Topotecan Eagle - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede 1-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche enthält 3 mg Topotecan.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, hellgelbe bis orangefarbene Lösung, pH < 1,2.

4. klinische angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Als Monotherapie ist Topotecan angezeigt zur Behandlun Kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC), die für eine Wi verwendeten Behandlungsschema nicht geeignet sind (si

atienten mit rezidiviertem

andlung mit dem in der Primärtherapie e Abschnitt 5.1).

In Kombination mit Cisplatin ist Topotecan angezei

Zervixkarzinom im Rezidiv nach Strahlenth Erkrankung. Patientinnen, die vorher Cispl behandlungsfreies Intervall, um die Behand Abschnitt 5.1).

gt zur Behandlung von Patientinnen mit nd von Patientinnen im Stadium IVB der

tin erhalten hatten, benötigen ein längeres

lung mit dieser Kombination zu rechtfertigen (siehe

4.2 Dosierung, Art und

er Anwendung

Dosierung

Bei AnwendungTopotecan zusammen mit Cisplatin sollte die gesamte Information zur Verschreibung zplatin zu Rate gezogen werden.

Vor Begi von

ersten Behandlungszyklus mit Topotecan müssen die Patienten eine Neutrophilenzahl 9/1, eine Thrombozytenzahl von > 100 × 109/1 und einen Hämoglobinwert > 9 g/dl

(gegebenenfalls nach Transfusion) aufweisen.

Kleinzelliges Lungenkarzinom

Anfangsdosierung

Die empfohlene Dosis an Topotecan beträgt 1,5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag, verabreicht als 30minütige intravenöse Infusion an fünf aufeinander folgenden Tagen. Zwischen dem Beginn eines Behandlungszyklus und dem Beginn des nächsten sollten drei Wochen liegen. Bei guter Verträglichkeit kann die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung fortgeführt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Dosierung bei Folgebehandlungen

Eine weitere Gabe von Topotecan sollte erst dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl > 1 × 109/1, die Thrombozytenzahl > 100 × 109/l und der Hämoglobinwert > 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) betragen.

Die übliche onkologische Praxis zur Aufrechterhaltung der Neutrophilenzahl bei Neutropenien besteht entweder in der Gabe von anderen Arzneimitteln (z. B. G-CSF) nach einem Topotecan-Behandlungszyklus oder in einer Dosisreduktion.

Falls eine Dosisreduktion gewählt wird, sollte bei Patienten, die sieben Tage oder länger an einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 × 109/l) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, die Dosis um 0,25 mg/m7Tag auf 1,25 mg/m7Tag reduziert werden /2

falls erforderlich, weiter auf 1,0 mg/m /Tag).

Die Dosis sollte ebenfalls entsprechend verringert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 × 109/l absinkt. In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Topotecan abgesetzt, wenn die Dosis bereits auf 1,0 mg/m2 herabgesetzt worden war und eine weitere Dosisrerung erforderlich gewesen wäre, um Nebenwirkungen unter Kontrolle zu bringen.

Zervixkarzinom

Anfangsdosierung

rabreicht als 30minütige intravenöse Infusion in einer Dosis von

Dieses Behandlungsschema wird alle en der Erkrankung wiederholt.

Die empfohlene Dosis an Topotecan beträgt 0,75 mg/m2/Tag, v Infusion an den Tagen 1, 2 und 3. Cisplatin wird als intravenöse 50 mg/m2/Tag am Tag 1 nach der Topotecan-Dosis verabreicht. 21 Tage über sechs Behandlungszyklen oder bis zum Fortschrei

Dosierung bei Folgebehandlungen

Eine weitere Gabe von Topotecan sollte erst d die Thrombozytenzahl > 100 × 109/l und der^ Transfusion) betragen.

, wenn die Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/1, ¿ert > 9 g/dl (gegebenenfalls nach

Die übliche onkologische Praxis zur Aufrechterhaltung der Neutrophilenzahl bei Neutropenien besteht entweder in der Gabe von anderen Arzneimitteln (z. B. G-CSF) nach einem Topotecan-Behandlungszyklus oder in einer Dosisreduktion.

Falls eine Dosisreduktion gewählt wird, sollte bei Patienten, die sieben Tage oder länger an einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 × 109/l) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fir oder Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert wer ste, für die nachfolgenden Behandlungszyklen die Dosis um 20 % auf

0,60 mg/m

2

der, falls erforderlich, weiter auf 0,45 mg/m/Tag) reduziert werden.

Die

te in gleicher Weise reduziert werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 25 × 109/l fällt.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Monotherapie (Kleinzelliges Lungenkarzinom)

Für Dosierungsempfeh­lungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min liegen keine ausreichenden Daten vor. Aus den begrenzten Daten geht hervor, dass die Dosis bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion verringert werden sollte. In der Monotherapie mit Topotecan beträgt die empfohlene Dosis für Patienten mit Ovarial- oder Kleinzelligem Lungenkarzinom und 2

einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 39 ml/min 0,75 mg/m /Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen.

Kombinationsthe­rapie (Zervixkarzinom)

In klinischen Studien mit Topotecan in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des Zervixkarzinoms wurde die Therapie nur bei Patientinnen mit einem Serum-Kreatinin-Wert von < 1,5 mg/dl eingeleitet. Falls der Serum-Kreatinin-Wert unter der Kombinationsthe­rapie mit Topotecan/Cisplatin 1,5 mg/dl übersteigt, wird empfohlen, die gesamte Information zur Verschreibung zu Cisplatin auf Hinweise zur Dosisreduktion/-aufrechterhaltung hin zu konsultieren. Für den Fall, dass Cisplatin abgesetzt werden muss, liegen keine ausreichenden Daten zur Monotherapie mit Topotecan bei Patientinnen mit Zervixkarzinom vor.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt, daher kann keine Empfehlung zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit Topotecan gegeben werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Anwendung von Topotecan sollte auf medizinische Einrichtungen, die auf die Anwendun Chemotherapien mit Zytostatika spezialisiert sind, beschränkt werden, und nur unter der eines in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahrenen Arztes verabreicht werden ( Abschnitt 6.6).

Die Konzentration von Topotecan in der 1-ml-Durchstechflasche ist höher (3 Topotecan-Produkten. Es ist wichtig, dass Topotecan Eagle vor der Anwendu (siehe Abschnitt 6.6).

als bei anderen r verdünnt wird

sierung erfolgen

Die Konzentration ist zu beachten, da sonst eine lebensbedrohlic kan­n.

l) als andere mg/ml). Topotecan Eagle muss verdünnt werden (siehe

Topotecan Eagle enthält eine höhere Dosiskonzentration ( Topotecan-Produkte zur intravenösen Infusion (gewöh auf eine Endkonzentration zwischen 25 gg/ml und Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Verdünnung)/

4.3 Gegenanzeigen

Topotecan ist kontraindiziert bei

Patienten mit einer Vorgeschichte von schwerer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Besta Stillenden (siehe Abschni

Patienten mit bereits vor Beginn des ersten Zyklus bestehender schwerer Knochenmarkde­pression, bei einer Neutrophilenzahl von < 1,5 × 109/l und/oder ThrombozytenzahXion < 100 × 109/l.

4.4

Topotecan Eagle erfordert eine entsprechende Verdünnung vor der Anwendung. Die Konzentration von Topotecan in Topotecan Eagle unterscheidet sich von anderen Topotecan-Produkten (siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Verdünnung).

Topotecan Eagle enthält eine höhere Dosiskonzentration (3 mg/ml) als andere Topotecan-Produkte zur intravenösen Infusion (gewöhnlich 1 mg/ml). Topotecan Eagle muss auf eine Endkonzentration zwischen 25 gg/ml und 50 gg/ml verdünnt werden (Anweisungen zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6).

Die hämatologischen Nebenwirkungen sind dosisabhängig; das Blutbild (einschließlich der Thrombozytenzahl) sollte regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Topotecan eine schwere Myelosuppression verursachen. Über eine Myelosuppression, die zu Sepsis und Todesfällen durch Sepsis führen kann, wurde bei mit Topotecan behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Topotecan-induzierte Neutropenie kann zu einer neutropenischen Kolitis führen. Über Todesfälle infolge einer neutropenischen Kolitis wurde in klinischen Studien mit Topotecan berichtet. Bei Patienten mit Fieber, Neutropenie und einem entsprechenden Bauchschmerz-Muster sollte die Möglichkeit einer neutropenischen Kolitis in Betracht gezogen werden.

Topotecan wurde mit Berichten über interstitielle Lungenerkrankungen, von denen einige tödlich verliefen, in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zugrunde liegende Risikofaktoren beinhalten

interstitielle Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte, pulmonale Fibrose, Lungenkarzinom,

Strahlenexposition des Thorax und die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel und/oder K stimulierender Faktoren. Die Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine interstiti Lungenerkrankung hinweisen können (z. B. Husten, Fieber, Dyspnoe und/oder Hypoxie), über werden; Topotecan sollte abgesetzt werden, falls die Neudiagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung bestätigt werden sollte.

nie-

ht

Topotecan als Monotherapie und Topotecan in Kombination mit Cisplatin weufig mit einer klinisch relevanten Thrombozytopenie in Verbindung gebracht. Dies sollte beerschreibung von Topotecan, zum Beispiel vor beabsichtigter Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko von Tumorblutungen, in Betracht gezogen werden.

Erwartungsgemäß zeigen Patienten in schlechtem Allgemeinzus Ansprechrate und eine erhöhte Rate an Komplikationen wie Fi Abschnitt 4.8). Eine präzise Beurteilung des Allgemeinzu der Verabreichung der Therapie ist entscheidend um si Patienten sich nicht auf PS 3 verschlechter­t hat.

tand (PS > 1) eine niedrigere

ber, Infektionen und Sepsis (siehe (Performance Status) zum Zeitpunkt

llen, dass der Allgemeinzustand des

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zu ng von Topotecan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Cl < 20 ml/min) oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubinspiegel>/0 mg/dl) aufgrund einer Zirrhose vor. Die Anwendung von Topotecan bei diesen Patientengruppen wird nicht empfohlen.

Einer kleinen Zahl von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serum-Bilirubinspiegel zwischen 1,5 und 10 mg/dl) twiCdeeine intravenöse Dosis von 1,5 mg/nf Topotecan an fünf Tagen alle drei Wochen verabreicht. Es wurde eine verringerte Topotecan-Clearance beobachtet. Jedoch sind die verfügbaren Daten für eine Dosierungsempfeh­lung für diese Patientengruppe nicht ausreichend.

4.5 Wechse

Es wur

armakokinetischen Wechselwirkun­gsstudien am Menschen durchgeführt.

Topotecan hemmt die menschlichen P450-Enzyme nicht (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen Studien nach intravenöser Gabe schien eine gleichzeitige Gabe von Granisetron, Ondansetron, Morphin oder Kortikosteroiden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des Gesamt-Topotecans (aktive und inaktive Form) zu haben.

Wenn Topotecan mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird, kann eine Dosisreduktion jedes einzelnen Arzneimittels erforderlich sein, um die Verträglichkeit zu verbessern. In Kombination mit platinhaltigen Arzneimitteln besteht jedoch eine sequenzabhängige Wechselwirkung, abhängig davon, ob das platinhaltige Mittel am Tag 1 oder am Tag 5 der Topotecan-Verabreichung gegeben wird. Wenn Cisplatin oder Carboplatin am Tag 1 der Topotecan-Verabreichung gegeben wird, müssen niedrigere Dosierungen eines jeden Arzneimittels verabreicht werden, um die Verträglichkeit zu verbessern, als wenn das platinhaltige Arzneimittel am Tag 5 der Topotecan-Verabreichung gegeben wird.

Nach Verabreichung von Topotecan (0,75 mg/m2/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen) und Cisplatin (60 mg/m2/Tag am Tag 1) an 13 Patienten mit Ovarialkarzinom wurden leichte Anstiege der AUC (12 %, n=9) und der Cmax (23 %, n=11) am Tag 5 beobachtet. Diese Anstiege werden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant angesehen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien müssen wirksame Verhütungsmethoden angeraten werden, wenn einer der beiden Partner mit Topotecan behandelt wird.

Frauen im gebärfähigen Alter

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Topotecan embryofetale Sterblichkeit und Fehlbildungen verursachen kann (siehe Abschnitt 5.3). Wie andere zytotoxische Arzneimitt Topotecan fetale Schäden verursachen, daher soll Frauen im gebärfähigen Alter angeraten w eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Topotecan zu vermeiden.

Schwangerschaft < *7^

Falls Topotecan in der Schwangerschaft angewendet wird, oder falls die Patientin unter der Therapie schwanger werden sollte, muss die Patientin vor den möglichen Risiken f Fetus gewarnt werden.

Stillzeit

Topotecan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Obwohl nicht bekannt ist, ob Topotecan beim Menschen in die Muttermilch übergeht, sollte vor Therapiebeginn abgestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder we Fertilität in reproduktionsto­xikologischen Studien bei Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Jedoch wirkt Topotecan ebenso wie andere zytotoxische Arzneimittel genotoxisch, Auswirkungen auf die Fertilität einschließlich der männlichen Fertilität können daher nicht ausgeschlossen werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht angezeigt, wenn Fatigue und Asthenie anhalten.

4.8 Nebenwirkun

Die in Dosisfi 631 Patienti dosislimiti Toxizität

ungsstudien an 523 Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom und n und Patienten mit rezidiviertem Kleinzelligen Lungenkarzinom ermittelte e Toxizität unter der Monotherapie mit Topotecan war hämatologischer Art. Die

vorhersagbar und reversibel. Es gab keine Anzeichen für eine kumulative

hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität.

Das Nebenwirkungsprofil von Topotecan in Kombination mit Cisplatin in den klinischen Zervixkarzinom-Studien stimmt mit dem unter Topotecan-Monotherapie beobachteten Profil überein. Die hämatologische Gesamt-Toxizität ist bei mit Topotecan in Kombination mit Cisplatin behandelten Patientinnen niedriger im Vergleich zur Topotecan-Monotherapie, aber höher als unter Cisplatin allein.

Wenn Topotecan in Kombination mit Cisplatin gegeben wurde, wurden zusätzliche Nebenwirkungen beobachtet, jedoch wurden diese Nebenwirkungen auch unter Cisplatin-Monotherapie beobachtet und sind daher nicht Topotecan zuzuschreiben. Bezüglich der vollständigen Auflistung der mit Cisplatin im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen sollte die Information zur Verschreibung zu Cisplatin herangezogen werden.

Die kombinierten Sicherheitsdaten zur Monotherapie mit Topotecan sind nachfolgend dargestellt.

Nachfolgend sind Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Sehr häufig: febrile Neutropenie, Neutropenie (siehe Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts), Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie

Häufig: Panzytopenie

Nicht bekannt: schwere Blutung (verbunden mit Thrombozytopenie)

Selten: interstitielle Lungenerkrankung (einige Fälle mit tödlichem Ver

en), Verstopfung,

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen und Durchfall (die alle schwer

Bauchschmerzen1, Mukositis

1 Über neutropenische Kolitiden einschließlich tödlich verlaufender neutropenischer Kolitiden wurde als Komplikation Topotecan-induzierter Neutropenien berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig: Haarausfall Häufig: Pruritus

webes

Sehr häufig: Anorexie (die schwer sein kann)

Sehr häufig: Infe

Häufig: Sepsis2

2 Über Todesfällepsis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Topotecan berichtet (siehnitt 4.4)

Allgemei e Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort ig: Fieber, Asthenie, Fatigue nwohlsein

ten: Extravasate3

ehr selten wurde über Extravasate berichtet. Die Reaktionen waren schwach ausgeprägt d bedurften im Allgemeinen keiner spezifischen Behandlung

Sehr h

Häufig:

Häufig: Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Hautausschlag

Selten: anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria

Häufig: Hyperbilirubinämie

Die oben aufgelisteten Nebenwirkungen können bei Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand potentiell häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgend werden hämatologische und nicht-hämatologische Nebenwirkungen mit ihren

Häufigkeiten aufgelistet, die als sicher oder möglicherweise mit Topotecan in Zusammenhang stehend eingestuft wurden.

Hämatologisch

Neutropenie: Eine schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl < 0,5 × 109/l) während des ersten Zyklus trat bei 55 % der Patienten, mit einer Dauer von > sieben Tagen bei 20 % und insgesamt bei 77 % der Patienten (39 % der Zyklen) auf. In Zusammenhang mit schwerer Neutropenie traten Fieber oder Infektionen bei 16 % der Patienten während des ersten Zyklus und insgesamt bei 23 % der Patienten (6 % der Zyklen) auf. Die mittlere Zeitdauer bis zum Auftreten einer schweren Neutropenie betrug neun Tage, die mittlere Verlaufsdauer sieben Tage. Insgesamt dauerte die schwere Neutropenie in 11 % der Zyklen länger als sieben Tage. Von allen im Rahmen klinischer Studien behandelten Patienten (einschließlich derjenigen mit schwerer Neutropenie und derjenigen, bei denen keine schwere Neutropenie auftrat) bekamen 11 % (in 4 % der Zyklen) Fieber un

Infektionen. Darüber hinaus entwickelten 5 % aller behandelten Patienten (in 1 % der Zy Sepsis (siehe Abschnitt 4.4).

ine

Thrombozytopenie: Eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl weni bei 25 % der Patienten (in 8 % der Zyklen), eine mittelgradige (Thrombozyte 50,0 × 109/l) bei 25 % der Patienten (in 15 % der Zyklen) auf. Die mittlere Auftreten einer schweren Thrombozytopenie betrug 15 Tage, die mittler

4 % der Zyklen wurden Thrombozytentran­sfusionen verabreicht. Berichte Folgeerscheinungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenien einschlie von Tumorblutungen waren selten.

x 109/l) trat ischen 25,0 und er bis zum

fsdauer fünf Tage. In signifikante

ßlich Todesfälle aufgrund

Anämie: Eine mittelgradige bis schwere Anämie (Hb < 8,(fg der Zyklen) auf. Erythrozytentran­sfusionen erhielten 5

rat bei 37 % der Patienten (in 14 % atienten (in 21 % der Zyklen).

Nicht-hämatologisch

Die am häufigsten berichteten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Art, wie Übelkeit (52 %), Erbrechen (32 %), Durchfall (18 %), Verstopfung (9 %) sowie Mukositis (14 %). Schwere Fälle (3. oder 4. Grades) von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Mukositis traten in 4, 3, 2 bzw. 1 % auf.

Über leichte Bauchschmerzen

bei etwa 4 % der Patienten berichtet.

Unter der Behandlung mit Topotecan wurden bei etwa 25 % der Patienten Fatigue und bei 16 % Asthenie beobachtet. Die Häufigkeit schwerer Fälle (3. oder 4. Grades) von Fatigue und Asthenie lag bei jeweils 3 %.

Vollständiger der au Patienten beobachtet.

er Haarausfall wurde bei 30 % und teilweiser Haarausfall bei 15 % der

Sonstige bei Patienten aufgetretene schwerwiegende Nebenwirkungen, die als sicher oder wahrscheinlich mit Topotecan in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren Anorexie (12 %), Unwohlsein (3 %) und Hyperbilirubinämie (1 %).

Über Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Hautausschläge, Urtikaria, Angioödeme und anaphylaktische Reaktionen wurde selten berichtet. In klinischen Studien wurden Hautausschläge aller Art bei 4 % der Patienten und Pruritus bei 1,5 % der Patienten beobachtet.

4.9 überdosierung

Es ist kein Gegenmittel bei Überdosierung von Topotecan bekannt. Als Komplikationen einer Überdosierung sind in erster Linie Knochenmarkde­pression und Stomatitis zu erwarten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel: ATC-Code: L01XX17.

Die Antitumorwirkung von Topotecan hängt mit der Hemmung der Topoisomerase-I zusammen, einem Enzym, das an der DNA-Replikation beteiligt ist, indem es die Torsionsspannung vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel löst. Topotecan hemmt die Topoisomerase-I, indem es den kovalenten Komplex aus Enzym und der in die beiden Stränge aufgespaltenen DNA, ein Zwischenprodukt der Katalyse, stabilisiert. Als Folgeerscheinung der Topoisomerase-I-Hemmung in der Zelle entstehen proteinassoziierte Brüche der DNA-Einzelstränge.

Rezidiviertes kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde oral verabreichtes Topotecan mit bestm Supportivtherapie (BSC) (n=71) gegen BSC allein (n=70) bei Patienten nach Versag

Primärtherapie, die für eine Wiederbehandlung mit einer intravenösen Chem waren, verglichen (mediane Zeit bis zur Progression [TTP] unter der Primärt Topotecan oral + BSC, 90 Tage im BSC-Arm). Orales Topotecan in Kombin statistisch signifikante Verbesserung bezüglich des Gesamtüberlebens im Ve

nicht geeignet

4 Tage im Arm

BSC zeigte eine eich zu BSC allein

(p=0,0104 [Log-Rank]). Das nicht-adjustierte relative Risiko für oral BSC allein betrug 0,64 (95 % KI: 0,45; 0,90). Die mediane Überleb behandelten Patienten betrug 25,9 Wochen (95 % KI: 18,3; 31 KI: 11,1; 18,6) bei Patienten, die BSC allein erhalten hatten

an mit BSC relativ zu

Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patiente Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Tren Topotecan + BSC.

nszeit von mit Topotecan + BSC Vergleich zu 13,9 Wochen (95 % 04).

ls einer unverblindeten

Symptomverbesserung durch orales

Je eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan mit der von intravenösem Topotecan bei Patienten mit einem Rezidiv > 90 Tage nach Abschluss ejnes^orhergehenden Chemotherapies­chematas zu untersuchen (siehe Tabelle 1). Orales und intravenöses Topotecan waren mit einer ähnlichen Symptomlinderung bei Patienten mit rezidiviertem sensitiven SCLC in der Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala in jeder der zwei Studien verbunden.

Tabelle 1. Zusammenfassung der Daten zum Überleben, zur Ansprechrate und Zeit bis zur Progression bei mit oralem oder intravenösem Topotecan behandelten SCLC-Patienten.

N = Gesamtzahl der behandelten Patienten.

KI = Konfidenzintervall.

In einer weiteren randomisierten Phase-III-Studie, in der intravenös verabreichtes Topotecan mit Cyclophosphamid, Adriamycin (Doxorubicin) und Vincristin (CAV, ACO) bei Patienten mit rezidiviertem sensitivem Kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) verglichen wurde, betrug die Gesamt-Ansprechrate 24,3 % für Topotecan im Vergleich zu 18,3 % für CAV (ACO). Die mediane Zeit bis zur Progression war in beiden Gruppen vergleichbar (13,3 Wochen bzw. 12,3 Wochen). Die medianen Überlebenszeiten betrugen für beide Gruppen 25,0 bzw. 24,7 Wochen. Das relative Verhältnis der Überlebenszeiten von Topotecan zu CAV (ACO) betrug 1,04 (95 % KI 0,78 – 1,40).

Die Ansprechrate im gesamten Studienprogramm in der Indikation Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) (n = 480) betrug 20,2 % bei Patienten mit rezidivierter Erkrankung, die sensitiv gegenüber der Primärtherapie gewesen waren. Die mediane Überlebenszeit lag bei 30,3 Wochen (95 % KI: 27,6;

33,4).

In der Patientengruppe mit refraktärem Kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) (d. h. diejenigen, die nicht auf die initiale Therapie angesprochen hatten) betrug die Ansprechrate auf T can 4,0 %.

Zervixkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Vergleichsstudie, die von der Gynaecological Oncology Group (GOG-0179) durchgeführt worden war, wurde Topotecan in Kombination mit Cisplatin (n=147) mit Cisplatin allein (n=146) in der Behandlung von Patientinnen mit histologisch bestätigtem, persistierendem oder rezidiviertem Zervixkarzinom sowie Zervixkarzinom im Stadium IVB verglichen, bei denen ein kurativer Ansatz mit Operation und/oder Bestrahlung nicht sinnvoll erschien. Topotecan in Kombination mit Cisplatin zeigte einen statistisch signifikanten Nutzen bezüglich des Gesamtüberlebens relativ zur Monotherapie mit Cisplatin nach Adjustierung für Zwischenanalysen (p=0,033 [Log-Rank]).

Tabelle 2. Ergebnisse der Studie GOG-0179

Bei Patientinnen (n=39) mit einem Rezidiv innerhalb von 180 Tagen nach Radio-Chemotherapie mit Cisplatin betrug die mediane Überlebenszeit im Topotecan+Cisplatin-Arm 4,6 Monate (95 % KI: 2,6; 6,1) im Vergleich zu 4,5 Monaten (95 % KI: 2,9; 9,6) im Cisplatin-Arm mit einem Relativen Risiko von 1,15 (0,59; 2,23). Bei den Patientinnen (n=102) mit einem Rezidiv nach 180 Tagen und später betrug die mediane Überlebenszeit im Topotecan+Cisplatin-Arm 9,9 Monate (95 % KI: 7; 12,6) im Vergleich zu 6,3 Monaten (95 % KI: 4,9; 9,5) im Cisplatin-Arm mit einem Relativen Risiko von 0,75 (0,49; 1,16).

Kinder und Jugendliche

Topotecan wurde ferner bei Kindern geprüft; jedoch sind nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit verfügbar.

In einer offenen Studie bei Kindern (n = 108, Altersbereich vom Kleinkind bis zu 16 Jahre) mit rezidivierten oder progredienten soliden Tumoren wurde Topotecan in einer Anfangsdosierung von 2,0 mg/m2 als 30minütige Infusion über fünf Tage alle drei Wochen bis zu einem Jahr in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Therapie verabreicht. Die Tumorentitäten beinhalteten Ewing-Sarkom/primitiver neuroektodermaler Tumor, Neuroblastom, Osteoblastom und Rhabdomy Eine Antitumorwirkung wurde hauptsächlich bei Patienten mit Neuroblastom beobachtet. D

n war

Toxizitätsprofil bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten oder refraktären soliden ähnlich dem historisch bei erwachsenen Patienten beobachtetem. In dieser Studie erh sechsundvierzig (43 %) Patienten G-CSF in 192 (42,1 %) der Behandlungszyklen; fünfundsechzig (60 %) erhielten Erythrozyten- und fünfzig (46 %) Thrombozytentran­sfusionen in 139 bzw. 159 der xizität der Tag mit G-CSF und

Behandlungszyklen (30,5 % bzw. 34,9 %). Auf Basis der dosis-limitierend Myelosuppression wurde die maximal verträgliche Dosis (MTD) mit 2,0 1,4 mg/m2/Tag ohne G-CSF in einer pharmakokinetischen Studie an pädia refraktären soliden Tumoren bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

en Patienten mit

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe von Topotecan in Dosierunge an fünf aufeinander folgenden Tagen ergab sich fü (sd + 22). Diese entspricht etwa 2/3 des Blutdurch

etwa 132 l (sd + 57) ein hohes Verteilungsv 2 bis 3 Stunden auf. Ein Vergleich der phar Verabreichung ergab keine Anzeichen für e

^n0,5 bis 1,5 mg/m" als 30minütige Infusion tecaneine hohe Plasma-Clearance von 62 l/h der Leber. Außerdem wies Topotecan mit eine verhältnismäßig kurze Halbwertszeit von

Kurve stieg etwa proportional zur Erhö wurde nur eine geringe oder keine Akk

akokinetischen Parameter während der fünf Tage der e Änderung der Pharmakokinetik. Die Fläche unter der er Dosis an. Nach wiederholter täglicher Dosierung

umulation von Topotecan beobachtet, und es gibt keinen

Anhaltspunkt für eine Veränderung der Pharmakokinetik nach mehrfacher Dosierung. Präklinische Studien zeigen, dass die Plasmaprotein­bindung von Topotecan gering (35 %) ist und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma ziemlich gleichmäßig war.

Die Elimination von Topotecan wurde nur teilweise beim Menschen untersucht. Ein Hauptweg der Clearance von Topotecan führte über die Hydrolyse des Lactonrings zum ringgeöffneten Carboxylat.

Die Verstoff

Metabolit, f

zell

Das

wechselung macht < 10 % der Elimination von Topotecan aus. Ein N-Desmethyl-r den eine ähnliche oder geringere Aktivität als die Ausgangssubstanz in einem en Testsystem gezeigt wurde, wurde im Urin, im Plasma und in den Faeces gefunden.

ittlere Verhältnis der AUC des Metaboliten zur Ausgangssubstanz betrug weniger als 10 % sowohl für das Gesamt-Topotecan als auch für Topotecan-Lacton. Im Urin wurden ein O-Glucuronid-Metabolit von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan identifiziert.

Die Gesamt-Wiederfindungsrate an Arzneimittel-bezogenem Material nach fünftägiger Verabreichung von Topotecan betrug 71 bis 76 % der verabreichten intravenösen Dosis. Ungefähr 51 % wurde als Gesamt-Topotecan und 3 % als N-Desmethyl-Topotecan im Urin ausgeschieden. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18 %, während die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan bei 1,7 % lag. Insgesamt trug der N-Desmethyl-Metabolit im Mittel zu weniger als 7 % (4 bis 9 %) zum im Urin und im Stuhl wieder gefundenen wirkstoffbezogenen Material bei. Die Konzentration von Topotecan O-Glucuronid und N-Desmethyl-Topotecan O-Glucuronid im Urin betrug weniger als 2,0 %.

In-vitro -Untersuchungen mit menschlichen Lebermikrosomen lassen die Bildung geringer Mengen an N-demethyliertem Topotecan erkennen. In vitro erfolgte weder eine Hemmung der humanen P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A oder CYP4A, noch wurden die humanen zytosolischen Enzyme Dihydropyrimidin oder Xanthinoxidase gehemmt.

In Kombination mit Cisplatin (Cisplatin am Tag 1, Topotecan an den Tagen 1 bis 5) war die Clearance von Topotecan am Tag 5 im Vergleich zu Tag 1 (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n=9]) reduziert (siehe Abschnitt 4.5).

Die Plasma-Clearance bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion (Serum-Bilirubin zwischen 1,5 und 10 mg/dl) sank im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten auf etwa 67 %. Die Halbwertszeit von Topotecan stieg um etwa 30 %, wobei aber keine deutliche Veränderung des Verteilungsvolumens festgestellt wurde. Die Plasma-Clearance des Gesamt-Topotecans (aktive und inaktive Form) nahm bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten nur um etwa 10 % ab.

Die Plasma-Clearance bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) sank im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Patienten auf etwa 67 %. Das Verteilungsvolumen war leicht verringert, daher verlängerte sich die Halbwertszeit nur um 14 %. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die Topotecan-Plasma-Clearance auf 34 % des Werts der Kontrollpatienten verringert. Die mittlere Halbwertszeit stieg von 1,9 auf 4,9 Stunden.

Aus klinischen Studien geht hervor, dass eine Reihe von Faktoren, unter anderem Alter, Körpergewicht und Aszites, keine signifikante Auswirkung auf die Clearance des Gesamt-Topotecans (aktive und inaktive Form) hat.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Topotecan, verabrei Studien untersucht. In einer Studie wurde ein Kindern (im Alter von 2 bis zu 12 Jahren

n = 9) und jungen Erwachsenen (im Tumoren geprüft. Die zweite Studie

als 30minütige Infusion über 5 Tage, wurde in zwei

JiSbereich von 1,4 mg/m2 bis zu 2,4 mg/m2 bei

, Heranwachsenden (im Alter von 12 bis 16 Jahren, bis 21 Jahren, n = 9) mit refraktären soliden

ss einen Dosisbereich von 2,0 mg/m2 bis zu 5,2 mg/m2 bei

Kindern (n = 8), Heranwachsenden (n = 3) und jungen Erwachsenen (n = 3) mit Leukämie ein. In

diesen Studien waren keine kindlichen, heranwachsen zu beobachten, die Daten

ichtlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Topotecan bei jungen erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren oder Leukämie r zu begrenzt, um endgültige Schlüsse ziehen zu können.

5.3 Präklinisc

Auf der Basi

Top

Lympho

es Wirkmechanismus wirkt Topotecan genotoxisch auf Säugerzellen (murine und humane Lymphozyten) in vitro und auf Knochenmarkszellen der Maus in vivo.

verursachte außerdem an Ratten und Kaninchen embryo-fetale Letalität.

In reproduktionsto­xikologischen Studien mit Topotecan bei Ratten wurde keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt, jedoch wurden bei weiblichen Tieren Superovulation und ein leicht erhöhter Präimplantati­onsverlust beobachtet.

Das karzinogene Potential von Topotecan wurde bisher nicht untersucht.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Durchstechflasche vor dem Öffnen

18 Monate.

Verdünnte Lösung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofo verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zu Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 20°C – 25°C und normalen Lichtverhältnissen nicht überschreiten sollte.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

eimittels siehe Abschnitt 6.3.

Zu den Lagerungsbedin­gungen des geöffneten und verdünnte

6.5 art und inhalt des behältnisses

1 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche aus k

yp-1-Glas mit grauem Stopfen aus

Butylkautschuk, Aluminiumverschluss mit blauem abnehmbaren Schnappdeckel aus Polypropylen und gelbem Flaschenring.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflas­che.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabungallgemeine vorsichtsmaßdie übliche vorgehe entsorgung ist zu

sweise beim Umgang mit antineoplastischen Arzneimitteln und ihrer hten:

Die Mit Schw

D

sind in der Rekonstitution des Arzneimittels zu unterweisen.

Mitarbeiterinnen sind vom Umgang mit diesem Arzneimittel auszuschließen. nal sollte bei der Rekonstitution des Arzneimittels geeignete Schutzkleidung mit htsmaske, Schutzbrille und Handschuhen tragen.

Alle Gegenstände, die zur Verabreichung oder Reinigung verwendet werden, einschließlich der

Handschuhe, sind in Abfallbehältern für kontaminiertes Material einer

Hochtemperatur­verbrennung zuzuführen. Flüssigabfall kann mit viel Wasser abgeleitet werden.

Bei versehentlichem Haut- oder Augenkontakt ist sofort mit großen Mengen Wassers zu spülen.

Anweisungen zur Verdünnung

Das Topotecan Eagle Konzentrat ist klar, von gelb bis oranger Farbe und enthält 3 mg/ml Topotecan, dies ist eine höhere Konzentration als in anderen Topotecan-Produkten zur intravenösen Infusion.

Die Anwender sind aufgefordert, etwaige Medikationsfehler zu melden.

Die folgenden Dosierungstabellen sind als Referenz zu verwenden:

ür die intravenöse

bei

zur

ür die intravenöse

bei Zervixkarzinom

zur

Eine weitere Verdünnung von Topotecan Ea (0,9 % G/V) zur Injektion oder Glucoselö eine Topotecan-Endkonzentrati­on zwisc

Die Verdünnung ist unter streng ase Flow-Werkbank).

ist entweder mit Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml mg/ml (5 % G/V) zur Injektion erforderlich, um

Hg/ml und 50 ^g/ml in der Infusionslösung zu erhalten.

n Bedingungen durchzuführen (z. B. in einer Laminar-

7. INHA

R ZULASSUNG

Entsorgung

Topotecan Eagle 3 mg/1

Arzneimittel oder Abfall

zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes t entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Eagle Ltories Limited The Cloouse Station Approach

Marlow, Bucks, SL7 1NT

Vereinigtes Königreich

Tel: +1 (201) 326–5324

Fax: +1 (201) 391–2430

8. zulassungsnummern

EU/1/11/744/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

22. Dezember 2011

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.