Tramadol TAD® 50 mg Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tramadol TAD^® 50 mg Injektions-/Infusionslösung

Tramadol TAD^® 100 mg Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Tramadol TAD 50 mg Injektions-/Infusionslösung

1 Ampulle zu 1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

1ml Injektions-/Infusionslösung enthält 0,701 mg Natrium.

Tramadol TAD 100 mg Injektions-/Infusionslösung

1 Ampulle zu 2 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 100 mg Tramadolhydrochlorid.

1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 50 mg Tramadolhydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung:

2 ml Injektions-/Infusionslösung enthalten 1,402 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Die Injektions-/Infusionslösung ist eine kla-re, farblose Lösung und praktisch frei von Partikeln.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte an die Stärke der Schmerzen und die individuelle Empfind-lichkeit des Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerz-linderung ausreichende Dosis gewählt wer-den. Tagesdosen von 400 mg Wirkstoff sollten nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere medizinische Umstände vor (z. B. bei Tumorschmerzen und starken Schmerzen nach Operationen).

Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung sollte wie folgt dosiert werden:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Tritt nach der Anwendung einer Einzeldo-sis von 50 mg Tramadolhydrochlorid in-nerhalb von 30 bis 60 Minuten keine aus-reichende Schmerzlinderung ein, kann eine zweite Einzeldosis von 50 mg gegeben werden.

Ist bei starken Schmerzen ein höherer Be-darf zu erwarten, so kann als Initialdosis die höhere Einzeldosis von 100 mg Tra-madolhydrochlorid angewendet werden.

Die Wirkung hält je nach Schmerzen 4-6 Stunden an. Zur Behandlung starker Schmerzen nach Operationen können im On-Demand-Verfahren in den ersten Stun-den auch höhere Dosen erforderlich sein. Der Bedarf über 24 Stunden liegt im All-gemeinen nicht höher als bei üblicher An-wendung.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann die Elimination ver-längert sein. Daher muss, falls notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Niereninsuffizienz/Dialyse und Leberinsuf-fizienz

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Lebe-rinsuffizienz ist die Elimination von Tra-madol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls entsprechend dem individuellen Bedarf in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz wird die An-wendung von Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung nicht empfohlen.

Kinder

Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung ist nicht geeignet für Kinder unter 1 Jahr.

Kinder im Alter von 1 bis 11 Jahren erhal-ten als Einzeldosis 1 bis 2 mg Tra-madolhydrochlorid pro Kilogramm Kör-pergewicht. Grundsätzlich sollte die kleins-te analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Eine tägliche Dosis von 8 mg Tramadolhydrochlorid pro kg Körperge-wicht oder 400 mg Tramadolhydrochlorid sollte nicht überschritten werden. Dabei ist die kleinere der beiden Dosen zu anzuwen-den.

Hierfür wird Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung mit Wasser für Injektions-zwecke verdünnt. Hinweise zur Verdün-nung des Arzneimittels vor der Anwen-dung, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweis

Die empfohlenen Dosierungen sind An-haltswerte. Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt wer-den. Die Behandlung chronischer Schmer-zen sollte nach einem festen Zeitplan erfol-gen.

Art der Anwendung

Die Injektions-/Infusionslösung sollte lang-sam angewendet werden, d.h. 1 ml Tra-madol TAD 50 mg (entsprechend 50 mg Tramadolhydrochlorid) pro Minute oder verdünnt als Infusion.

Die Injektions-/Infusionslösung kann als in-tramuskuläre, intravenöse, subkutane Injek-tion oder als intravenöse Infusion ange-wendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit-tels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Dauer der Anwendung

Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung darf auf keinen Fall länger als therapeutisch unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn aufgrund der Art und Schwere der Erkrankung eine länger dauernde Schmerz-behandlung für erforderlich erachtet wird, sollte regelmäßig und in kurzen Abständen überprüft werden (falls nötig durch An-wendungspausen), ob und in welchem Ausmaß eine weitere Behandlung benötigt wird.

Behandlungsziele und Beendigung der Be-handlung

Vor Beginn der Behandlung mit Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung sollte eine Behandlungsstrategie, einschließlich Be-handlungsdauer und Behandlungszieln so-wie ein Plan für das Behandlungsende ge-meinsam mit dem Patienten und in Über-einstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Wäh-rend der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfin-den, um die Notwendigkeit einer Fortset-zung der Behandlung zu beurteilen, die Be-endigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupas-sen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Tramadol nicht mehr benötigt, kann es rat-sam sein, die Dosis schrittweise zu reduzie-ren, um Entzugserscheinungen zu vermei-den. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der Grunderkrankung in Erwä-gung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Tramadol TAD darf nicht angewendet wer-den

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden und Psychopharmaka
• bei Patienten, die MAO-Hemmer erhal-ten oder innerhalb von 14 Tagen nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5)
• bei Patienten mit Epilepsie, die durch Behandlung nicht ausreichend kontrol-liert werden kann
• zur Drogensubstitution.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tramadol TAD darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Opioid abhängigen Patienten, bei Patienten mit Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseins-störungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion oder mit erhöhtem Hirndruck.

Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, soll das Arzneimittel mit Vor-sicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Atemdepression, oder bei Patienten, die gleichzeitig ZNS-dämpfende Arzneimittel anwenden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Tages-höchstdosis deutlich überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), sollte die Behandlung mit Vorsicht durchgeführt werden, da die Möglichkeit einer Atemdepression unter diesen Umständen nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei Patienten, die Tramadol in der empfoh-lenen Dosierung eingenommen haben, ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Anwendung von Dosen bestehen, die über die empfoh-lene Tageshöchstdosis (400 mg) hinausge-hen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Krampfschwelle her-absetzen, kann Tramadol das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell le-bensbedrohlicher Zustand, wurde bei Pati-enten berichtet, die Tramadol in Kombina-tion mit anderen serotonergen Arzneimit-teln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln kli-nisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, ins-besondere bei Behandlungsbeginn und Do-siserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms um-fassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome ei-ne Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimit-tel führt in der Regel zu einer raschen Bes-serung.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungs-störungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängig-keit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Nebenniereninsuffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebenniereninsuffizienz verur-sachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chroni-schen Nebenniereninsuffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Ge-wichtsverlust gehören.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung können sich eine Tole-ranz,eine physische und psychische Abhän-gigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung kann zu einer Opioidge-brauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidge-brauchsstörung zu entwickeln. Durch Miss-brauch oder absichtliche Falschanwendung von Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung kann es zu einer Überdo-sierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Sub-stanzgebrauchsstörung (einschließlich Al-koholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Pati-enten mit anderen psychischen Erkrankun-gen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht. Vor Be-ginn der Behandlung mit Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung und während der Behandlung sollten die Behandlungs-ziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und wäh-rend der Behandlung sollte der Patient au-ßerdem über die Risiken und Anzeichen ei-ner Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten wer-den, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen An-wendung von Opioiden und Psychophar-maka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opio-idgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Tramadol eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opiat-Abhängigkeit. Obwohl Tramadol ein Opioid-Agonist ist, kann es Morphin-entzugssymptome nicht unterdrücken.

Die gleichzeitige Anwendung von Tra-madol und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirkstoffen kann zu Se-dierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verordnung dieser Sedativa Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternativen Behandlungsoptionen möglich sind. Falls eine Entscheidung für die Ver-ordnung von Tramadol TAD zusammen mit Sedativa fällt, sollte die niedrigste wirksa-me Dosis angewandt werden und die Dauer sollte so kurz wie möglich gehalten werden.

Die Patienten sollten Anzeichen und Symp-tome der Atemdepression und Sedierung genau beobachten. In diesem Zusammen-hang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuer zu informieren, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmäh-lich auszuschleichen, um Entzugssympto-men vorzubeugen.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten voll-ständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wir-kung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7% der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das

Risiko für die Entwicklung von <Neben-wirkungen> einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupil-len, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemde-pression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unter-schiedlichen Populationen sind nachstehend

zusammengefasst:

Population Prävalenz in %

Afrikanisch/Äthiopisch 29%

Afroamerikanisch 3,4% bis 6,5%

Asiatisch 1,2% bis 2%

Kaukasisch 3,6% bis 6,5%

Griechisch 6,0%

Ungarisch 1,9%

Nordeuropäisch 1% bis 2%

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde dar-über berichtet, dass postoperativ angewen-detes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu selte-nen, aber lebensbedrohlichen unerwünsch-ten Ereignissen geführt hat. Wenn Tra-madol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen wer-den, und es sollte eine engmaschige Über-wachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, ein-schließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkrankun-gen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder ex-tensiven chirurgischen Eingriffen. <Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität füh-ren>.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor einer Gabe des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmern behandelt wurden, sind lebensbedrohliche Wechselwirkungen beo-bachtet worden, die das Zentralnervensys-tem sowie Atmungs- und Kreislauffunktion betrafen. Die gleichen Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern sind bei der Behand-lung mit Tramadol TAD nicht auszuschlie-ßen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tra-madol TAD und Arzneimitteln, die eben-falls auf das zentrale Nervensystem wirken, einschließlich Alkohol, ist mit einer Ver-stärkung der Wirkungen auf das ZNS zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Anwen-dung von Cimetidin (Enzyminhibitor) sind aufgrund vorliegender pharmakokinetischer Ergebnisse klinisch relevante Wechselwir-kungen unwahrscheinlich.

Bei gleichzeitiger oder vorheriger Anwen-dung von Carbamazepin (Enzyminduktor) können eine Verringerung der analgeti-schen Wirkung und eine Verkürzung der Wirkdauer eintreten.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioi-den und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Wirkstoffen erhöht wegen zusätzlicher depressiver Effekte auf das ZNS das Risiko für Sedierung, Atemde-pression, Koma und Tod führen. Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung soll-ten begrenzt bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Tra-madol TAD Injektions-/Infusionslösung und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pre-gabalin) kann zu Atemdepression, Hypoto-nie, starker Sedierung, Koma oder Tod füh-ren.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selek-tiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), trizyk-lischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen die Krampfschwelle herabsetzen-den Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol) er-höhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tra-madol und serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Sero-tonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.3), trizykli-schen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potentiell le-bensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tra-madol und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei eini-gen Patienten erhöhte INR-Werte mit schweren Blutungen und Ekchymosen be-richtet wurden.

Andere CYP3A4-hemmende Wirkstoffe, wie Ketoconazol und Erythromycin, kön-nen sowohl den Metabolismus von Tra-madol (N-Demethylierung) als auch mög-licherweise des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeu-tung dieser Wechselwirkung ist nicht be-kannt (siehe Abschnitt 4.8).

In einer begrenzten Anzahl an Studien stei-gerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten

Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Pa-tienten mit postoperativen Schmerzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organ-entwicklung, das Knochenwachstum und die Sterblichkeitsrate bei Neugeborenen.

Teratogene Wirkungen wurden nicht beo-bachtet. Tramadol passiert die Plazenta. Zur die Sicherheit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine hinreichenden Beweise vor. Deshalb sollte Tramadol TAD nicht bei schwange-ren Frauen angewendet werden.

Vor oder während der Geburt gegeben, be-einflusst Tramadol nicht die Kontraktions-fähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfre-quenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht relevant sind. Dauerhafte Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Ent-zugssymptomen beim Neugeborenen füh-ren.

Stillzeit

Ca. 0,1% der an der Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufge-nommenen Tramadol-Menge von 3% der maternalen, an das Körpergewicht ange-passten Dosierung. Tramadol sollte wäh-rend der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramadol nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stil-len zu unterbrechen.

Fertilität

Beobachtungen nach der Markteinführung geben keinen Hinweis auf eine Auswirkung von Tramadol auf die Fertilität. Tierstudien haben keine Auswirkung von Tramadol auf die Fertilität gezeigt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadol TAD kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch das Verursachen von Benommenheit und Schwindel das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol und anderen psychotrop wirkenden Substanzen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

• Sehr häufig (≥ 1/10)
• Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
• Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
• Sehr selten (< 1/10.000)
• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Als häufigste Nebenwirkungen der Behand-lung mit Tramadol TAD treten bei mehr als 1 von 10 Behandelten Übelkeit und Schwindel auf.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen (z. B. Dysp-noe, Bronchospasmus, Giemen, angioneu-rotisches Ödem) und Anaphylaxie

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislauf-regulation (Palpitationen, Tachykardie). Diese Nebenwirkungen können insbesonde-re bei intravenöser Anwendung und unter körperlicher Belastung auftreten.

Selten: Bradykardie

Untersuchungen

Selten: erhöhter Blutdruck

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislauf-regulation (orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps).

Diese Nebenwirkungen können insbesonde-re bei intravenöser Anwendung und unter körperlicher Belastung auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz

Selten: Parästhesien, Tremor, unwillkürli-che Muskelzuckungen, Koordinationsstö-rung, Synkope, Sprachstörungen

Krampfanfälle traten überwiegend nach hohen Tramadol-Dosen auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit-teln, die die Krampfschwelle herabsetzen können (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Serotoninsyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Appetitveränderungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen, Verwirrtheit, Schlafstörungen, Delirium, Angstzustände und Albträume

Nach Anwendung von Tramadol können verschiedenartige psychische Nebenwir-kungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Behandlungsdauer) aus-geprägt sind.

Dazu gehören Stimmungsveränderungen (meist euphorische Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Ent-scheidungsverhalten, Wahrnehmungsstö-rungen).

Es kann zu einer Arzneimittelabhängigkeit kommen^.1

Folgende Entzugssymptome, ähnlich denen bei Opiatentzug, können auftreten:

Agitation, Angstzustände, Nervosität, In-somnie, Hyperkinese, Tremor und gastroin-testinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tra-madol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, schwere Angstzustände, Halluzinationen, Parästhe-sien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z. B. Verwirrtheit, Wahn, De-personalisation, Derealisation, Paranoia).

Augenerkrankungen

Selten: Miosis, verschwommenes Sehen, Mydriasis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Atemdepression, Dyspnoe

Bei erheblicher Überschreitung der emp-fohlenen Dosierungen und bei gleichzeiti-ger Anwendung von anderen zentraldämp-fenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten.

Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden.

Nicht bekannt: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Erbrechen, Obstipation, Mundtro-ckenheit

Gelegentlich: Brechreiz, gastrointestinale Störungen (z. B. Magendruck, Völlege-fühl), Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

In wenigen Einzelfällen wurde im zeitli-chen Zusammenhang mit der therapeuti-schen Anwendung von Tramadol über eine Erhöhung der Leberenzymwerte berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Häufig: Hyperhidrose

Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. Juck-reiz, Hautrötung, Urtikaria).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: motorische Schwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Miktionsstörungen (Dysurie und Harnverhalt)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verabreichungsort

Häufig: Erschöpfung

¹Die wiederholte Anwendung von Tra-madol TAD Injektions-/Infusionslösung kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu einer Arzneimittelabhängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelabhängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Ab-schnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne-benwirkung dem Bundesinstitut für Arz-neimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei ande-ren zentralwirksamen Analgetika (Opioide) zu erwarten. Dazu gehören Miosis, Erbre-chen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstö-rungen bis hin zum Koma, Krämpfe und Atemdepression bis hin zu Atemlähmung. Auch das Serotoninsyndrom wurde gemel-det.

Therapie

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln: Freihalten der Atemwege (Aspiration!), Aufrechterhaltung von Atmung und Kreis-lauf je nach Symptomatik. Das Antidot bei Atemdepression ist Naloxon. In tierexperi-mentellen Untersuchungen hatte Naloxon keine Auswirkung auf Krämpfe. In diesen Fällen sollte Diazepam i.v. angewendet werden.

Durch Hämodialyse oder Hämofiltration wird Tramadol nur minimal aus dem Serum entfernt. Daher sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadol nicht ge-eignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgeti-ka, andere Opioide

ATC-Code: N02AX02.

Wirkmechansimus

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver rei-ner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wieder-aufnahme von Noradrenalin sowie die Ver-stärkung der Serotonin-Freisetzung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher ge-ring. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen von enteraler und paren-teraler Anwendung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pä-diatrischen Patienten im Alter von Neuge-borenen bis zum Alter von 17 Jahren unter-sucht. Die Indikationen für die Schmerzbe-handlung in diesen Studien waren Schmer-zen nach Operationen (vor allem abdomi-nal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zu-stände, die eine analgetische Behandlung für mindestens 7 Tage erforderlich mach-ten.

Bei Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg Kör-pergewicht oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg Körpergewicht pro Tag (bis ma-ximal 400 mg pro Tag) war die Wirksam-keit von Tramadol gegenüber Placebo über-legen und überlegen oder gleich gegenüber Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchge-führten Studien bestätigten die Wirksam-keit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die älter als 1 Jahr waren, ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Tramadol wird nach oraler Anwendung zu über 90 % resorbiert. Die absolute Biover-fügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, un-abhängig von gleichzeitiger Nahrungsauf-nahme. Der Unterschied zwischen resor-biertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol dürfte durch einen nur geringen First-Pass-Stoffwechsel zu erklären sein. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Anwendung maximal 30 %.

Verteilung

Nach oraler Anwendung von 100 mg Tra-madol in flüssiger Form errechnet sich die maximale Plasmakonzentration nach 1,2 Stunden als Cmax = 309 ± 90 ng/ml. Nach gleicher Dosis als feste orale Darrei-chungsform beträgt die die maximale Plas-makonzentration nach 2 Stunden Cmax = 280 ± 49 ng/ml.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serum-proteine beträgt etwa 20 %.

Tramadol passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Mut-termilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der applizierten Dosis).

Biotransformation

Tramadol wird beim Menschen im Wesent-lichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuron-säure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten beste-hen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden über-trifft O-Desmethyltramadol die Wirkungs-stärke der Muttersubstanz um den Faktor 2-4. Seine Halbwertszeit t_1/2,ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Bereich 5,4-9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie die von Tramadol.

Die Hemmung der an der Biotransformati-on von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.

Elimination

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung beträgt 90 % der Gesamtradioaktivität der angewendeten Dosis. Die Eliminationshalbwertszeit t_1/2,ß beträgt unabhängig von der Art der An-wendung etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein. Bei Störungen der Le-ber- oder Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeiten gerechnet werden. Bei Patienten mit Leber-zirrhose wurden Eliminations-Halbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Desmethyltramadol), in einem extremen Fall von 22,3 Stunden bzw. 36 Stunden be-stimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizi-enz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) be-trugen die Werte 11 ± 3,2 Stunden bzw. 16,9 ± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 Stunden bzw. 43,2 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge

Die Relation zwischen Serumkonzentratio-nen und analgetischer Wirkung ist dosisab-hängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100-300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Anwendung bei Patien-ten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachse-nen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren interindividuellen Variabilität bei Kindern im Alter von 8 Jahren und da-runter.

Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, aber nicht vollständig charakterisiert worden. Infor-mationen aus Studien, die diese Alters-gruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neu-geborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Er-wachsenen etwa im Alter von 1 Jahr er-reicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierungssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion bei Kindern im Alter unter 1 Jahr zu einer ver-langsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei wiederholter oraler und parenteraler Anwendung von Tramadol über 6 bis 26 Wochen bei Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate bei Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderun-gen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Reak-tionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg beziehungsweise 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal.

Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg pro Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem An-stieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und ver-zögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Bei Ka-ninchen traten ab 125 mg/kg toxische Ef-fekte bei Muttertieren sowie Skelettanoma-lien bei den Nachkommen auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Effekte. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Tramadolhydrochlorid wurden an Rat-ten und Mäusen durchgeführt. Aus der Stu-die an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinziden-zen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisab-hängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumacetat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei bis zu 25°C mit den folgenden Infusionslösungen nachgewiesen:

• Natriumhydrogencarbonat 4,2%
• Ringerlösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 5 Tage bei bis zu 25°C mit den folgenden Infusionslösungen nachgewiesen:

• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)
• Natriumchlorid 1,8 mg/ml (0,18%) und Glucose 40 mg/ml (4%)
• Natriumlactat
• Glucose 50 mg/ml (5%)

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tramadol TAD 50 mg Injektions-/Infusionslösung

Ampulle mit rotem Punkt und blauem Ring (Klarglas Typ I)

1, 5, 10, 20, 25 und 100 Ampullen zu 1 ml Injektions-/Infusionslösung, verpackt in PVC-Aluminium-Blisterpackungen, in ei-ner Faltschachtel

Tramadol TAD 100 mg Injektions-/Infusionslösung

Ampulle mit rotem Punkt und grünem Ring markiert (Klarglas Typ I)

1, 5, 10, 20, 25 und 100 Ampullen zu 2 ml Injektions-/Infusionslösung, verpackt in PVC-Aluminium-Blisterpackungen, in ei-ner Faltschachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Tramadol TAD Injektions-/Infusionslösung kann über einen Konzentrationsbereich von 0,2 mg/ml bis 5,0 mg/ml für bis zu 24 Stunden mit Natriumhydrogencarbonat 4,2% und Ringerlösung und für bis zu 5 Tage mit den folgenden Infusionslösun-gen gemischt werden:

• Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%)
• Natriumchlorid 1,8 mg/ml (0,18%) und Glucose 40 mg/ml (4%)
• Natriumlactat
• Glucose 50 mg/ml (5%)

Die folgende Übersicht zeigt die Konzent-rationen, die bei einer Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke erreicht wer-den:

Beispiel:

Bei einem 45 kg schweren Kind möchte man eine Dosierung von 1,5 mg Tra-madolhydrochlorid pro Kilogramm Kör-pergewicht geben. Man benötigt hierfür 67,5 mg Tramadolhydrochlorid. Also ver-dünnt man 2 ml Tramadol TAD 50 mg In-jektions-/Infusionslösung (entspricht zwei 1 ml-Ampullen) oder 2 ml Tramadol TAD 100 mg Injektions-/Infusionslösung (ent-spricht einer 2 ml-Ampulle) mit 4 ml Was-ser für Injektionszwecke. Es ergibt sich ei-ne Konzentration von 16,7 mg Tra-madolhydrochlorid pro ml. Von der ver-dünnten Lösung werden anschließend 4 ml (entspricht circa 67 mg Tramadolhydroch-lorid) angewendet.

Nicht verwendetes Arzneimittel in den ge-öffneten Ampullen muss entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Deutschland

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

98646.00.00

99124.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 04. Oktober 2022

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2024

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig