Tramadolor 100 mg ID - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Tramadolor 100 mg ID, Retardtabletten

Tramadolor 150 mg ID, Retardtabletten

Tramadolor 200 mg ID, Retardtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Tramadolor 100 mg ID

Jede Retardtablette enthält 100 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 56,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Tramadolor 150 mg ID

Jede Retardtablette enthält 150 mg Tramadolydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 84,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Tramadolor 200 mg ID

Jede Retardtablette enthält 200 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 112,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardtablette

100 mg Retardtabletten

Flache, runde Zweischichtta­bletten, die schnell freisetzende Schicht ist weiß, die langsam freisetzende Schicht ist grün TR

150 mg Retardtabletten

Flache, runde Zweischichtta­bletten, die schnell freisetzende Schicht ist weiß, die langsam freisetzende Schicht ist grün TR

200 mg Retardtabletten sind flache, runde Zweischichtta­bletten, die schnell freisetzende Schicht ist weiß, die langsam TR

Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Behandlung mäßig starker bis starker Schmerzen

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung sollte an die Stärke der Schmerzen und der individuellen Empfindlichkeit des Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden.

Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren

Die empfohlenen Dosierungen sind Anhaltswerte. Die Patienten sollten grundsätzlich die geringste Dosierung, die eine effektive Schmerzkontrolle ermöglicht, erhalten. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vorzug zu geben.

Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg Tramadolhydrochlo­rid als Retardtablette 2-mal täglich, morgens und abends. Bei unzureichender Schmerzlinderung kann die Dosis auf 150 mg 2-mal täglich oder 200 mg 2-mal täglich erhöht werden.

Ein Einnahmeintervall von 8 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Tagesdosen von 400 mg Tramadolhydrochlo­rid dürfen nicht überschritten werden, es sei denn, es liegen besondere klinische Umstände vor.

Tramadolhydrochlo­rid sollte auf keinen Fall länger als unbedingt notwendig zur Schmerzkontrolle angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Grunderkrankung eine länger dauernde Schmerzbehandlung erforderlich erscheint, sollte eine sorgfältige und in kurzen Abständen regelmäßige Überprüfung erfolgen (gegebenenfalls durch Einlegen von Behandlungspausen), ob die Notwendigkeit einer weiteren Schmerzbehandlung mit Tramadolhydrochlo­rid besteht.

Kinder und Jugendliche

Tramadol Retardtabletten sind für Kinder unter 12 Jahren nicht geeignet.

Ältere Patienten

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss, falls notwendig, das Dosierungsintervall entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Leber- und Niereninsuffi­zienz/Dialyse

Bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls entsprechend dem individuellen Bedarf in Betracht gezogen werden. In Fällen von schwerer Nieren- und/oder schwerer Leberinsuffizienz sind Tramadolhydochlorid-haltige Retardtabletten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten müssen im Ganzen, unzerkaut und unzerteilt mit ausreichend Flüssigkeit – unabhängig von den Mahlzeiten – geschluckt werden.

Behandlungsziele und Beendigung der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Tramadolor sollte eine Behandlungsstra­tegie, einschließlich Behandlungsdauer und Behandlungszielen sowie ein Plan für das Behandlungsende gemeinsam mit dem Patienten und in Übereinstimmung mit den Leitlinien zur Schmerztherapie vereinbart werden. Während der Behandlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, die Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Behandlung mit Tramadol nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugsersche­inungen zu vermeiden. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und einer Progression der Grunderkrankung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Tramadolhydrochlo­rid ist kontraindiziert

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Tramadolhydrochlo­rid sollte nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

Bei Patienten, die empfindlich auf Opiate reagieren, sollte Tramadolhydrochlo­rid nur mit Vorsicht angewendet werden.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislaufund Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Population Afrikanisch/Äthi­opisch Afroamerikanisch Asiatisch

Prävalenz in % 29 %

3,4 % bis 6,5 %

1,2 % bis 2 %

3,6 % bis 6,5 %

6,0 %

1,9 %

1 % bis 2 %

Kaukasisch

Griechisch

Ungarisch Nordeuropäisch

Nebennierenin­suffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ angewendetes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Tramadolor können sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Die wiederholte Anwendung von Tramadolor kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Eine höhere Dosis und längere Dauer der Opioidbehandlung können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Tramadolor kann es zu einer Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer Substanzgebrau­chsstörung (einschließlich Alkoholgebrau­chsstörung) in der

persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Behandlung mit Tramadolor und während der Behandlung sollten die Behandlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Behandlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten dieser Anzeichen mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opioiden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Neigung zu Arzneimittelmis­sbrauch oder -abhängigkeit sollte eine Behandlung mit Tramadolhydrochlo­rid nur kurzfristig unter strenger ärztlicher Überwachung durchgeführt werden.

Tramadolhydrochlo­rid ist nicht als Ersatzstoff bei opioidabhängigen Patienten geeignet. Obwohl es sich um einen Opioid-Agonisten handelt, kann Tramadol Morphinentzug­serscheinungen nicht unterdrücken.

Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.

Es wurde über Krampfanfälle bei Patienten, die Tramadol in empfohlenen Dosierungen erhalten haben, berichtet. Das Risiko kann erhöht sein, wenn die Dosierungen von Tramadolhydrochlo­rid die empfohlene maximale Tagesdosis (400 mg) übersteigen. Zusätzlich kann Tramadol das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten erhöhen, die andere Arzneimittel einnehmen, welche die Krampfschwelle erniedrigen können (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Fällen mit Tramadolhydrochlo­rid behandelt werden.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

Bei Patienten mit Atemdepression oder bei gleichzeitiger Gabe von ZNS dämpfenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) sollte Acht gegeben werden, oder wenn die empfohlene Dosis signifikant überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), da die Möglichkeit einer Atemdepression in diesen Situationen nicht ausgeschlossen werden kann.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Tramadolor und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Tramadolor zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.

Diese Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Tramadolhydrochlo­rid darf nicht mit Monoaminoxidase (MAO)-Hemmstoffen kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die in den 14 Tagen vor der Anwendung des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmern behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche Wechselwirkungen auf das Zentralnerven­system, die Atmungs- und Kreislauffunktion beobachtet. Die gleichen Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstoffen während der Behandlung mit Tramadolhydrochlo­rid können nicht ausgeschlossen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Tramadolhydrochlo­rid mit anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Alkohol, können die Effekte auf das ZNS verstärkt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Tramadolhydrochlo­rid und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen.

Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien bis zum jetzigen Zeitpunkt haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Cimetidin (Enzyminhibitor) wahrscheinlich keine klinisch relevanten Wechselwirkungen auftreten.

Die gleichzeitige oder vorherige Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) kann die analgetische Wirkung vermindern und die Wirkdauer verkürzen.

Andere Morphin-Derivate (einschließlich Antitussiva, Arzneimittel zur Substitutionsbe­handlung), Benzodiazepine, Barbiturate: Erhöhtes Risiko einer Atemdepression, die bei Überdosierung tödlich sein kann.

Gemischte Agonisten/Anta­gonisten (z. B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin): Die analgetische Wirkung von Tramadolhydrochlo­rid, das ein reiner Agonist ist, kann verringert sein und ein Entzugssyndrom kann auftreten.

Tramadol kann Krampfanfälle auslösen und das krampfauslösende Potenzial von selektiven SerotoninWiede­raufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika und anderen, die Krampfschwelle herabsetzenden Arzneimitteln (wie Bupropion, Mirtazapin und Tetrahydrocan­nabinol) erhöhen.

Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln wie selektiven SerotoninWiede­raufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs), MAO-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Anwendung von Tramadolhydrochlo­rid und Cumarin-Derivaten (z. B. Warfarin) sollte mit Vorsicht erfolgen, da bei einigen Patienten von erhöhten INR-Werten mit starken Blutungen und Ekchymosen berichtet wurde.

Andere Wirkstoffe, die das Enzym CYP3A4 hemmen, wie z. B. Ketoconazol, Ritonavir und Erythromycin, können sowohl den Metabolismus von Tramadol (N-Demethylierung) als auch möglicherweise den Metabolismus des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung einer solchen Interaktion wurde nicht untersucht.

Die analgetische Wirkung von Tramadolhydrochlo­rid beruht teilweise auf einer Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und einer verstärkten Freisetzung von Serotonin (5-HT). In einer begrenzten Anzahl von Studien steigerte die prä- und postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadolhydrochlo­rid-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen. Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist für andere 5-HT3-Rezeptorantago­nisten eine ähnliche Wechselwirkung mit Tramadolhydrochlo­rid zu erwarten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Tramadol passiert die Plazenta. Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf Organentwicklung, Verknöcherung und neonatale Sterblichkeitsrate. Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet. Über die Unbedenklichkeit von Tramadolhydrochlo­rid in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine ausreichenden Beweise vor. Deshalb soll Tramadolhydrochlo­rid nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden.

Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt gegeben – nicht die Kontraktionsfähig­keit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die aber in der Regel klinisch nicht bedeutsam sind. Eine chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu Entzugssymptomen führen.

Stillzeit

Ca. 0,1 % der an der Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über. Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufgenommenen Tramadol-Menge von 3 % der maternalen, an das Körpergewicht angepassten Dosierung. Tramadol sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramadol nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.

Postmarketingbe­obachtungen geben keinen Hinweis auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität.

Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Tramadolhydrochlo­rid kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Auswirkungen wie Benommenheit, Schwindel und verschwommenes Sehen hervorrufen und kann daher das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen und Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol und anderen psychotrop wirkenden Substanzen. Wenn Patienten davon betroffen sind, sollten sie davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Schwindel, die bei mehr als 10 % der Patienten auftraten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmus, „pfeifende“ Atemgeräusche, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten: Appetitverände­rungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Halluzinationen, Verwirrtheit, Delirium, Ängstlichkeit, Schlafstörungen und Albträume

Nach Gabe von Tramadolhydrochlo­rid können psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Intensität und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Dauer der Behandlung) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsverände­rungen (meist euphorische Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) sowie Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsver­halten, Wahrnehmungsstörun­gen).

Es kann zu einer Abhängigkeit kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Symptome eines Drogenentzugssyn­droms, ähnlich wie bei Opiaten, können auftreten: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Insomnie, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Zu den weiteren Symptomen, die beim Absetzen von Tramadol in sehr seltenen Fällen beobachtet wurden, gehören: Panikanfälle, starke Ängstlichkeit, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (z. B. Verwirrung, Wahn, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz

Selten: Parästhesien, Tremor, Krämpfe, unwillkürliche Muskelzuckungen, Koordinationsstörun­g, Synkope, Sprachstörungen

Krampfanfälle traten überwiegend nach Gabe hoher Tramadolhydrochlo­rid-Dosierungen auf oder nach gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nicht bekannt: Serotoninsyndrom

Augenerkrankungen

Selten: verschwommene Sicht, Mydriasis, Miosis

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Beeinflussung der Herz-Kreislauf-Regulation (Herzklopfen, Tachykardie)

Diese Nebenwirkungen treten insbesondere nach intravenöser Gabe von Tramadolhydrochlo­rid und bei körperlicher Belastung auf.

Selten: Bradykardie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Beeinflussung der Kreislaufregulation (orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps)

Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Applikation von Tramadolhydrochlo­rid und unter körperlicher Belastung auftreten.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Atemdepression, Dyspnoe

Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosierungen und bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Substanzen (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten. Eine Verschlimmerung von Asthma ist berichtet worden, wobei jedoch ein ursächlicher Zusammenhang nicht bestätigt werden konnte.

Nicht bekannt: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit

Häufig: Verstopfung, Mundtrockenheit, Erbrechen

Gelegentlich: Brechreiz, gastrointestinale Beschwerden (Magendruck, Völlegefühl), Diarrhö

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Über eine Erhöhung der Leberenzymwerte wurde im zeitlichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Tramadolhydrochlo­rid berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Hyperhidrose

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Selten: motorische Schwäche

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Miktionsstörungen (Dysurie und Harnverhaltung)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit

Untersuchungen

Selten: erhöhter Blutdruck

Arzneimittelab­hängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Tramadolor kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko für eine Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen zentralwirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zum komatösen Zustand, Krämpfen und Atemdepression bis hin zur Atemlähmung zu rechnen.

Auch das Serotoninsyndrom wurde gemeldet.

Behandlung

Es gelten die allgemeinen Notfallregeln. Halten Sie die Atemwege frei (Aspiration!) sowie Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik aufrecht.

Geben Sie als Antidot bei Atemdepression Naloxon. Bei Krämpfen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intravenös angewendet werden.

Im Falle einer Vergiftung mit oralen Darreichungsformen wird eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle oder einer Magenspülung nur innerhalb der ersten zwei Stunden nach der Tramadolhydrochlo­rid-Einnahme empfohlen. Eine gastrointestinale Dekontamination zu späteren Zeitpunkten kann im Falle einer Vergiftung mit außergewöhnlich großen Mengen oder mit Retardformuli­erungen sinnvoll sein.

Tramadolhydrochlo­rid wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration in geringem Maße aus dem Serum eliminiert. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit Tramadolhydrochlo­rid nicht geeignet.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, andere Opioide ATC-Code: N02AX02

Wirkmechanismus

Tramadolhydrochlo­rid ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver, reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität zu den µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tramadolhydrochlo­rid besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadolhydrochlo­rid in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen von Tramadolhydrochlo­rid auf das kardiovaskuläre System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadolhydrochlo­rid wird mit 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2.000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die Schmerzbehandlun­gen, welche in diesen Studien untersucht wurden, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.

In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg Körpergewicht (KG) oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg KG pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrig dosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Tramadol zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol ist wahrscheinlich auf einen geringen First-Pass-Effekt zurückzuführen. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30 %.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,ß = 203 ± 40 l). Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20 %.

Nach Anwendung von Tramadol 100 mg Retardtabletten wird nach 4,9 h die maximale Plasmakonzentration Cmax = 141 ± 40 ng/ml erreicht; nach Anwendung von Tramadol 200 mg Retardtabletten wird nach 4,8 h Cmax = 260 ± 62 ng/ml erreicht.

Verteilung

Tramadolhydrochlo­rid überwindet die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke. Tramadol findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethyltramadol-Derivat in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der verabreichten Dosis).

Biotransformation

Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der ODemethylierun­gsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den anderen Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metaboliten gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Halbwertszeit t1/2,ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 Stunden (Bereich 5,4 bis 9,6 Stunden) und liegt in der gleichen Größenordnung wie die Halbwertszeit von Tramadol.

Die Hemmung eines der oder beider an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit (t1/2,ß) beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 Stunden. Bei Patienten über 75 Jahre kann sie jedoch ungefähr um den Faktor 1,4 verlänger­t sein.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung stellt sich auf 90 % der Gesamtradioak­tivität der verabfolgten Dosis ein. Bei Störungen der Leberund Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein.

Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshal­bwertszeiten von 13,3 ± 4,9 Stunden (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 Stunden (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 bzw. 36 Stunden bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 bzw. 16,9 ± 3 Stunden, im Extremfall 19,5 bzw. 43,2 Stunden.

Linearität

Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil. Die Relation zwischen Serumkonzentra­tionen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit großen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis­Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren interindividuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.

Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierun­gssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im Alter unter 1 Jahr führen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Hinweis für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Reaktionslos vertrugen Ratten und Hunde Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht oral, sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal.

Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg pro Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenenster­blichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörun­gen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg toxische Effekte bei Muttertieren sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.

In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf einen mutagenen Effekt. Tramadol ist nach vorliegendem Erkenntnismaterial als nicht mutagene Substanz einzustufen.

Studien zum tumorerzeugenden Potenzial von Tramadolhydrochlo­rid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig) beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Initialschicht

Depotschicht

Farbstoffe

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungsgrößen:

10, 20, 30, 50, 60 und 100 Retardtabletten in einer PP/Aluminiumblis­terpackung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.

Tramadolor 100 mg ID 11558.00.00

Tramadolor 150 mg ID 45017.01.00

Tramadolor 200 mg ID

45017.02.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen datum der erteilung der zulassungen

Tramadolor 100 mg ID

31. Juli 1995

Tramadolor 150 mg/-200 mg ID

02. Dezember 1999

Datum der Verlängerung der Zulassungen

03. Juli 2009

10.    stand der information

Mai 2024