Tramadolor plus Paracetamol 37,5 mg/325 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Tramadolor plus Paracetamol 37,5 mg/325 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 37,5 mg Tramadolhydrochlo­rid und 325 mg Paracetamol.

Jede Tablette enthält 0,21 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße, oblonge Tabletten mit Kerbe (15 × 6,5 mm).

Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Tramadolor plus Paracetamol ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzzuständen.

Die Einnahme von Tramadolor plus Paracetamol soll auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Einnahme von Tramadolor plus Paracetamol soll auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern.

Die Dosierung sollte individuell an die Stärke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des einzelnen Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden. Tagesdosen von insgesamt 8 Tabletten pro Tag (entsprechend 300 mg Tramadolhydrochlo­rid und 2.600 mg Paracetamol) dürfen nicht überschritten werden. Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter)

Eine Initialdosis von 2 Tabletten Tramadolor plus Paracetamol 37,5 mg/325 mg wird empfohlen. Nach Bedarf können weitere Dosen eingenommen werden, wobei 8 Tabletten (entsprechend 300 mg Tramadolhydrochlo­rid und 2.600 mg Paracetamol) pro Tag nicht überschritten werden dürfen.

Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden sollte nicht unterschritten werden.

Tramadolor plus Paracetamol sollte unter keinen Umständen länger als therapeutisch unbedingt notwendig eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Wenn aufgrund der Art und Schwere der Erkrankung eine wiederholte oder länger dauernde Behandlung mit Tramadolor plus Paracetamol erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung erfolgen (wenn möglich mit dem Einlegen von Anwendungspausen), ob eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tramadol/Para­cetamol bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Eine Behandlung von Kindern unter 12 Jahren wird daher nicht empfohlen.

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss das Dosierungsinter­vall, falls notwendig, entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 – 50 ml/min) sollte die Dosis von Paracetamol reduziert werden (maximale Tagesdosis 2.000 mg).

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tramadolor plus Paracetamol sollte wegen des Paracetamolgehalts nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung oder Morbus Meulengracht (Gilbert’s Syndrom) muss die Dosis von Paracetamol reduziert oder das Dosierungsintervall verlängert werden.

Zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen im Ganzen mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht geteilt, zerkaut oder zerkleinert werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile akute Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, zentral wirkenden Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka Tramadolor plus Paracetamol darf nicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer erhalten oder innerhalb der vergangenen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5) schwere Leberfunktion­sstörung therapeutisch nicht kontrollierte Epilepsie (siehe Abschnitt 4.4)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Über Krampfanfälle bei Patienten, die Tramadol in empfohlener Dosierungshöhe erhielten, wurde berichtet. Das Risiko erhöht sich, wenn Tramadol in Dosen angewendet wird, die über der empfohlenen Höchstdosis liegen.

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Tramadolor plus Paracetamol und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Tramadolor plus Paracetamol zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Population

Prävalenz in % 29 %

3,4 % bis 6,5 %

1,2 % bis 2 %

3,6 % bis 6,5 %

6,0 %

1,9 %

1 % bis 2 %

Afrikanisch/Äthi­opisch Afroamerikanisch

Asiatisch

Kaukasisch

Griechisch

Ungarisch Nordeuropäisch

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ angewendetes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herzoder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

Es können sich Toleranz sowie eine mentale und physische Abhängigkeit entwickeln, und zwar insbesondere nach langfristiger Anwendung.

Die klinische Notwendigkeit einer analgetischen Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Opioid-abhängigen Patienten und bei Patienten, die bereits früher Arzneimittel missbraucht haben oder von Arzneimitteln abhängig gewesen sind, sollte eine Behandlung nur für kurze Zeit und unter medizinischer Beobachtung durchgeführt werden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Tramadolor plus Paracetamol ist bei Patienten mit folgenden Zuständen/Erkran­kungen angezeigt: Schädeltrauma, Prädisposition zu Krampfanfällen, Gallenwegsstörun­gen, Schockzustand, bei verändertem Bewusstseinszustand unbekannter Ursache, bei zentraler oder peripherer Beeinträchtigung der Atemfunktion, bei erhöhtem intrakraniellen Druc­k.

Eine Überdosis von Paracetamol kann bei manchen Patienten hepatotoxisch wirken.

Auch unter therapeutischen Dosierungen und bei kurzzeitiger Anwendung können Entzugssymptome, die denen eines Opiatentzugs ähneln, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.

Selten wurde über Fälle von Abhängigkeit und Missbrauch berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie wurde darüber berichtet, dass Tramadol während einer Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Distickstoffoxid zu verstärkter intraoperativer Rückerinnerung geführt hat. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tramadol während einer flachen Anästhesie vermieden werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke (HAGMA) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Messung von 5-Oxoprolin im Urin, wird empfohlen.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Diese Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Retardtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Tramadol

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhö, Tachykardie, Hyperhidrose, Zittern, Verwirrtheitszus­tände, sogar Koma

Aufgrund der Erfahrung mit nicht selektiven MAO-Hemmern:

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhö, Tachykardie, Hyperhidrose, Zittern, Verwirrtheitszus­tände, sogar Koma

Zentrale Erregungssymptome, die an ein Serotonin-Syndrom erinnern: Diarrhö, Tachykardie, Hyperhidrose, Zittern, Verwirrtheitszus­tände, sogar Koma

Eine Behandlung mit Tramadol sollte erst 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern erfolgen.

Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Opioid-Analgetika.

Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden.

Die Einnahme von alkoholischen Getränken und von alkoholhaltigen Arzneimitteln soll vermieden werden.

Durch erniedrigte Plasmaspiegel von Tramadol entsteht ein Risiko verringerter Wirksamkeit und kürzerer Wirkungsdauer.

Abschwächung der analgetischen Wirkung aufgrund kompetitiver Rezeptorblockade mit dem Risiko des Auftretens eines Entzugssyndroms.

Erhöhtes Risiko einer Atemdepression, die im Falle einer Überdosierung letal sein kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Arzneimittel können die zentrale Dämpfung verstärken. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen können beeinträchtigt werden.

Aufgrund von Berichten über erhöhte INR (International Normalised Ratio) sollte, wenn medizinisch angezeigt, bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadolor plus Paracetamol und Warfarin-artigen Verbindungen die Prothrombinzeit regelmäßig überprüft werden.

Die Geschwindigkeit der Resorption von Paracetamol kann durch Metoclopramid oder Domperidon erhöht werden und die Resorption von Paracetamol kann durch Colestyramin erniedrigt werden. Colestyramin sollte nicht innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Paracetamol gegeben werden, um die maximale analgetische Wirkung zu erreichen.

Isoniazid beeinflusst die Pharmakokinetik von Paracetamol mit einer möglichen Potenzierung der Lebertoxizität.

Probenecid hemmt die Bindung von Paracetamol an Glucuronsäure, was zu einer Verringerung der Paracetamol-Clearance um ca. den Faktor 2 führt. Bei Patienten, die gleichzeitig Probenecid einnehmen, sollte die Paracetamol-Dosis reduziert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die zur Enzyminduktion in der Leber führen, wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin und Johanniskraut

(Hypericum perforatum ), kann die Lebertoxizität von Paracetamol aufgrund erhöhter und schnellerer Bildung der toxischen Metaboliten erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung enzyminduzierender Arzneimittel mit Vorsicht erfolgen.

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Einnahme mit einer metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4).

Paracetamol kann die Pharmakokinetik von Chloramphenicol beeinflussen. Die Überwachung der Chloramphenicol-Plasmaspiegel wird empfohlen, wenn die Gabe von Paracetamol mit einer Chloramphenicol-Injektion kombiniert wird.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Da es sich bei Tramadolor plus Paracetamol um eine fixe Kombination von Wirkstoffen mit Tramadol handelt, sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Angaben zu Paracetamol:

Eine große Datenmenge zu Schwangeren weist weder auf eine Fehlbildungen verursachende noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch mit der geringsten wirksamen Dosis für den kürzest möglichen Zeitraum und mit der geringstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.

Angaben zu Tramadol:

Tramadol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da nicht genügend Daten vorliegen, um die Sicherheit von Tramadol bei Schwangeren zu beurteilen. Tramadol beeinträchtigt – vor oder während der Geburt gegeben – die Kontraktionsfähig­keit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu – in der Regel klinisch nicht relevanten – Veränderungen der Atemfrequenz führen. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Da es sich bei Tramadolor plus Paracetamol um eine fixe Kombination von Wirkstoffen mit Tramadol handelt, sollte das Arzneimittel nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Angaben zu Paracetamol:

Paracetamol wird in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch nicht in klinisch bedeutsamer Menge. Verfügbare Literaturdaten sprechen nicht für eine Kontraindikation von Paracetamol bei stillenden Müttern, wenn das Arzneimittel Paracetamol als einzigen Wirkstoff enthält.

Angaben zu Tramadol:

Etwa 0,1 % der mütterlichen Tramadol-Dosis wird in die Muttermilch ausgeschieden. In der Zeit unmittelbar nach der Geburt nimmt ein gestillter Säugling bei einer oralen mütterlichen Tramadol-Dosis von bis zu 400 mg im Mittel 3 % der mütterlichen gewichtsbezogenen Dosis auf. Aus diesem Grund sollte Tramadol in der Stillzeit nicht eingenommen oder alternativ das

Stillen während einer Behandlung mit Tramadol unterbrochen werden. Bei einmaliger Anwendung von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.

Die Arzneimittelüber­wachung nach der Zulassung gibt keinen Hinweis auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität. Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt. Es wurde keine Studie zur Fertilität mit der Kombination von Tramadol und Paracetamol durchgeführt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Tramadol kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen, was durch Alkohol oder andere zentral dämpfende Arzneimittel verstärkt werden kann. Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombination Tramadol/Para­cetamol wurden bei mehr als 10 % der Patienten Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet.

Bei den Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Folgende Nebenwirkungen, von denen bekannt ist, dass sie unter Tramadol oder Paracetamol auftreten können, können nicht ausgeschlossen werden, auch wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden:

Nach Anwendung von Tramadol können psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsverände­rungen (meist euphorische Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsver­halten, Wahrnehmungsstörun­gen).

Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt.

Symptome eines Drogenentzugssyn­droms, ähnlich der Symptome, die beim Opiatentzug auftreten können: Agitation, Ängstlichkeit, Nervosität, Schlafstörungen, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.

Andere Symptome, die sehr selten beim abrupten Absetzen von Tramadolhydrochlo­rid beobachtet wurden, sind: Panikattacken, schwere Angststörungen, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und atypische ZNS-Symptome.

Nebenwirkungen von Paracetamol sind selten, jedoch können Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Hautausschlag vorkommen.

Es gibt Berichte über Fälle von Blutbildverände­rungen einschließlich Thrombozytopenie und Agranulozytose. Ein Kausalzusammenhang mit Paracetamol wurde aber nicht hergestellt.

Verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass Paracetamol Hypoprothrombinämie hervorrufen kann, wenn es zusammen mit Warfarin-artigen Substanzen angewendet wird. In anderen Studien wurde keine Änderung der Prothrombinzeit gefunden.

Sehr selten wurden Fälle von schweren Hautreaktionen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Unverzügliches Handeln ist bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung unabdingbar. Selbst wenn signifikante frühe Symptome fehlen, sollte der Patient zur sofortigen ärztlichen Betreuung unverzüglich in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Jeder Erwachsene oder Jugendliche, der etwa 7,5 g oder mehr Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden eingenommen hat, oder jedes Kind, das ≥ 150 mg/kg Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden zu sich genommen hat, sollte einer Magenspülung unterzogen werden. Um das Risiko einer sich entwickelnden Leberschädigung abzuklären (mittels des Paracetamol-Überdosierungs-Nomogramms) sollten die Blutkonzentrationen von Paracetamol erst nach mehr als 4 Stunden nach der Überdosierung bestimmt werden.

Es kann erforderlich sein, oral Methionin oder intravenös N-Acetylcystein (NAC), das noch mindestens bis 48 Stunden nach Überdosierung einen vorteilhaften Effekt haben kann, anzuwenden. Den größten Nutzen hat intravenöses NAC, wenn mit der Anwendung innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung begonnen wird. Die Anwendung von NAC sollte jedoch auch erfolgen, wenn mehr als 8 Stunden seit der Überdosierung verstrichen sind, und sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Wenn eine massive Überdosierung vermutet wird, sollte die Behandlung mit NAC sofort begonnen werden. Generelle unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der vom Patienten angegebenen Paracetamol-Dosis sollte so schnell wie möglich als Antidot für Paracetamol NAC oral oder intravenös angewendet werden, wenn möglich, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika, Opioide in Kombination mit nichtopioiden Analgetika

ATC-Code: N02AJ13

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Tramadol ist ein nicht selektiver reiner Agonist an μ-, δ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer größeren Affinität zu μ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol über einen weiten Bereich analgetischer Dosen keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-KreislaufSystem sind im Allgemeinen gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

Der genaue Wirkmechanismus der analgetischen Eigenschaften von Paracetamol ist nicht bekannt; hierzu können sowohl zentrale als auch periphere Wirkungen gehören.

Tramadolor plus Paracetamol ist als ein Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt entsprechend verwendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2.000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die Schmerzbehandlun­gen, welche in diesen Studien untersucht wurden, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.

In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadol wird in Form eines Razemats angewendet. Die [–]- und [+]-Formen von Tramadol und seinem Metaboliten M1 sind im Blut nachweisbar. Tramadol wird zwar nach der Applikation schnell resorbiert, seine Resorption ist jedoch langsamer (und seine Halbwertszeit ist länger) als die von Paracetamol.

Nach einmaliger Einnahme einer Tablette Tramadol/Para­cetamol (37,5 mg/325 mg) werden mittlere maximale Plasmakonzentra­tionen von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 4,2 Mikrogramm/ml (Paracetamol) nach 1,8 Stunden [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] beziehungsweise 0,9 Stunden (Paracetamol) erreicht. Die mittleren Eliminationshal­bwertszeiten t1/2 betragen 5,1/4,7 Stunden [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 2,5 Stunden (Paracetamol).

In Pharmakokinetik-Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter Einnahme von Tramadol/Para­cetamol wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der Kinetik-Parameter der Wirkstoffe im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet.

Das razemische Tramadol wird nach Einnahme schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer einmaligen 100 mg-Dosis beträgt ca. 75 %. Nach wiederholter Anwendung ist die Bioverfügbarkeit erhöht und beträgt ca. 90 %.

Nach Einnahme von Tramadol/Para­cetamol wird Paracetamol schnell und fast vollständig resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Dünndarm statt. Maximale Plasmakonzentra­tionen von Paracetamol werden nach einer Stunde erreicht und werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tramadol nicht beeinflusst.

Die Einnahme von Tramadol/Para­cetamol mit Nahrungsmitteln hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Peak-Konzentrationen im Plasma oder das Ausmaß der Resorption von Tramadol oder Paracetamol. Tramadolor plus Paracetamol kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,β = 203 ± 40 l). Die Plasmaprotein­bindung beträgt etwa 20 %.

Paracetamol scheint in die meisten Körpergewebe mit Ausnahme von Fettgewebe verteilt zu werden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 l/kg. Ein verhältnismäßig kleiner Anteil von Paracetamol (~ 20 %) ist an Plasmaproteine gebunden.

Tramadol wird nach Einnahme in erheblichem Umfang metabolisiert. Ca. 30 % der Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin, 60 % der Dosis als Metaboliten ausgeschieden.

Tramadol wird durch O-Demethylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zu seinem Metaboliten M1 und durch N-Demethylierung (katalysiert durch CYP3A4) zu seinem Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Demethylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt. Die Eliminationshal­bwertszeit von M1 aus dem Plasma beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 besitzt analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als die Ausgangssubstanz. Die Plasmakonzentration von M1 ist mehrfach niedriger als die von Tramadol und sein Beitrag zur klinischen Wirkung verändert sich bei wiederholter Anwendung kaum.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über zwei Hauptbiotransfor­mationswege metabolisiert: Konjugation mit aktivierter Glucuronsäure und aktiviertem Sulfat. Der letztgenannte Abbauweg kann bei Dosierung über dem therapeutischen Bereich sehr schnell gesättigt sein. Eine kleine Fraktion (weniger als 4 %) wird über Cytochrom P 450 zu der aktiven Zwischenform (N-Acetylbenzochi­nonimin) metabolisiert, die unter normalen Anwendungsbedin­gungen schnell über reduziertes Gluthathion entgiftet und als Konjugat mit Cystein und Mercaptursäure über den Urin ausgeschieden wird. Nach erheblicher Überdosierung ist die Menge des toxischen Metaboliten jedoch erhöht.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei erwachsenen Patienten ca. 2 bis 3 Stunden. Sie ist bei Kindern kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Leberzirrhose leicht verlängert. Paracetamol wird hauptsächlich über eine dosisabhängige Bildung von Glucuronsäure- und Sulfat-Konjugaten ausgeschieden. Weniger als 9 % von Paracetamol wird in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Substanzen verlängert.

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren interindividuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.

Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierun­gssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im Alter unter 1 Jahr führen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Mit der fixen Kombination (Tramadol und Paracetamol) wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der kanzerogenen oder mutagenen Wirkungen oder der Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt.

Bei Nachkommen von Ratten, die oral mit der Tramadol/Para­cetamol-Kombination behandelt wurden, wurde keine auf das Arzneimittel zurückführbare teratogene Wirkung beobachtet.

Die Tramadol/Para­cetamol-Kombination hat sich bei Ratten bei einer maternal-toxischen Dosierung (50/434 mg/kg Tramadolhydrochlo­rid/Paracetamol), d. h. bei der 8,3-fachen maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen, als embryotoxisch und fetotoxisch erwiesen. Bei dieser Dosis wurde keine teratogene Wirkung beobachtet. Die Embryo- und Fetaltoxizität führt zu einem geringeren Gewicht der Feten und einer größeren Anzahl an überzähligen Rippen. Geringere Dosierungen (10/87 und 25/217 mg/kg Tramadolhydrochlo­rid/Paracetamol), die eine geringere maternal-toxische Wirkung besaßen, hatten keine toxischen Effekte auf Embryo oder Fetus.

Die Ergebnisse von Standard- Mutagenitätstests zeigten kein Genotoxizitätsri­siko von Tramadol für den Menschen auf.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätstes­ts weisen nicht auf ein potenzielles Risiko von Tramadol für den Menschen hin.

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und Neonatalmortalität verbunden mit maternaler Toxizität. Fertilität, Reproduktionsle­istung und Entwicklung der Nachkommen waren nicht beeinträchtigt. Tramadol ist plazentagängig. Die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keinen Beleg für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol unter therapeutischer (d. h. nicht toxischer) Dosierung.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Beleg für ein bedeutsames tumorerzeugendes Potenzial von Paracetamol bei nicht hepatotoxischen Do­sen.

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionsto­xizität und der Entwicklung verwendet werden.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Povidon K 29/30

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] hochdisperses Siliciumdioxid

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) vorverkleisterte Stärke (Mais)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Tramadolor plus Paracetamol Tabletten sind in Aluminium/Poly­ethylen-Folienstreifen oder Aluminium/PVC-PVDC-Blisterpackungen verpackt.

Packungen mit 20, 30 und 50 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

95377.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:

21. Januar 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

30. Januar 2020

10.    STAND DER INFORMATION

April 2022