Triumeq - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 50 mg Dolutegravir (als Natrium-Salz), 600 mg Abacavir (als Sulfat) und 300 mg Lamivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Violette, bikonvexe, ovale Filmtabletten, ungefähr 22 × 11 mm groß, die auf einer Seite mit der Prägung „572 Tri“ versehen sind.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Triumeq ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von über 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche (Mindestgewicht 40 kg)

Die empfohlene Dosis von Triumeq beträgt bei Erwachsenen und Jugendlichen eine Tablette einmal täglich.

Triumeq sollte nicht von Erwachsenen und Jugendlichen, die weniger als 40 kg wiegen, eingenommen werden, da es eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) ist, deren Dosis nicht reduziert werden kann.

Für den Fall, dass ein Absetzen oder eine Dosisanpassung für einen der Wirkstoffe erforderlich ist, stehen Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin zur Verfügung. In diesen Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren.

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/ Ritonavir (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)) indiziert sein, ist ein separates Einzelpräparat mit Dolutegravir zusätzlich anzuwenden.

Versäumte Dosis

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Triumeq versäumt, sollte er sie so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es gibt keine Evidenz dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung der hämatologischen Parameter, ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.

Nierenfunktion­sstörung

Triumeq wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von Triumeq nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5–6) ist eine sorgfältige Überwachung und, sofern möglich, die Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triumeq bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Triumeq kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentranspor­ters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Übertragung von HIV

Obwohl sich gezeigt hat, dass eine erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Leitlinien getroffen werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8)

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen (Hypersensiti­vitätsreaktio­nen, HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z. B. Fieber und/oder Hautausschlag aufweisen, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbete­iligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine Überempfindlichke­itsreaktion auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird. Überempfindlichke­itsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet. Diese verliefen manchmal lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir – mit geringerer Häufigkeit – auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:

– Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiert werden.

– Eine Behandlung mit Triumeq sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-Status eingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status, bei denen der Verdacht besteht, dass sie bei einer früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen Regimes eine Überempfindlichke­itsreaktion gegen Abacavir gezeigt haben.

- Triumeq muss sofort abgesetzt werden , selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenn eine Überempfindlichke­itsreaktion vermutet wird. Wird die Triumeq-Behandlung nach Auftreten einer Überempfindlichke­itsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einer unmittelbaren und lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, sollte überwacht werden.

– Wurde die Behandlung mit Triumeq wegen des Verdachts auf eine Überempfindlichke­itsreaktion abgesetzt, dürfen Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, nie wieder eingenommen werden.

– Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten Überempfindlichke­itsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftreten verlaufen die Symptome in der Regel schwerwiegender als beim ersten Auftreten und es kann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen.

– Patienten, bei denen eine Überempfindlichke­itsreaktion vermutet wird, sollten angewiesen werden, die verbliebenen Triumeq-Tabletten zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von Abacavir und Dolutegravir zu vermeiden.

Klinische Beschreibung von Überempfindlichke­itsreaktionen

Überempfindlichke­itsreaktionen wurden bei weniger als 1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, beobachtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet.

Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch Erfahrungen nach der Markteinführung sehr gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum Auftreten betrug im Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten.

Fast alle Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder Hautausschlag. Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichke­itsreaktion beobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen) beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichke­itsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird. Die mit einer solchen Überempfindlichke­itsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.

Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichke­itsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten in einem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Lebererkrankungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Triumeq bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Lebererkrankungen wurden bisher nicht belegt. Triumeq wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktion­sstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Triumeq enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Abacavir und Dolutegravir besitzen eine solche Wirkung nicht. Eine Lamivudin-Monotherapie wird allgemein nicht als eine adäquate Behandlung der Hepatitis B erachtet, da ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Resistenz des Hepatitis-B-Virus besteht. Falls Triumeq bei Patienten mit einer Heptitis-B-Koinfektion angewendet wird, ist generell ein zusätzliches antivirales Arzneimittel erforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Behandlungsrichtli­nien zu entnehmen.

Wenn Triumeq bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus­Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und, falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe „Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C“ oben in diesem Abschnitt und siehe auch Abschnitt 4.8).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörun­gen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-LipaseWerte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensände­rungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Myokardinfarkt

Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und der Einnahme von Abacavir gezeigt. In diesen Studien wurden hauptsächlich antiretroviral vorbehandelte Patienten untersucht. Die Daten aus klinischen Studien zeigten eine begrenzte Anzahl von Myokardinfarkten; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann auf Basis dieser Daten nicht ausgeschlossen werden. Insgesamt zeigen die verfügbaren Daten aus Kohortenstudien und randomisierten Studien einige Inkonsistenzen, so dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko für einen Myokardinfarkt weder bestätigt noch widerlegt werden kann. Bis jetzt ist kein biologischer Mechanismus bekannt, der eine potentielle Risikoerhöhung erklären könnte. Wenn Triumeq verschrieben wird, sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) minimiert werden.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen.

Opportunistische Infektionen

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Triumeq oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6– bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Triumeq mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinfor­mation indiziert. Da diese mit Triumeq nicht erreicht werden kann, sollte Triumeq abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Arzneimittelre­sistenz

Da die emfohlene Dosierung von Dolutegravir für Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten Viren 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Anwendung von Triumeq für Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz nicht empfohlen.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Die empfohlene Dosierung für Dolutegravir bei der gleichzeitigen Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ri­tonavir beträgt zweimal täglich 50 mg (siehe Abschnitt 4.5).

Triumeq sollte nicht gleichzeitig mit Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden. Es wird empfohlen, dass Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Einnahme mit einer Mahlzeit können Triumeq und Nahrungsergänzun­gsmittel oder Multivitaminpräpa­rate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. Wenn Triumeq im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzun­gsmitteln oder Multivitaminpräpa­raten 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Triumeq empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45–59 ml/min) das Risiko für eine

Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Triumeq sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, eingenommen werden, es sei denn, eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln veranlasst worden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da Triumeq Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle Wechselwirkungen, die für diese einzelnen Wirkstoffe identifiziert wurden, auch für Triumeq relevant. Zwischen Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen erwartet.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltran­sferase (UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von Triumeq und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder P-gp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die Induktoren dieser Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 1).

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 1).

Abacavir wird durch UGT (UGT2B7) und die Alkoholdehydro­genase metabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) oder Inhibitoren (z. B. Valproinsäure) der UGT-Enzyme oder von Substanzen, die durch die Alkoholdehydro­genase eliminiert werden, kann die Abacavir-Exposition verändern.

Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durch den OCT2– und Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2-K) vermittelt. Es hat sich gezeigt, dass Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltran­sporter) die Plasmakonzentration von Lamivudin erhöht, der resultierende Anstieg war jedoch klinisch nicht signifikant (siehe Tabelle 1). Dolutegravir ist zwar ein OCT2– und MATE1-Inhibitor; basierend auf einem Studienvergleich sind jedoch die Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahme von Dolutegravir vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudin ist auch ein Substrat des hepatischen Aufnahmetranspor­ters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin eine geringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine Arzneimittelwechsel­wirkung aufgrund der Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist.

Obwohl Abacavir und Lamivudin in vitro Substrate von BCRP und P-gp sind, ist es unter Berücksichtigung der hohen absoluten Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin (siehe Abschnitt 5.2) unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieser Efflux-Transporter einen klinisch relevanten Einfluss auf die Abacavir- oder Lamivudin-Konzentrationen ha­ben.

Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den In-vivo -und/oder In-vitro -Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE1. In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der Kreatinin-Clearance um 10–14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem Transport durch OCT2– und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln mit OCT2– und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo -Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine In-vivo -Hemmung des OAT1 unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3 wurde bisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

In vitro kann Abacavir potenziell zu einer Hemmung von CYP1A1 führen und zeigte ein geringfügiges Potenzial, durch Cytochrom P450 3A4 vermittelte Metabolisierungen zu inhibieren. Abacavir war ein Inhibitor von MATE1; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.

In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Wechselwirkun­gstabelle

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei „$“ einen Anstieg bedeutet, ,4“ eine Abnahme, „^“ keine Veränderung, „AUC“ Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, „Cmax“ maximale beobachtete Konzentration und „Ct” die Konzentration am Ende des Dosierungsinter­valls. Die in nachfolgender Tabelle aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Tabelle 1: Arzneimittelwechsel­wirkungen

Arzneimittel nach

Anwendungsgebieten

Wechselwirkung Änderung des geometrischen Mittelwertes (%)

Empfehlungen zur Komedikation

Antiretrovirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren/ Dolutegravir

Dolutegravir ^ AUC ^ 71 % Cm. ^ 52 % Ct ^ 88 %

Etravirin -o-(Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)

Etravirin ohne geboosterte ProteaseInhibitoren senkt die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Für Patienten, die Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Etravirin ohne geboosterten ProteaseInhibitor ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Lopinavir + Ritonavir + Etravirin/ Dolutegravir

Dolutegravir -o-AUC t 11 % Cm. t 7 % Ct t 28 %

Lopinavir -o-Ritonavir -o-Etravirin -o-

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Darunavir + Ritonavir +

Etravirin/

Dolutegravir

Dolutegravir ^ AUC ^ 25 % Cm. ^ 12 % Ct ^ 36 %

Darunavir -o-

Ritonavir -o-

Etravirin -o-

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Efavirenz/Dolu­tegravir

Dolutegravir ^ AUC ^ 57 % Cm. ^ 39 % Ct ^ 75 %

Efavirenz -o- (historische Kontrollen)

(Induktion der Enzyme UGT1A1 and CYP3A)

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Efavirenz beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Efavirenz ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Nevirapin/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ (Nicht untersucht. Aufgrund der Induktion wird eine Reduktion der Exposition erwartet, die mit der bei Efavirenz beobachteten vergleichbar ist.)	Die gleichzeitige Anwendung von Nevirapin kann durch die Enzyminduktion die Plasmakonzentration von Dolutegravir verringern und wurde nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition ist wahrscheinlich gleich oder geringer als der von Efavirenz. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Nevirapin beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Nevirapin ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Rilpivirin	Dolutegravir o AUC t 12 % Cmax t 13 % Ct t 22 % Rilpivirin o	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Tenofovir Emtricitabin, Didanosin, Stavudin, Zidovudin	Dolutegravir -o- AUC t 1 % Cmax ^ 3 % Ct ^ 8 % Tenofovir -o Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Wenn Triumeq mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren kombiniert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Triumeq wird nicht für die Anwendung in Kombination mit Emtricitabin empfohlen, da sowohl Lamivudin (in Triumeq) als auch Emtricitabin Cytidin-Analoga sind (d. h. Risiko intrazellulärer Wechselwirkungen, (siehe Abschnitt 4.4)).
Protease-Inhibitoren
Atazanavir/Do­lutegravir	Dolutegravir t AUC t 91 % Cmax t 50 % Ct t 180 % Atazanavir -o- (historische Kontrollen) (Hemmung der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Atazanavir + Ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir t AUC t 62 % Cmax t 34 %	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

	Ct t 121 % Atazanavir o Ritonavir o
Tipranavir + Ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 59 % Cm.^ 47 % Ct ^ 76 % Tipranavir o Ritonavir o (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tipranavir/Ri­tonavir beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Tipranavir/Ri­tonavir ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Fosamprenavir + Ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 35 % Cm. ^ 24 % Ct ^ 49 % Fosamprenavir o Ritonavir o (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Fosamprenavir/Ri­tonavir senkt die Dolutegravir-Konzentration. Basierend auf begrenzten Daten führte dies in Phase-III-Studien jedoch nicht zu einer geringeren Wirksamkeit. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Lopinavir + Ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir + Ritonavir/ Abacavir	Dolutegravir o AUC ^ 4 % Cm. O 0 % C24 ^ 6 % Lopinavir o Ritonavir o Abacavir AUC 1 32 %	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Darunavir + Ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 22 % Cm.^11 % Ct ^ 38 % Darunavir o Ritonavir o (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Andere antivirale Arzneimittel
Daclatasvir/Do­lutegravir	Dolutegravir o AUC t 33 % Cmax t 29 % Ct t 45 % Daclatasvir o	Daclatasvir veränderte die Plasmakonzentration von Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß. Dolutegravir veränderte nicht die Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Antiinfektiva
Trimethoprim/Sul­famethoxazol (Cotrimoxazol)/ Abacavir Trimethoprim/Sul­famethoxazol (Cotrimoxazol)/ Lamivudin (160 mg/800 mg einmal täglich über 5 Tage/300 mg Einzeldosis)	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Lamivudin: AUC t 43 % Cm. t 7 % Trimethoprim: AUC o Sulfamethoxazol: AUC o (Hemmung der Transporter organischer Kationen)	Eine Anpassung der Triumeq-Dosis ist nicht erforderlich, es sei denn, der Patient hat eine Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2).
Mittel gegen Mykobakterien
Rifampicin/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 54 % Cmax ^ 43 % Ct ^ 72 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Bei der gleichzeitigen Anwendung von Rifampicin beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Rifampicin ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Rifabutin	Dolutegravir o AUC ^ 5 % Cmax t 16 % Ct ^ 30 % (Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A)	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Antiepileptika
Carbamazepin/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 49 % Cmax ^ 33 % Ct ^ 73 %	Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es gleichzeitig mit Carbamazepin angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Carbamazepin ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Phenobarbital/Do­lutegravir Phenytoin/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^	Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es

Oxcarbazepin/Do­lutegravir	(Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.)	gleichzeitig mit diesen Induktoren des Metabolismus angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit diesen Induktoren des Metabolismus ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Antihistaminika (Histamin-H 2 -	iezeptor-Antagonisten)
Ranitidin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich.	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Cimetidin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Wechselwirkung ist unwahrscheinlich.	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Zytotoxische Arzneimittel
Cladribin/Lamivudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsver­lustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin.	Die gleichzeitige Anwendung von Triumeq und Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Opioide
Methadon/Abacavir (40 bis 90 mg einmal täglich über 14 Tage/600 mg Einzeldosis, dann 600 mg zweimal täglich über 14 Tage)	Abacavir: AUC o Cmax ^ 35 % Methadon: CL/F Ť 22 %	Eine Anpassung der Methadon-Dosis ist bei der Mehrzahl der Patienten wahrscheinlich nicht notwendig; gelegentlich kann jedoch eine Adjustierung der Methadon-Dosis erforderlich sein.
Retinoide

Retinoid-V erbindungen (z. B. Isotretinoin)

Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Wechselwirkungen sind aufgrund des gemeinsamen Verstoffwechse­lungsweges über die Alkoholdehydro­genase möglich (Abacavir-Komponente).

Es sind keine ausreichenden Daten vorhanden, um eine Anpassung der Dosis empfehlen zu können.

Sonstiges
Alkohol
Ethanol/Dolute­gravir Ethanol/Lamivudin Ethanol/Abacavir (0,7 g/kg Einzeldosis/600 mg Einzeldosis)	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht (Hemmung der AlkoholDehydro­genase) Abacavir: AUC t 41 % Ethanol: AUC o	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Sorbitol
Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin	300 mg Einzeldosis Lamivudin Lösung zum Einnehmen Lamivudin: AUC ^ 14 %; 32 %; 36 % Cmax ^ 28 %; 52 %; 55 %	Die dauerhafte Anwendung von Triumeq zusammen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Monosaccharidal­kohole (z. B. Xylitol, Mannitol, Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Viruslast in Betracht gezogen werden.
Kaliumkanalbloc­ker
Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)/Dolu­tegravir	Fampridin Ť	Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir kann zu Krampfanfällen führen, da durch die Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte Fampridin-Plasmakonzentra­tionen auftreten können; die gleichzeitige Anwendung wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Fampridin mit Triumeq ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Antazida und Ergänzungsmittel
Magnesium-/ aluminiumhaltige Antazida/Dolu­tegravir	Dolutegravir ^ AUC ^ 74 % Cmax ^ 72 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)	Magnesium- und aluminiumhaltige Antazida sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur Einnahme von Triumeq eingenommen werden (mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Triumeq).
Calciumhaltige Ergänzungsmit­tel/Dolutegra­vir	Dolutegravir ^ AUC ^ 39 % Cmax ^ 37 % C24 ^ 39 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)	– Bei Einnahme mit einer Mahlzeit können Triumeq und Nahrungsergänzun­gsmittel oder Multivitaminpräpa­rate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden. – Wenn Triumeq im nüchternen Zustand eingenommen wird, sollten solche Nahrungsergänzun­gsmittel mindestens 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Triumeq eingenommen werden.
Eisenhaltige Ergänzungsmit­tel/Dolutegra­vir	Dolutegravir ^ AUC ^ 54 % Cmax ^ 57 % C24 ^ 56 % (Komplexbildung mit polyvalenten Ionen)

Multivitaminpräpa­rate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten/ Dolutegravir	Dolutegravir ^ AUC ¿ 33 % Cmax ¿ 35 % C24 ¿ 32 %	Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-Exposition wurde bei der Einnahme von Dolutegravir und diesen Nahrungsergänzun­gsmitteln im Nüchternzustand beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden die Änderungen hinsichtlich der Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von calciumoder eisenhaltigen Nahrungsergänzun­gsmitteln durch die Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert; dies führte zu einer Exposition, die der von Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustand ähnelt.
Kortikosteroide
Prednison	Dolutegravir 0 AUC Ť 11 % Cmax Ť 6 % Ct Ť 17 %	Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Antidiabetika
Metformin/Dolu­tegravir	Metformin t Dolutegravir 0 Bei gleichzeitiger Anwendung mit einmal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC t 79 % Cmax t 66 % Bei gleichzeitiger Anwendung mit zweimal täglich 50 mg Dolutegravir: Metformin AUC t 145 % Cmax t 111 %	Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten. Bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, da bei diesen Patienten das Risiko für eine Laktatazidose durch die erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
Phytopharmaka
Johanniskraut/Do­lutegravir	Dolutegravir ^ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.)	Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es zusammen mit Johanniskraut angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit Johanniskraut ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für diese Dosisanpassung steht ein Einzelpräparat von Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).
Orale Kontrazeptiva

Ethinylestradiol (EE) und Norelgestromin (NGMN)/Dolutegravir	Wirkung von Dolutegravir: EE o AUC t 3 % Cm. ^ 1 % Wirkung von Dolutegravir: NGMN o AUC ^ 2 % Cm.^11 %	Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das Follikelstimu­lierende Hormon (FSH) und Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von Triumeq nicht erforderlich.
Antihypertensivum
Riociguat/Abacavir	Riociguat t Abacavir hemmt in vitro CYP1A1. Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die Triumeq erhielten, führte zu einer ungefähr dreimal höheren AUCo.,, von Riociguat im Vergleich zur historisch dokumentierten AUCo.,, von Riociguat bei gesunden Patienten.	Die Dosis von Riociguat muss gegebenenfalls reduziert werden. Ziehen Sie die Fachinformation von Riociguat für Dosierungsempfeh­lungen zu Rate.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfahigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir (ein Bestandteil von Triumeq, siehe unten) und zu wirksamen Verhütungsmaßnahmen beraten werden.

Bei einer geplanten Schwangerschaft sollte der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Therapie mit Triumeq mit der Patientin besprochen werden.

Schwangerschaft

Die Erfahrung beim Menschen aus einer Beobachtungsstudie über Geburtsausgänge in Botswana zeigt eine geringe Zunahme von Neuralrohrdefekten; 7 Fälle von 3.591 Geburten (0,19 %; 95 % KI: 0,09 %; 0,40 %) bei Müttern, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungsschemata erhielten, verglichen mit 21 Fällen von 19.361 Geburten (0,11 %; 95 % KI: 0,07 %; 0,17 %) bei Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölke­rung liegt bei 0,5–1 Fall je 1.000 Lebendge­burten (0,05–0,1 %). Die meisten Neuralrohrdefekte treten innerhalb der ersten 4 Wochen der Embryonalentwic­klung nach der Empfängnis auf (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation). Wenn eine Schwangerschaft im ersten Trimester unter Triumeq bestätigt wird, sollte der Nutzen und die Risiken einer Weiterführung der Behandlung mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einem anderen antiretroviralen Behandlungsschema mit der Patientin besprochen werden, wobei das Gestationsalter und die kritische Zeitspanne der Entwicklung von Neuralrohrdefekten zu berücksichtigen sin­d.

Ausgewertete Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaf­tsregister von über 600 Frauen, die während der Schwangerschaft Dolutegravir erhielten, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler hin; jedoch reichen diese Daten derzeit nicht aus, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu beurteilen.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Dolutegravir wurden keine unerwünschten Entwicklungser­gebnisse, einschließlich Neuralrohrdefekten, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Dolutegravir überwindet beim Tier nachweislich die Plazentaschranke.

Über 1.000 Schwanger­schaftsausgänge nach einer Dolutegravir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin. Triumeq kann während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Bezüglich Lamivudin deuten weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als

5.200 Schwanger­schaftsausgänge nach Exposition im ersten Trimester) nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin. Weitgehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.200 Schwanger­schaftsausgänge nach Exposition im ersten Trimester) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko von Abacavir hin.

Abacavir und Lamivudin können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Abacavir wirkte in Tiermodellen karzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kin­der vor.

Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auch beim Menschen in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Abacavir und Lamivudin vor, wenn sie Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten verabreicht werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir über Schwindel berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Triumeq sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beachtet werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin stehend erachtet werden, waren Übelkeit (12 %), Schlaflosigkeit (7 %), Schwindel (6 %) und Kopfschmerzen (6 %).

Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein dieser Überempfindlichke­itsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Das schwerwiegendste unerwünschte Ereignis, das möglicherweise mit der Behandlung mit Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin in Zusammenhang steht und bei einzelnen Patienten auftrat, war eine Überempfindlichke­itsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4 und die Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen in diesem Abschnitt).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit den Triumeq-Bestandteilen stehend eingestuft werden, sind in Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die mit der Kombination aus Dolutegravir + Abacavir/Lamivudin assoziiert sind und in einer Analyse von gepoolten Daten aus Phase-IIb- bis Phase-IIIb-Studien oder Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt wurden sowie Nebenwirkungen auf die Behandlung mit Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich:	Neutropenie1, Anämie1, Thrombozytopenie1
Sehr selten:	Aplastische Anämie1
Erkrankungen des Immunsystems:
Häufig:	Überempfindlichke­itsreaktion (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich:	Immun-Rekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:
Häufig:	Anorexie1

Gelegentlich:	Hypertriglyce­ridämie, Hyperglykämie
Sehr selten:	Laktatazidose1
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig:	Schlaflosigkeit
Häufig:	Anormale Träume, Depression, Angstzustände1, Albträume, Schlafstörungen
Gelegentlich:	Suizidgedanken oder Suizidversuch (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte), Panikattacke
Selten:	Vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel, Schläfrigkeit, Lethargie1
Sehr selten:	Periphere Neuropathie1, Parästhesie1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig:	Husten1, nasale Symptome1
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:
Sehr häufig:	Übelkeit, Durchfall
Häufig:	Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie
Selten:	Pankreatitis1
Leber- und Gallenerkrankun­gen:
Häufig:	Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransfera­se (AST)
Gelegentlich:	Hepatitis
Selten:	Akutes Leberversagen1, erhöhtes Bilirubin2
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:
Häufig:	Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall1
Sehr selten:	Erythema multiforme1, Stevens-Johnson-Syndrom1, toxisch epidermale Nekrolyse1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:
Häufig:	Arthralgie1, Muskelbeschwerden1 (einschließlich Myalgie1)
Selten:	Rhabdomyolyse1
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig:	Abgeschlagenheit (Fatigue )
Häufig:	Asthenie, Fieber1, allgemeines Unwohlsein1
Untersuchungen:

Häufig:	Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK)
Selten:	Anstieg der Amylase1
1Diese Nebenwirkung wurde in klinischen Studien oder durch Erfahrungen nach der Markteinführung mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin bei der Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln oder durch Erfahrungen mit Triumeq nach der Markteinführung identifiziert. 2In Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichke­itsreaktionen

Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichke­itsreaktion (Hypersensiti­vitätsreaktion, HSR) assoziiert, die häufiger unter Abacavir beobachtet wurde. Die Überempfindlichke­itsreaktionen, die bei jedem dieser Arzneimittel (wie unten beschrieben) beobachtet wurden, weisen einige gemeinsame Merkmale wie z. B. Fieber und/oder Hautausschlag auf, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbete­iligung hinweisen. Die Zeit bis zum Auftreten betrug üblicherweise 10–14 Tage sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen, obgleich Reaktionen auf Abacavir zu jeder Zeit während der Therapie auftreten können. Wenn eine Überempfindlichke­itsreaktion klinisch nicht ausgeschlossen werden kann, muss die Behandlung mit Triumeq sofort abgebrochen werden, und eine Therapie mit Triumeq oder anderen Abacavir- oder Dolutegravir-haltigen Arzneimitteln darf nie wieder aufgenommen werden. Bitte beachten Sie die weiteren Details in Abschnitt 4.4 bezüglich Behandlung der Patienten im Falle einer vermuteten HSR auf Triumeq.

Überempfindlichke­it gegen Dolutegravir

Zu den Symptomen zählen Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen.

Überempfindlichke­it gegen Abacavir

Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichke­itsreaktion sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichke­itsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichke­itsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch Überempfindlichke­itsreaktionen ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Zu den weiteren typischen Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.

Haut	Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
Gastrointesti­naltrakt	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen , Geschwüre im Mund
Atemwege	Dyspnoe, Husten , Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz
Sonstiges	Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein , Ödeme, Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie
Neurologisches System/Psyche	Kopfschmerzen , Parästhesie
Blutbild	Lymphopenie

Leber/Pankreas

Erhöhte Leberfunktion­swerte , Hepatitis, Leberversagen

Muskel- und Skelettsystem Myalgie , selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin

Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen

Die mit einer solchen Überempfindlichke­itsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden und führten in seltenen Fällen zum Tod.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Überempfindlichke­itsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSR gezeigt hatten (d. h. bei Patienten bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Änderungen der Laborwerte

Innerhalb der ersten Behandlungswoche mit Dolutegravir traten erhöhte Serum-Kreatininwerte auf, die über 96 Wochen stabil blieben. In der Studie SINGLE wurde nach 96 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 12,6 |jmol/l gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen.

Bei der Dolutegravir-Therapie wurde auch über asymptomatische Anstiege der Kreatin-Phosphokinase-Werte, hauptsächlich in Verbindung mit sportlicher Betätigung, berichtet.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

In die Phase-III-Studien mit Dolutegravir konnten Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstests nicht über dem 5Fachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, obwohl in der Untergruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen die Rate von AST- und ALT-Wertveränderungen höher war.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Effekten von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen vor. Die einzelnen Bestandteile wurden bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) untersucht.

Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir als Einzelpräparat, das in Kombination mit anderen retroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) angewendet wurde, traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Die Einzelpräparate von Abacavir und Lamivudin wurden separat untersucht und als duales Nukleosid-Hintergrundregime in der antiretroviralen Kombinationsthe­rapie zur Behandlung von antiretroviral nicht vorbehandelten und antiretroviral vorbehandelten HIV-infizierten pädiatrischen Patienten angewendet (die Daten zur Anwendung von Abacavir und Lamivudin bei Säuglingen im Alter von unter drei Monaten sind begrenzt). Es traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Nach akuter Überdosierung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin waren keine spezifischen Symptome oder Anzeichen erkennbar, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen des jeweiligen nationalen Giftinformati­onszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierung von Triumeq ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann. Da Dolutegravir eine hohe Plasmaprotein­bindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt wird.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR13

Wirkmechanismus

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration der retroviralen Desoxyribonukle­insäure (DNA) hemmt.

Abacavir und Lamivudin sind hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese aktiven Metabolite haben eine längere intrazelluläre Halbwertszeit, wodurch eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht wird (siehe Abschnitt 5.2). Lamivudin-TP (ein Cytidin-Analogon) und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir, ein Guanosin-Analogon) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA-Kette bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Antivirale Aktivität in vitro

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin zeigten eine Inhibierung der Replikation von Laborstämmen und klinischen HIV-Isolaten in einigen Zelltypen, einschließlich transformierter T-Zell-Linien, aus Monozyten/Makrop­hagen stammende Linien und Primärkulturen aktivierter mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PMBCs) sowie Monozyten/Makrop­hagen. Die für eine 50%ige Hemmung (IC50 -halbmaximale inhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzen­tration variierte je nach Virus- und Wirtszellentyp.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichte in MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Die Schwankungsbreite der mittleren IC50-Werte für Abacavir bei HIV-1IIIB- und HIV-1HXB2-Laborstämmen betrug 1,4 bis 5,8 gM. Die Schwankungsbreite der medianen oder mittleren IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Laborstämmen betrug 0,007 bis 2,3 gM. Die mittlere IC50 bei HIV-2 (LAV2 und EHO)-Laborstämmen lag im Bereich von 1,57 bis 7,5 gM für Abacavir und von 0,16 bis 0,51 gM für Lamivudin.

Die Schwankungsbreite der IC50-Werte von Abacavir bei HIV-1-Gruppe-M-Subtypen (A-G) betrug 0,002 bis 1,179 gM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,022 bis 1,21 gM und bei HIV-2-Isolaten 0,024 bis 0,49 gM. Bei mononukleären Zellen des peripheren Blutes betrug die Schwankungsbreite der IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis 0,170 gM, bei Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 gM und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 gM.

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von 37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Abacavir (IC50-Änderungen < 2,5-fach) und Lamivudin (IC50-Änderungen < 3,0-fach) empfindlich, mit Ausnahme von zwei CRF02_AG-Isolaten mit Änderung um das 2,9– bzw. 3,4-Fache (Fold Change 2,9 bzw. 3,4) gegenüber Abacavir. Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, die auf Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich.

Für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin konnte in Zellkulturen eine antiretrovirale Aktivität gegen Nicht-Subtyp-B-Isolate und HIV-2-Isolate, äquivalent zu jener antiviralen Aktivität gegen Isolate vom Subtyp B, gezeigt werden.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen Für Dolutegravir und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet. Außerdem hatte Ribavirin keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.

Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir kombiniert wurde.

Mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Wirkstoffen (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet.

Wirkung von humanem Serum

Für Dolutegravir lag in 100 % humanem Serum im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der IC90 vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 ^g/ml resultierte. In-vitro -Studien zur Plasmaprotein­bindung zeigten, dass Abacavir in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mäßig (~ 49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe Plasmaprotein­bindung auf (weniger als 36 %).

Resistenz

Resistenz in vitro (Dolutegravir) :

Die Untersuchung der Resistenzentwic­klung in vitro erfolgte mittels serieller Passage. Bei der Passage des Laborstammes HIVIII über 112 Tage traten die selektierten Mutationen langsam auf, mit Substitutionen an den Positionen S153Y und F. Diese Mutationen wurden bei Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem Stamm NL432 wurden die Integrase-Mutationen E92Q (Fold Change 3) und G193E (Fold Change 3) selektiert. Diese Mutationen wurden bei Patienten mit bereits vorhandener Raltegravir-Resistenz, die dann mit Dolutegravir behandelt wurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutationen für Dolutegravir).

In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K bei allen fünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und A/G (n = 2) wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118R selektiert. Im klinischen Programm für ART-vorbehandelte, Integrase-Inhibitor-naive Patienten wurde R263K bei zwei einzelnen Patienten mit Subtyp B und Subtyp C berichtet, was aber in vitro keine Auswirkung auf die Empfindlichkeit gegen Dolutegravir hatte. G118R verringert in zielgerichteten Mutanten die Empfindlichkeit gegen Dolutegravir (Fold Change 10), wurde aber bei Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravir erhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen gegen Raltegravir/El­vitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) hatten als Einzelmutation keinen Effekt auf die In-vitro -Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir. Wenn als Integrase-Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/El­vitegravir) in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten zu diesen Primärmutationen hinzukamen (außer an Q148), blieb die Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir auf dem Level oder nahe des Levels des Wildtyps. Bei Viren mit Q148-Mutation wurde mit steigender Anzahl an Sekundärmutationen ein steigender Dolutegravir Fold Change beobachtet. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in Passage-Experimenten in vitro mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. In serieller Passage mit Mutanten des Stammes NL432 mit zielgerichteten Mutationen an N155H oder E92Q wurden keine weiteren Selektionen von Resistenzen beobachtet (Fold Change unverändert um 1). Wurde jedoch die serielle Passage mit Mutanten mit Q148H-Mutation (Fold Change 1) begonnen, akkumulierten verschiedene Raltegravir-assoziierte Sekundärmutationen und in Folge dessen trat ein Anstieg des Fold Change auf Werte > 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (Fold Change vs. Wildtyp-Virus) wurde nicht bestimmt; genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir zeigte eine Abnahme der Empfindlichkeit um weniger als das 10-Fache gegen 94 % der 705 klinischen Isolate.

Resistenz in vivo (Dolutegravir) :

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigte sich keine Resistenzentwic­klung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der NRTIs (n = 876, Nachbeobachtung von 48 bis 96 Wochen).

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren (SAILING-Studie), wurden Integrase-Inhibitor-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten, die mit Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, beobachtet (Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einer spezifischen R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen Fold Change von 1,93. Ein Patient wies Viren mit einer polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen Fold Change von 0,92, und ein Patient hatte HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor-vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe oben).

Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin) :

Gegen Abacavir resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT-codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro -Selektion für Abacavir trat zuerst die M184V-Mutation auf und führte zu einer zweifachen Erhöhung der IC50, unterhalb des klinischen Schwellenwertes für die Abacavir-Empfindlichkeit (Erhöhung > 4,5-fach). Kontinuierliche Passagen mit ansteigenden Wirkstoffkonzen­trationen führten zur Selektion der Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V und der Dreifach-RT-Mutante 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen resultieren in einer 7– bis 8-fachen Abnahme der Empfindlichkeit gegen Abacavir, und Kombinationen aus drei Mutationen waren erforderlich, um eine mehr als 8-fache Abnahme in der Empfindlichkeit zu erzielen.

Die Resistenzentwic­klung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet die Aminosäurensequenz-Änderung M184I oder M184V nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Diese Variante tritt sowohl in vitro als auch in HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf. M184V-Mutanten zeigen eine äußerst reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und zeigen eine verminderte virale Replikationska­pazität in vitro. M184V ist mit einem etwa 2-fachen Anstieg der Resistenz gegen Abacavir assoziiert, führt aber nicht zu einer klinischen Resistenz gegen Abacavir.

Gegen Abacavir resistente Isolate können auch eine geringere Empfindlichkeit gegen Lamivudin aufweisen. Viren mit der Substitution K56R mit und ohne der M184V/I-Substitution und Viren mit L74V plus der M184V/I-Substitution zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegen die Kombination Abacavir/Lamivudin.

Kreuzresistenz zwischen Dolutegravir oder Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen, z. B. Protease-Inhibitoren (PIs) oder Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), ist unwahrscheinlich.

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keine relevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf. Es wurden weder mit Abacavir noch mit Lamivudin ähnliche Studien durchgeführt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Nachweis der Wirksamkeit von Triumeq bei HIV-infizierten, nicht vorbehandelten Patienten basiert auf Analysen von Daten aus mehreren Studien. Diese Analysen umfassten zwei randomisierte, internationale, doppelblinde, verumkontrollierte Studien, SINGLE (ING114467) und SPRING-2 (ING113086), die internationale, unverblindete, verumkontrollierte Studie FLAMINGO (ING114915) und die randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Nichtunterlegen­heitsstudie ARIA (ING117172).

Die Nichtunterlegen­heitsstudie STRIIVING (201147) war eine randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Switch-Studie bei virologisch supprimierten Patienten ohne dokumentierte Resistenzen gegen eine der Wirkstoffklassen.

In SINGLE wurden 833 Patienten mit Dolutegravir 50 mg einmal täglich plus einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC) oder mit einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC) behandelt. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16 % waren weiblich, 32 % waren nicht-kaukasischer Abstammung, 7 % wiesen eine Hepatitis-C-Koinfektion auf und 4 % gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Die Ergebnisse nach 48 Wochen (einschließlich der Ergebnisse nach den wichtigsten Kovariablen zu Studienbeginn) sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot-Algorithmus)

	48 Wochen
	DTG 50 mg + ABC/3TC einmal täglich N = 414	EFV/TDF/FTC einmal täglich N = 419
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	88 %	81 %
Behandlungsun­terschied	7,4 % (95 % K]	[: 2,5 %; 12,3 %)
Virologisches NichtAnsprechen	5 %	6 %
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48	7 %	13 %
Gründe
Abbruch der Studie/Studien­medikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder durch Tod*	2 %	10 %
Abbruch der Studie/Studien­medikation aus anderen Gründen§	5 %	3 %
Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster, aber Studienteilnahme	0	< 1 %
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml, nach Kovariablen zu Studienbeginn
Ausgangswert der Viruslast im Plasma (Kopien/ml)	n / N (%)	n / N (%)
< 100.000 > 100.000	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Ausgangswert der CD4 + -Zellzahl (Zellen/mm3)
< 200 200 bis < 350 > 350	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Geschlecht
Männlich Weiblich	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Ethnische Zugehörigkeit
Kaukasische Abstammung Afroamerikanische/ Afrikanische Abstammung/ Andere	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Alter (Jahre)
< 50 > 50	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)

* Adjustiert für Stratifizierun­gsfaktoren zu Studienbeginn.

t Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48 > 50 Kopien aufwiesen.

J Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfen­sters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfen­ster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.

§ Umfasst Gründe wie z. B. Rücknahme der Einverständni­serklärung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up ”), Umzug, Protokollabwe­ichung.

Abkürzungen: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Kivexa/Epzicom-

Fixkombination (Fixdose combination , FDC )

EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovirdisoproxil 245 mg, Emtricitabine 200 mg in Form der Atripla-Fixkombination.

In der primären 48-Wochen-Analyse war der Behandlungsarm mit Dolutegravir + ABC/3TC gegenüber dem EFV/TDF/FTC-Arm bezüglich des Anteils der Patienten mit Virussuppression überlegen, p = 0,003. Der gleiche Therapieunterschied wurde nach Stratifizierung der Patienten nach HIV-RNA-Ausgangswert beobachtet (kleiner oder größer 100.000 Kopien/ml). Die Zeit bis zur Virussuppression war im Median mit ABC/3TC + DTG kürzer (28 gegenüber 84 Tagen, p < 0,0001). Der adjustierte mittlere Anstieg der CD4±T-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert betrug 267 Zellen/mm3 bzw. 208 Zellen/mm3 (p < 0,001). Sowohl die Analysen bezüglich der Zeit bis zur Virussuppression als auch bezüglich der Änderung gegenüber dem Ausgangswert waren vordefiniert und adjustiert für Multiplizität. Nach 96 Wochen betrug das Ansprechen 80 % bzw. 72 %. Der Unterschied in den Endpunkten blieb statistisch signifikant (p = 0,006). Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG + ABC/3TC ist vor allem, unabhängig von dem Viruslast-Stratum, auf eine höhere Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen im EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen. Der Gesamt-Therapieunterschied zur Woche 96 wurde sowohl bei Patienten mit hohem als auch mit niedrigem Ausgangswert der Viruslast beobachtet. Zu Woche 144 der offenen Phase von SINGLE blieb die Virussuppression erhalten, der DTG+ABC/3TC-Arm (71 %) war dem EFV/TDF/FTC-Arm (63 %) überlegen, der Unterschied der Behandlungen betrug 8,3 % (2,0; 14,6).

In SPRING-2 wurden 822 Patienten entweder mit Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich (verblindet) behandelt; jeweils unverblindet zusammen mit der Fixkombination ABC/3TC (etwa 40 %) oder TDF/FTC (etwa 60 %). Die Demographie zu Studienbeginn und die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Dolutegravir war Raltegravir nicht unterlegen, auch innerhalb der Patienten-Subgruppe mit Abacavir/Lamivudin-Hintergrundregime.

Tabelle 4: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2

(Snapshot-Algorithmus)

	DTG 50 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 411	RAL 400 mg zweimal täglich + 2 NRTI N = 411
Demographie
Alter im Median (Jahre)	37	35
Weiblich	15 %	14 %
Nicht-kaukasische Abstammung	16 %	14 %
Hepatitis B und/oder C	13 %	11 %
CDC-Klasse C	2 %	2 %
ABC/3TC Hintergrundtherapie	41 %	40 %
Wirksamkeitser­gebnisse zu Woche 48
HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml	88 %	85 %
Behandlungsun­terschied*	2,5 % (95 % 7,1	o KI: –2,2 %; %)
Virologisches Nicht-Ansprechen'	5 %	8 %
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48	7 %	7 %
Gründe
Abbruch der Studie/Studien­medikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod*	2 %	1 %
Abbruch der Studie/Studien­medikation aus anderen Gründen§	5 %	6 %
HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC	86 %	87 %
Wirksamkeitser­gebnisse zu Woche 96
HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml	81 %	76 %
Behandlungsun­terschied*	4,5 % (95 % KI: –1,1 %; 10,0 %)
HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC	74 %	76 %
* Adjustiert für Stratifizierun­gsfaktoren zu Studienbeginn. ' Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48 > 50 Kopien aufwiesen. * Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfen­sters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfen­ster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten. § Umfasst Gründe wie z. B. Protokollabwe­ichung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up ”) und Rücknahme der Einverständni­serklärung. Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir.

In FLAMINGO wurden 485 Patienten mit Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich behandelt, beide mit ABC/3TC (etwa 33 %) oder TDF/FTC (etwa 67 %). Alle Arzneimittel wurden unverblindet gegeben. Die wichtigste Demographie und die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Demographie und virologische Ergebnisse zu Woche 48 der randomisierten Behandlung in

FLAMINGO (Snapshot-Algorithmus)

	DTG 50 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 242	DRV + RTV 800 mg + 100 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 242
Demographie
Alter im Median (Jahre)	34	34
Weiblich	13 %	17 %
Nicht-kaukasische Abstammung	28 %	27 %
Hepatitis B und/oder C	11 %	8 %
CDC-Klasse C	4 %	2 %
ABC/3TC Hintergrundtherapie	33 %	33 %
Wirksamkeitser­gebnisse zu Woche 48
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	90 %	83 %
Behandlungsun­terschied*	7,1 % (95 % KI: 0,9 %; 13,2 %)
Virologisches Nicht-Ansprechen''	6 %	7 %
Keine virologischen Daten im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48	4 %	10 %
Gründe
Abbruch der Studie/Studien­medikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod*	1 %	4 %
Abbruch der Studie/Studien­medikation aus anderen Gründen§	2 %	5 %
Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster, aber Studienteilnahme	< 1 %	2 %
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC	90 %	85 %
Mediane Zeit bis zur Virussuppression**	28 Tage	85 Tage
* Adjustiert für Stratifizierun­gsfaktoren zu Studienbeginn, p = 0,025. ' Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfen­ster zu Woche 48 > 50 Kopien aufwiesen * Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfen­sters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfen­ster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten. § Umfasst Gründe wie z. B. Rücknahme der Einverständni­serklärung, keine weitere Beobachtung (“loss to follow up ”) und Protokollabwe­ichung. * * p < 0,001. Abkürzungen: DRV + RTV = Darunavir + Ritonavir, DTG = Dolutegravir.

Zu Woche 96 war der Dolutegravir-Arm (80 %) gegenüber dem DRV/r-Arm (68 %) hinsichtlich der Virussuppression überlegen (adjustierter Unterschied der Behandlungen [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % KI: [4,7; 20,2]). Die Ansprechraten zu Woche 96 lagen bei 82 % für DTG+ABC/3TC und 75 % für DRV/r+ABC/3TC.

In der Nichtunterlegen­heitsstudie ARIA (ING117172), einer randomisierten, unverblindeten, verumkontrolli­erten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie wurden 499 HIV-1 infizierte antiretroviral nicht vorbehandelte erwachsene Frauen 1:1 randomisiert: die Zuordnung erfolgte entweder zu DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg (einmal täglich) oder zu Atazanivir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdiso­proxil/Emtrici­tabin 245 mg/200 mg (ATV + RTV + TDF/FTC FDC) (einmal täglich).

Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse zu Woche 48 der randomisierten Behandlung in ARIA

(Snapshot-Algorithmus)

	DTG/ABC/3TC FDC N = 248	ATV + RTV + TDF/FTC FDC N = 247
Demographie
Alter im Median (Jahre)	37	37
Weiblich	100 %	100 %
Nicht-kaukasische Abstammung	54 %	57 %
Hepatitis B und/oder C	6 %	9 %
CDC-Klasse C	4 %	4 %
Wirksamkeitser­gebnisse zu Woche 48
HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml	82 %	71 %
Behandlungsun­terschied	10,5 (3,1 %	bis 17,8 %) [p = 0,005]
Virologisches Nicht-Ansprechen	6 %	14 %
Gründe Daten im Untersuchungsfen­ster nicht unter dem Grenzwert von 50 Kopien/ml Abbruch aufgrund von fehlender Wirksamkeit Abbruch aus anderen Gründen obwohl Daten nicht unterhalb des Grenzwertes	2 % 2 % 3 %	6 % < 1 % 7 %
Keine virologischen Daten Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod Abbruch aus anderen Gründen Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster, aber Studienteilnahme	12 % 4 % 6 % 2 %	15 % 7 % 6 % 2 %
HIV-1: Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 DTG/ABC/3TC FDC: Dolutegravir/A­bacavir/Lamivu­din-Fixkombination ATV+RTV+TDF/FTC FDC: Atazanavir plus Ritonavir plus Tenofovirdiso­proxil/Emtrici­tabin-Fixkombination

Die STRIIVING-Studie (201147) ist eine 48-wöchige, randomisierte, unverblindete, verumkontrollierte, multizentrische Nichtunterlegen­heitsstudie bei Patienten ohne vorausgegangenem Therapieversagen und ohne dokumentierte Resistenzen gegen eine der Wirkstoffklassen. Virologisch supprimierte (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) Patienten wurden 1:1 zur Fortführung ihrer aktuellen antiretroviralen Therapie (2 NRTIs plus entweder einem PI, NNRTI oder INI) oder zu einmal täglich ABC/DTG/3TC FDC (Early Switch ) zugeordnet. Hepatitis-B-Koinfektion war eines der Hauptausschlus­skriterien.

Die Patienten waren hauptsächlich kaukasischer (66 %) oder afrikanischer/a­froamerikanis­cher Abstammung (28 %) und männlichen Geschlechts (87 %). Die vorausgegangenen Hauptübertragun­gswege waren homosexueller (73 %) oder heterosexueller (29 %) Kontakt. Der Anteil mit positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Serologie war 7 %. Die mediane Dauer bis zum erstmaligen Beginn der antiretroviralen Therapie betrug ungefähr 4,5 Jahre.

Tabelle 7: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in STRIIVING (Snapshot-Algorithmus)

Studienergebnisse (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) zu Woche 24 und zu Woche 48 – Snapshot-Analyse (ITT-E-Population)
	ABC/DTG/3TC FDC N = 275 n (%)	Aktuelle ART N = 278 n (%)	Early Switch ABC/DTG/3TC FDC N = 275 n (%)	Late Switch ABC/DTG/3TC FDC N = 244 n (%)
Zeitpunkt Ergebnisse	Tag 1 bis Woche 24	Tag 1 bis Woche 24	Tag 1 bis Woche 48	Woche 24 bis Woche 48
Virologisches Ansprechen	85 %	88 %	83 %	92 %
Virologisches NichtAnsprechen	1 %	1 %	< 1 %	1 %
Gründe
Daten im Untersuchungsfen­ster nicht unter dem Grenzwert	1 %	1 %	< 1 %	1 %
Keine virologischen Daten	14 %	10 %	17 %	7 %
Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod	4 %	0 %	4 %	2 %
Abbruch aus anderen Gründen	9 %	10 %	12 %	3 %
Fehlende Daten im Untersuchungsfen­ster, aber Studienteilnahme	1 %	< 1 %	2 %	2 %
ABC/DTG/3TC FDC = Abacavir/Dolu­tegravir/Lami­vudin-Fixkombination; ART = antiretrovirale Therapie; HIV-1 = Humanes Immundefizienz-Virus Typ 1; ITT-E = Intent-to-Treat exposed.

Die virologische Suppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der ABC/DTG/3TC FDC-Gruppe (85 %) war den aktuellen ART-Gruppen (88 %) zu Woche 24 statistisch nicht-unterlegen. Die adjustierte anteilsmäßige Differenz und das 95%ige Konfidenzintervall (KI) [ABC/DTG/3TC versus aktuelle ART] betrug 3,4 %; 95 % KI: [-9,1; 2,4]. Nach 24 Wochen wechselten alle übrigen Patienten zu ABC/DTG/3TC FDC (Late Switch ). Die Anteile virologisch supprimierter Studienteilnehmer in beiden Gruppen (Early Switch und Late Switch ) war auch zu Woche 48 ähnlich.

Neu auftretende Resistenzen bei Patienten mit Therapieversagen in SINGLE, SPRING-2 und FLAMINGO

Bei keinem der Patienten, die in den drei erwähnten Studien mit Dolutegravir + Abacavir/Lamivudin behandelt wurden, traten Viren mit neuen Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder die Klasse der NRTIs auf.

Bei den Vergleichstherapien wurden typische Resistenzen unter TDF/FTC/EFV (SINGLE, sechs NNRTI-assoziierte Resistenzen und eine NRTI-Hauptresistenz) und unter 2 NRTIs + Raltegravir (SPRING-2; vier NRTI-Hauptresistenzen und eine Raltegravir-Resistenz) ermittelt, während bei Patienten, die mit 2 NRTIs + DRV/RTV (FLAMINGO) behandelt wurden, keine neu aufgetretenen Resistenzen detektiert wurden.

Kinder und Jugendliche

In einer 48-wöchigen, multizentrischen, unverblindeten Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden die pharmakokinetischen Parameter, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen untersucht.

Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (69 %) Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren) unter der Behandlung mit Dolutegravir einmal täglich (35 mg n = 4; 50 mg n = 19) + optimierter Hintergrundtherapie eine Viruslast von unter 50 Kopien/ml.

Zur Woche 24 fiel bei zwanzig von 23 Kindern und Jugendlichen (87 %) der Wert der HIV-1-RNA gegenüber dem Wert bei Studienbeginn um > 1 log10 Kopien/ml, oder sie wiesen einen HIV-1-RNA-Wert von < 400 Kopien/ml auf. Vier Patienten zeigten virologisches Versagen, wobei keiner dieser Patienten Viren mit einer INI-Resistenz zum Zeitpunkt des virologischen Versagens aufwies.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Es wurde gezeigt, dass die Triumeq-Tablette bioäquivalent zur separaten Gabe von einem Dolutegravir-Einzelpräparat und einer Fixkombination aus Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC FDC ) ist. Dies wurde in einer 2-way-crossover -Studie mit einer Einzeldosis von Triumeq (im Nüchternzustand) gegenüber einer 50 mg Dolutegravir-Tablette plus einer Tablette mit 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (im Nüchternzustand) bei gesunden Probanden (n = 66) gezeigt. Der Einfluss einer sehr fettreichen Mahlzeit auf die Triumeq-Tablette wurde in einer Untergruppe der Probanden in dieser Studie (n = 12) untersucht. Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37 % bzw. 48 % höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet (siehe Resorption). Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir sind unten beschrieben.

Resorption

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin werden nach Einnahme rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83 % bzw. 80 bis 85 %. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 2 bis 3 Stunden (nach Einnahme der Tablette) für Dolutegravir, 1,5 Stunden für Abacavir bzw. 1,0 Stunde für Lamivudin.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Exposition. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg Dolutegravir folgende pharmakokinetischen Parameter im Steady State (geometrisches Mittel [%CV]) basierend auf populationsphar­makokinetischen Analysen ermittelt: AUQ0–24) = 53,6 (27) gg^h/ml, Cmax = 3,67 (20) gg/ml und Cmin = 1,11 (46) gg/ml. Nach einer Einzeldosis von 600 mg Abacavir betrug die mittlere Cmax (Variationsko­effizient) 4,26 ^g/ml (28 %) und die mittlere AUC, (Variationsko­effizient) 11,95 |jgJi/ml (21 %). Nach oraler Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg Lamivudin über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationsko­effizient) 2,04 ^g/ml (26 %) im Steady-State und der mittlere AUC24h-Wert (Variationsko­effizient) 8,87 |jgJi/ml (21 %).

Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37 % bzw. 48 % höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Für Abacavir war der Cmax-Wert um 23 % geringer, und der AUC-Wert war unverändert. Die Exposition von Lamivudin war mit und ohne eine Mahlzeit vergleichbar. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir (nach Anwendung einer Suspension zum Einnehmen) wird auf 12,5 l geschätzt. Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt.

Basierend auf In-vitro -Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaprotein­bindung auf (> 99 %). Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das

Konzentration­sverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkon­zentrationen (< 35 g/l), wie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung, erhöht. In-vitro -Studien zur Plasmaprotein­bindung zeigten, dass Abacavir in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mäßig (~ 49 %) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten in vitro und eine geringe Plasmaprotein­bindung auf (weniger als 36 %).

Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin sind in der Zerebrospinal­flüssigkeit (CSF) nachweisbar.

Bei 13 nicht vorbehandelten Patienten mit einem stabilen Therapieschema aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin lag die mittlere Dolutegravir-Konzentration in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentration des ungebundenen Wirkstoffs, und über der IC50). Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinal­flüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44 % liegt. Die beobachteten Spitzenkonzen­trationen lagen 9-fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 ^g/ml bzw. 0,26 ^M, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich eingenommen wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12 %. Das genaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6–10 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % der entsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.

Biotransformation

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % der gesamten Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde) metabolisiert. Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert im Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise über nicht adsorbierten Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % der gesamten oralen Dosis werden in Form des Ether-Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N -dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis), über den Urin ausgeschieden.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydro­genase und Glucuronidierung zur Bildung der 5’-Carboxysäure und des 5’-Glucuronids, auf die ungefähr 66 % der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 |aM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-Anionen-Transporter-Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related Protein 2 (MRP2) oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

In vitro inhibierte oder induzierte Abacavir keine CYP-Enzyme (mit Ausnahme von CYP1A1 und CYP3A4 [geringes Potenzial], siehe Abschnitt 4.5) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP und P-gp oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Abacavir einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Abacavir wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert. In vitro war Abacavir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. Deshalb wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die diese Transporter modulieren, einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Abacavir haben.

In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert.

Elimination

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten etwa 1 l/h.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Die terminale Halbwertszeit der intrazellulären aktiven Verbindung Carbovirtriphosphat im Steady-State betrug im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Nach mehrfacher oraler Anwendung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulation von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer angewendeten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Die beobachtete Eliminationshal­bwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem für organische Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, mit einer mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Dieses antivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

Die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State betrug im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich dazu betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir im geometrischen Mittel 2,6 Stunden. Im Vergleich zur Halbwertszeit von Lamivudin im Plasma von 5 bis 7 Stunden war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Diese Daten stützen eine einmal tägliche Dosierung von ABC und 3TC.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin separat erhoben.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von 50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score B) und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Während die GesamtPlasmakon­zentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5– bis 2-facher Anstieg der Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 5–6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89-fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58-fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshal­bwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung zu geben.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktion­sstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Aufgrund der Daten für Abacavir, wird Triumeq bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen.

Nierenfunktion­sstörung

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin separat erhoben.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravir eine untergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen Probanden mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den Kontrolldaten von gesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt. Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdings werden keine Unterschiede in der Exposition erwartet.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentra­tionen (AUC) bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.

Aufgrund der Daten für Lamivudin wird Triumeq nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min empfohlen.

Ältere Patienten

Eine populationsphar­makokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-Exposition.

Für Patienten, die älter als 65 Jahre alt sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) zeigte, dass eine Dosierung von Dolutegravir 50 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die Dolutegravir 50 mg einmal täglich erhielten.

Für Jugendliche, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin einnehmen, liegen nur begrenzt Daten vor. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen ermittelt wurden.

Polymorphismen Arzneimittel-metabolisieren­der Enzyme

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen Arzneimittel-metabolisierender Enzyme die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probanden gesammelt wurden, hatten Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem verzögerten Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 % höhere AUC als Probanden mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiert sind (n = 41).

Geschlecht

Populationsphar­makokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspe­zifischen Effekte auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Es liegen keine Hinweise vor, dass basierend auf geschlechtsspe­zifischen Effekten auf die PK-Parameter eine Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin erforderlich ist.

Ethnische Zugehörigkeit

Populationsphar­makokinetische Analysen, bei denen gepoolte pharmakokinetische Daten aus Phase IIb- und Phase-III-Studien an Erwachsenen herangezogen wurden, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach Einnahme einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die bei westlichen Patienten (USA) beobachtet wurden. Es liegen keine Hinweise vor, dass basierend auf den Effekten der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK-Parameter eine Dosisanpassung von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin erforderlich ist.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationsphar­makokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Mit Ausnahme eines negativen In-vivo -Mikronukleus-Tests bei Ratten, der die Effekte der Kombination aus Abacavir und Lamivudin untersuchte, liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf Tiere vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in In-vitro -Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleus-Test an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen.

Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber, genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro -Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Die Ergebnisse eines In-vivo -Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.

Lamivudin zeigte in den In-vivo -Studien keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo bei sehr hohen getesteten Konzentrationen ein niedriges Potential auf, chromosomale Schäden zu verursachen.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher Ratten und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsen­gewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3– und 7-fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obwohl die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit hohen täglichen Dosen Dolutegravir wurde im Rahmen von Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit oder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen Expositionen von ca. dem 38-Fachen bzw. dem 1,5-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsde­terminanten im Hinblick auf diese Form der Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Dosis von 50 mg entsprach.

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7– bis 21-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Reproduktionsto­xizität

In Tierstudien zur Reproduktionsto­xizität hat sich gezeigt, dass Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir die Plazenta passieren.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 50-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn es in Kombination mit Abacavir und Lamivudin angewendet wird) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungsto­xizität oder Teratogenität beobachtet.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn es in Kombination mit Abacavir und Lamivudin angewendet wird) wurde keine Entwicklungsto­xizität oder Teratogenität beobachtet. Beim Kaninchen wurde bei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,74-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg, wenn es in Kombination mit Abacavir und Lamivudin angewendet wird) maternale Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde waren ein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten, dass Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin keinen Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität des Menschen haben.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (E421)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K29/32)

Poly(O -carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid

Macrogol

Talkum

Eisen(II,III)-oxid

Eisen(III)-oxid

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten und das Trockenmittel nicht entfernen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Weiße HDPE-Flaschen (Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindersicheren PolypropylenVer­schluss und mit einem Heißsiegelver­schluss mit Polyethylen-Oberfläche. Jede Flasche enthält 30 Filmtabletten und ein Trockenmittel.

Packungen, die 90 Filmtabletten enthalten (3 Packungen mit je 30 Filmtabletten). Jede Packung mit

30 Filmtabletten enthält ein Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. September 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Juni 2019