Trobalt - Zusammengefasste Informationen

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Trobalt 50 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 50 mg Retigabin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

<£>

Filmtablette.

Violette runde Filmtabletten, Durchmeser 5,6 mm, mit der Kennzeichnung „RTG 50” auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebieteale krampfanfälle mit oder ohne

Trobalt ist angezeigt als Zusatztherapie für pharmakoresiste sekundäre Generalisierung bei Patienten mit Epilepsie im Alter von 18 Jahren oder älter, bei denen andere Kombinationen mit anderen geeigneten Arzneimitteln unzureichend wirkten oder nicht vertragen wurden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Trobalt muss entsprechend des individuellen Ansprechens des Patienten aufdosiert werden, um das Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren.

Die maximale Gesamtta Anschließend wird die G von der Verträglichkeit

dosis bei Therapiebeginn beträgt 300 mg (100 mg dreimal täglich).

amttagesdosis abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten und maximal 150 mg pro Woche aufdosiert. Es wird erwartet, dass die

wirksame Erhaltungsdosis zwischen 600 mg/Tag und 1.200 mg/Tag liegt.

Die maximale Gesamt-Erhaltungsdosis beträgt 1.200 mg/Tag. Die Unbed

Die maximale Gesamt-Erhaltungsdosis beträgt 1.200 mg/Tag. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Dosen oberhalb von 1.200 mg/Tag wurden nicht nachgewiesen.

Ein Patient, der eine oder mehrere Dosen ausgelassen hat, sollte, sobald er daran denkt, seine übliche Einzeldosis einnehmen.

Nach Einnahme einer ausgelassenen Dosis darf die nächste Dosis frühestens 3 Stunden später eingenommen werden. Anschließend sollte das normale Dosierschema wieder aufgenommen werden.

Bei Beendigung der Behandlung mit Trobalt muss die Dosis schrittweise, über eine Zeitdauer von mindestens 3 Wochen, reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Retigabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter vor. Bei älteren Patienten wird eine Reduktion der Anfangs- und Erhaltungsdosis empfohlen. Die Gesamttagesdosis bei Therapiebeginn beträgt 150 mg/Tag. Die

Gesamttagesdosis während der Aufdosierungsphase sollte in Abhängigkeit vom individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit um maximal 150 mg pro Woche erhöht werden. Dosierungen von über 900 mg/Tag werden nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Retigabin und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min; siehe Abschnitt 5.2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance

< 50 ml/min; siehe Abschnitt 5.2) wird eine Reduktion der Anfangs- und Erhaltungsdosis von um 50 % empfohlen. Die Gesamttagesdosis beträgt bei Therapiebeginn 150 mg Trobalt und e empfohlen, die Gesamttagesdosis in der Aufdosierungsphase um 50 mg pro Woche zu erhöhe eine Gesamtdosis von maximal 600 mg/Tag erreicht ist.

en am t sich eine Ende der Dialyse ialyse in Betracht

Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium, welche eine Hämodialyse erh Dialysetag wie gewohnt die drei täglichen Dosen einnehmen. Des Weiteren e zusätzliche Dosis direkt nach der Hämodialyse. Wenn Durchbruch-Anfälle auftreten, kann eine weitere zusätzliche Dosis zu Beginn der nächstfolge gezogen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

5 bis 6; siehe Abschnitt 5.2) ist

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pu keine Dosisreduktion erforderlich.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leb Abschnitt 5.2) wird eine Reduktion der Anfan empfohlen. Die Gesamttagesdosis beträgt bei Gesamttagesdosis in der Aufdosierungsphase um von maximal 600 mg/Tag erreicht ist.

ktionsstörung (Child-Pugh-Score > 7; siehe altungsdosis von Trobalt um 50 %

ebeginn 150 mg und es wird empfohlen, die mg pro Woche zu erhöhen, bis eine Gesamtdosis

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Retigabin bei Kindern unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Die derzeit verfügbaren Daten zur Pharmakokinetik sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, es kann jedoch keine Empfehlung zur Dosierung gemacht werden.

Tablette

Art der Anwend

innehmen bestimmt. Die Tabletten werden dreimal täglich eingenommen. Die im Ganzen eingenommen und nicht zerkaut, zerstoßen oder zerteilt werden.

Trobalt kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Augenerkrankungen

Pigmentverände­rungen (Verfärbungen) von Augengeweben, inklusive der Retina, wurden in klinischen Langzeitstudien mit Retigabin berichtet, manchmal, aber nicht immer in Verbindung mit Pigmentverände­rungen von Haut, Lippen oder Nägeln (siehe untenstehenden Absatz und Abschnitt 4.8). Nach Absetzen von Retigabin wurde in einigen Fällen über eine Reversibilität der renalen Pigmentation berichtet.Die Langzeitprognose dieser Befunde ist derzeit unbekannt, aber manche der Berichte waren mit einer Sehverschlechterung assoziiert.

Zusätzlich wurde eine ausgeprägte Form von Makulamissbildung mit Merkmalen der vitelliformen Makuladegeneration (siehe Abschnitt 4.8) gefunden, in den meisten Fällen mittels der optischen Kohärenztomografie (OCT) diagnostiziert. Der Grad des Fortschreitens der vitelliformen

nklar. Es

Makuladegeneration und deren Einfluss auf die Netzhaut, Makulafunktion und Se wurde über Abnormalitäten der Sehkraft (Gesichtsfelde­inengung, Verlust der zent und reduzierte Sehschärfe) berichtet.

Bei allen Patienten soll eine umfassende ophthalmologische Untersuchung vor Behandlungsbeginn, und danach mindestens alle 6 Monate durchgeführt werden. Diese Untersuchung sollte Sehschärfe, Spaltlampenun­tersuchung, Fundoskopie in Mydriasis und optische Kohärenztomografie beinhalten. Wenn Änderungen der Pigmentierung der Retina, vitelliforme Makuladegenearation oder Änderungen der Sehkraft festgestellt werden, sollte Trobalt nur nach sorgfältiger erneuter Nutzen-RisikoAbwägung fortgesetzt werden. Falls die Behandlung fortgeführt wird, sollte der Patient genauer überwacht werden.

Hauterkrankungen

Pigmentverände­rungen (Verfärbung) der Haut, Lippen oder Nägel wurden in klinischen Langzeitstudien mit Retigabin berichtet, manchmal aber nicht immer in Verbindung mit Pigmentverände­rungen der Augengewebe (siehe Absatz oben und Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die diese Veränderungen entwickeln, sollte die Behandlung mit Trobalt nur nach sorgfältiger erneuter

Nutzen-Risiko-

den.

Harnverhalt

In kontrollierten klinischen Studien zu Retigabin wurde über Fälle von Harnverhalt, Dysurie und Harnentleerun­gsverzögerung berichtet. Diese traten in der Regel innerhalb der ersten uf (siehe Abschnitt 4.8). Trobalt muss bei Patienten, bei denen das Risiko für teht, mit Vorsicht angewendet werden. Die Patienten sollten über das Risiko für ebenwirkungen aufgeklärt werden.

8 Behandlungsw einen Harnver diese mögli

QT-Intervall

Eine Studie zur Reizleitung im Herzen an gesunden Probanden zeigte, dass Retigabin bei einer Aufdosierung auf 1.200 mg/Tag einen QT-verlängernden Effekt verursachte. Eine durchschnittliche Erhöhung des individuellen korrigierten QT-Intervalls von bis zu 6,7 ms (obere Grenze des einseitigen 95 % Konfidenzintervalls 12,6 ms) ist innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme beobachtet worden. Bei gemeinsamer Verordnung von Trobalt mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, sowie bei Patienten mit bekanntermaßen verlängertem QT-Intervall, dekompensierter Herzinsuffizienz, ventrikulärer Hypertrophie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und bei Patienten, die bei Behandlungsbeginn 65 Jahre und älter sind, ist Vorsicht geboten.

Bei diesen Patienten wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Trobalt ein Elektrokardiogramm (EKG) aufzuzeichnen. Bei Patienten mit einem korrigierten QT-Intervall > 440 ms als Ausgangswert sollte bei Erreichen der Erhaltungsdosis noch ein EKG aufgezeichnet werden.

Psychiatrische Erkrankungen

otische n im Allgemeinen atienten häufig zu e möglichen

In kontrollierten klinischen Studien zu Retigabin wurden Verwirrtheitszustän Störungen und Halluzinationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Effe innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und führten bei den betr einem Absetzen der Behandlung. Die Patienten sollten über das Risi Nebenwirkungen aufgeklärt werden.

Suizidrisiko

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurden bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden. Au Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika z n leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos unter Retigabin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten überwacht und es sollte eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suiziderhalten auftreten.

Iter)

Ältere Patienten kö

Ältere Patienten (65 J

ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen, Harnverhalt und offlimmern haben. Trobalt muss bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und es wird eine reduzierte Anfangs- und Erhaltungsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Krampfanfälle bei Absetzen der Behandlung

Die Behandlung mit Trobalt muss allmählich ausgeschlichen werden, um das Potential für ReboundKrampfan­fälle möglichst gering zu halten. Es wird empfohlen, die Trobalt-Dosis über einen Zeitraum von mindestens 3 Wochen zu reduzieren, es sei denn, Bedenken bezüglich der Sicherheit erfordern ein abruptes Absetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Laboruntersuchun­gen

Es wurde gezeigt, dass Retigabin klinische Laboruntersuchungen auf Bilirubin in Serum und Urin beeinflusst und fälschlicherweise erhöhte Werte liefern kann.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Andere Antiepileptika

In vitro -Daten zeigten ein geringes Potential für Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika (siehe Abschnitt 5.2). Das Potential für Arzneimittelwechsel­wirkungen wurde daher auf Grundlage einer gepoolten Analyse von klinischen Studien bewertet. Obwohl diese Daten nicht als so robust betrachtet werden wie eigenständige Wechselwirkun­gsstudien, unterstützen die Ergebnisse die in vitro -Daten.

Auf der Grundlage dieser gepoolten Daten hatte Retigabin keinen klinisch signifikanten Einflu die Tal-Plasmakonzentra­tionen der folgenden Antiepileptika:

uf

zepin,

– Carbamazepin, Clobazam, Clonazepam, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarb Phenobarbital, Phenytoin, Pregabalin, Topiramat, Valproat, Zonisamid.

inisch

Weiterhin hatten die folgenden Antiepileptika auf der Grundlage gepoolter Dat signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Retigabin:

– Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Topiramat, Valproat.

ren (Phenytoin,

Diese Analyse zeigte ebenfalls keinen klinisch signifikanten Effekt der In Carbamazepin und Phenobarbital) auf die Retigabin-Clearance.

Steady-State-Daten einer begrenzten Anzahl von Patien jedoch darauf hin, dass:

eren Phase-II-Studien deuteten

Phenytoin die systemische Retigabin-Exposition um 35 % reduzieren kann

Carbamazepin die systemische Retigabin-Exposition um 33 % reduzieren kann

Wechselwirkung mit Digoxin

Die Daten einer in vitro -Studie zeigten, dass der N-Acetyl-Metabolit von Retigabin den P-Glykoprotein-vermittelten Transport von Digoxin konzentration­sabhängig hem­mte

Basierend auf einer Studie, Retigabin (600–1200 mg/T (8–18%) von Digoxin AU und wird nicht als klinisc

hrt mit gesunden Probanden, haben therapeutische Dosen von t einer oralen Einzelgabe von Digoxin, zu einem geringen Anstieg rt. Der Anstieg scheint unabhängig von der Retigabin Dosis zu sein levant betrachtet. Es gab keine bedeutende Veränderung bei Digoxin isanpassung von Digoxin erforderlich.

Wechselwirk

Cmax. Es ist keine

it Anästhetika

Trob

Beis

die Dauer einer durch einige Anästhetika induzierten Anästhesie verlängern (so zum Thiopental-Natrium; siehe Abschnitt 5.1).

Wechselwirkung mit Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Ethanol (1,0 g/kg) mit Retigabin (200 mg) führte bei gesunden Probanden zu vermehrtem Verschwommensehen. Die Patienten sollten über die möglichen Auswirkungen auf das Sehvermögen aufgeklärt werden, wenn sie Trobalt mit Alkohol einnehmen.

Orale Kontrazeptiva

Bei Retigabin Dosen von bis zu 750mg/Tag gab es keine klinisch signifikante Wirkung von Retigabin auf die Pharmakokinetik von Estrogen (Ethinylöstradiol) oder Progestogen (Norethindron)

Komponenten der oralen kontrazeptiven Pille. Weiters gab es keine klinisch signifikante Wirkung der niedrigdosierten, oralen, kontrazeptiven Kombinationspille auf die Pharmakokinetik von Retigabin.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Frauen, die schwanger werden können, sollten von einem Facharzt beraten werden. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Antiepileptika neu überprüft werden. Bei Frauen, die wegen einer Epilepsie behandelt werden, ist ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika zu vermeiden, da dies zu Durchbruch-Anfällen führen kann, die ernste Konsequenzen für die Mutter und das ungeborene Kind haben könnten.

Das Risiko für kongenitale Fehlbildungen ist bei Kindern von mit Antiepileptika behandelten Müttern um den Faktor 2 bis 3 gegenüber der in der Allgemeinbevölke­rung erwarteten Inzidenz von ca. 3 % erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardi uläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Behandlung mit mehreren Antiepia ist mit einem

höheren Risiko für kongenitale Missbildungen verbunden als eine Monoth möglich, eine Monotherapie angewendet werden sollte.

eshalb, sofern

Risiko im Zusammenhang mit Trobalt

Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von R abin bei Schwangeren vor. Die tierexperimentellen Studien sind hinsichtlich der Reproduktio zität nicht ausreichend, weil die in diesen Studien erreichten Plasmaspiegel niedriger lagen, aie beim Menschen erzielten Spiegel bei den empfohlenen Dosen (siehe Abschnitt 5.3). In einericklungsstudie an Ratten, deren Muttertiere in der Tragezeit mit Retigabin behandelt wn, kam es bei den Nachkommen zu einer verzögerten Entwicklung des akustisch ausgelösten Startle-Reflexes (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Trobalt wird während der Schwangersch Verhütungsmethode anwenden, nicht

Stillzeit

bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine len.

Es ist nicht bekannt, ob R

beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen

Studien gingen Retigab ob das Stillen fortzu ist, sollen sowohl berücksichtigt

d/oder seine Metaboliten in die Muttermilch über. Bei der Entscheidung, u beenden ist oder die Behandlung mit Trobalt fortzusetzen/zu beenden tzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau

In tierexperimentellen Studien gab es keine behandlungsbe­dingten Auswirkungen von Retigabin auf die Fertilität. Allerdings waren die in diesen Studien erreichten Plasmaspiegel niedriger als die beim Menschen unter den empfohlenen Dosen erzielten Spiegel (siehe Abschnitt 5.3).

Die Auswirkungen von Retigabin auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

In kontrollierten klinischen Studien wurden Nebenwirkungen wie Schwindelgefühl, Müdigkeit, Diplopie und Verschwommensehen berichtet, und zwar insbesondere in der Aufdosierungsphase (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass die Patienten über das Risiko für derartige Nebenwirkungen zu Therapiebeginn und nach jedem Aufdosierungsschritt aufgeklärt werden. Darüber hinaus sind sie darüber aufzuklären, dass sie kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen sollen, bis sie wissen, welche Auswirkungen Trobalt auf sie hat.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen aus den gepoolten Sicherheitsdaten dreier multizentrischer, randomisierter, doppelblinder, placebokontro­llierter Studien waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und wurden am häufigsten in den ersten 8 Behandlungswochen berichtet. Es gab eine offensichtliche Dosis-Abhängigkeit für Schwindel, Müdigkeit, Verwirrtheitszus­tände, Aphasie, Koordinationsstörun­gen, Tremor, Gleichgewichtsstörun­gen, Gedächtnisstörun­gen, Gangstörungen, Verschwommensehen und Obstipation.

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Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem Absetzen der Behandlung führten, waren Schwindel, Müdigkeit, Erschöpfung und Verwirrtheitszus­tände.

Tabelle der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >1/10

Häufig: >1/100 bis <1/10

Gelegentlich: >1/1.000 bis <1/100

Selten: >1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten: <1/10.000.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	NT	Gewichtszunahme Appetitzunahme
Psychiatrische Erkrankungen		Verwirrtheitszus­tände Psychotische Störungen Halluzinationen Desorientierun­g Angst
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel Müdigkeit	Amnesie Aphasie Koordinationsstörun­gen Drehschwindel Parästhesien Tremor Gleichgewichtsstörun­ge n Gedächtnisstörungen Wortfindungs- und Verständnisstörun­gen Dysarthrie	Hypokinesie

		Aufmerksamkeit­sstörun gen Gangstörungen Myoklonien
Augenerkrankungen	Pigmentveränderun gen (Verfärbungen) der Augengewebe, inklusive der Retina, wurden nach mehreren Jahren der Behandlung beobachtet. Manche dieser Berichte waren mit einer Sehverschlechterun g assoziiert.	Diplopie Verschwommensehen Erworbene vitelliforme Makuladegeneration	/
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Übelkeit * Obstipation Dyspepsie Mundtrockenheit	Schluckstörungen
Leber- und Gallenerkrankun­gen		Erhöhte l eberwerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Blaugraue Verfärbung der Nägel, Lippen und/oder der Haut wurden beobachtet, im Allgemeinen bei höheren Dosierungen und nach mehreren Jahren der Behandlung.	{er	Hautausschlag Hyperhidrosis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Dysurie Harnentleerun­gsverzöge rung Hämaturie Chromaturie	Harnverhalt Nierensteine
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Erschöpfung	Asthenie Unwohlsein Periphere Ödeme

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Im gepoolten Datensatz zur Sicherheit wurden im Zusammenhang mit einer Funktionsstörung der Harnentleerung stehende Nebenwirkungen einschließlich Harnretention bei 5 % der mit Retigabin behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Mehrzahl der Ereignisse trat in den ersten 8 Behandlungswochen auf und es bestand keine offensichtliche Dosisabhängigkeit.

Bei 9 % der mit Retigabin behandelten Patienten des gepoolten Datensatzes wurden

Verwirrtheitszus­tände, bei 2 % Halluzinationen und bei 1 % psychotische Störungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat in den ersten 8 Behandlungswochen auf und nur bei den Verwirrtheitszus­tänden wurde eine offensichtliche Dosisabhängigkeit festgestellt.

Nebenwirkungsdaten von Prüfungsteilnehmern in klinischen Studien zeigten eine Ereignisrate von 3,6% für Verfärbungen der Nägel, Lippen, Haut und/oder Schleimhaut pro Patientenjahr unter Exposition. Die kumulativen Inzidenzen eines Ereignisses nach 1 Jahr, 2 Jahren, 3 Jahren, 4 Jahren und 5 Jahren Exposition betragen ungefähr 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% bzw. 16,7%.

Ungefähr 30–40% der Prüfungsteilnehmer in klinischen Studien, die mit Retigabin behandelt wurden und bei denen eine Untersuchung der Haut und/oder der Augen stattfand, zeigten Verfärbungen der Nägel, Lippen, Haut und/oder Schleimhaut oder eine Pigmentierung von Augengewebe, die nicht die Retina betrifft. Bei ungefähr 15–30% der Prüfungsteilnehmer in klinischen Studien, die mit Retigabin behandelt wurden und bei denen eine Augenuntersuchung durchgeführt wurde, wurde eine Retinapigmentierung festgestellt. Zusätzlich wurden Fälle von erworbener Typ- vitelliformer Makuladegeneration sowohl in klinischen Studien als auch als Spontanberichte erkannt.

Daten von älteren Patienten weisen darauf hin, dass bei ihnen mit höherer Wahrscheinlichkeit bestimmte zentralnervöse Ereignisse wie Schläfrigkeit, Amnesie, Koordinationsstörun­gen, Drehschwindel, Tremor, Gleichgewichtsstörun­gen, Gedächtnisstörun­gen, Gangstörungen auftreten können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome V

Es gibt begrenzte Erfahrungen zu Überdosierungen mit Retigabin.

In klinischen Studien wurden Retigabin-Überdosen von mehr als 2.500 mg/Tag berichtet. Symptome der Retigabin-Überdosis waren neben den unter therapeutischen Dosen beobachteten Nebenwirkungen Agitiertheit, aggressives Verhalten und Reizbarkeit. Es wurden keine bleibenden Schäden berichtet.

In einer Studie mit Probanden kam es bei zwei Personen innerhalb von 3 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von 900 mg Retigabin zu Herzrhythmusstörun­gen (Herzstillstan­d/Asystolie oder ventrikuläre Tachykardie). Die Herzrhythmusstörun­gen klangen spontan ab und beide Probanden erholten sich ohne bleibende Schäden.

Behandlung

Im Falle einer Überdosis soll der Patient klinisch angemessene supportive Therapie und elektrokardio­graphische (EKG) Überwachung erhalten. Die weitere Behandlung sollte, sofern verfügbar, gemäß den Empfehlungen der nationalen Giftnotrufzentrale erfolgen.

Die Hämodialyse reduziert die Plasmakonzentration von Retigabin und NAMR um ungefähr 50%.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX21.

Wirkmechanismus

Kaliumkanäle gehören zu den spannungsabhängigen Ionenkanälen in Nervenzellen und sind wichtige Determinanten der neuronalen Aktivität. In vitro -Studien weisen darauf hin, dass Retigabin vorwiegend dadurch wirkt, dass es Kaliumkanäle in Neuronen öffnet (KCNQ2 [Kv7.2] und KCNQ3 [Kv7.3]). Dadurch wird das Ruhemembranpo­tential stabilisiert und es kommt zu einer Kontrolle der elektrischen Erregbarkeit der Neuronen im Sub-Schwellenbereich, wodurch die Auslösung von epileptiformen Aktionspotenti­alentladungen verhindert wird. Mutationen der KCNQ-Kanäle liegen mehreren Erbkrankheiten des Menschen zugrunde, einschließlich der Epilepsie (KCNQ2 und 3). Der Wirkmechanismus von Retigabin auf Kaliumkanäle ist gut dokumentiert, allerdings müssen weitere Mechanismen, über die Retigabin eine antiepileptische Wirkung ausüben könnte, erst noch vollständig erforscht werden.

Retigabin erhöhte in einer Reihe von Anfallsmodellen die Schwelle für eine Anfallsinduktion durch maximale Elektroschocks, Pentylentetrazol, Picrotoxin und N-Methyl-D-Aspartat A). Darüber hinaus zeigte Retigabin in zahlreichen Kindling-Modellen, wie zum Beispiel dekindleten Zustand und einigen Fällen während der Kindling-Entwicklung, inhibitorisch schaften.

Retigabin erzielte zudem bei Nagern mit Kobalt-induzierten epileptogenen Läen eine effektive Prävention eines Status epilepticus und hemmte bei genetisch prädisponierten Mäusen tonische Extensoren-Krampfanfälle. Die Relevanz dieser Modelle für die Epilepsie beim Menschen ist allerdings nicht bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Ratten verlängerte Retigabin die durch Thiopental-Natrium induzierte Schlafzeit von etwa 4 min auf 53 min und die Propofol-induzierte Schlafzeit von etwa 8 min auf 12 min. Es gab keine Wirkung auf die durch Halothan oder Methohexital-Natrium induzierte Schlafzeit. Retigabin kann die durch bestimmte Anästhetika (zum Beispiel Thiopental-Natrium) induzierte Anästhesie verlängern.

Klinische Wirksamkeit von Retigabin als Zusatztherapie bei fokalen Krampfanfällen

Es wurden drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studien mit insgesamt 1.239 erwachsenen Patienten durchgeführt, in denen die Wirksamkeit von Retigabin als

Zusatztherapie bei fokalen wurde. Die Studien schloss

Antiepileptika nicht adä Antiepileptika ein. Di

22 Jahre und die wurden einer (siehe Tabelle

Krampf der

ampfanfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung untersucht Patienten ein, deren Anfälle durch 1 bis 3 begleitend verabreichte ontrolliert waren. Mehr als 75 % der Patienten nahmen > 2 begleitende

uer der Epilepsie betrug bei den Patienten über alle Studien im Mittel

iane Anfallsfrequenz war bei Studienbeginn 8 bis 12 pro 28 Tage. Die Patienten ehandlung mit Placebo oder Retigabin in Dosen von 600, 900 oder 1.200 mg/Tag ndomisiert zugeteilt. Sie mussten in einer 8-wöchigen Baseline-Phase > 4 partielle ro 28 Tage aufweisen und durften nicht länger als 21 Tage anfallsfrei sein. Die Dauer

gsphase betrug 8 oder 12 Wochen.

Die primären Wirksamkeitsen­dpunkte waren:

– prozentuale Änderung der Gesamthäufigkeit von fokalen Krampfanfällen pro 28 Tage zwischen der Baseline-Phase und der doppelblinden Behandlungsphase (kombinierte Aufdosierungs- und Erhaltungsphase) in allen drei Studien

– Ansprechrate (definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit einer Reduktion der Gesamthäufigkeit fokaler Krampfanfalle pro 28 Tage um > 50 %) von der Baseline- bis zur Erhaltungsphase (nur Studien 301 und 302).

Retigabin war in drei klinischen Studien als Zusatztherapie bei Erwachsenen mit fokalen Krampfanfällen wirksam (Tabelle 1). Retigabin war Placebo in den Dosen 600 mg/Tag (eine Studie), 900 mg/Tag (zwei Studien) und 1.200 mg/Tag (zwei Studien) statistisch signifikant überlegen.

Die Studien waren nicht darauf ausgelegt, bestimmte Kombinationen von Antiepileptika zu bewerten. Daher wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Retigabin bei gleichzeitiger Gabe mit Antiepileptika, die in den klinischen Prüfungen weniger häufig als Basistherapie eingesetzt wurden, einschließlich Levetiracetam, nicht eindeutig gezeigt.

Tabelle 1. Zusammenfassung der prozentualen Änderung der Gesamthäufigkeit von fokalen Krampfanfällen pro 28 Tage und Ansprechraten

Studie (n=Population in der doppelblinden Phase; n=Population in der Erhaltungsphase )	Placebo	Retigabin
		600 mg/Tag	900 mg/Tag	1.200 mg/Tag
Studie 205 (n=396; n=303 )
Gesamthäufigkeit von fokalen Krampfanfällen (Median) % Änderung	–13 %	–23 %	–29 %* –	–3 5 %*
Ansprechrate (sekundärer Endpunkt)	26 %	28 %	¿-	41 %*
Studie 301 (n=305; n=256)
Gesamthäufigkeit von fokalen Krampfanfällen (Median) % Änderung	–18 %		~	–44 %*
Ansprechrate	23 %	/!/	~	56 %*
Studie 302 (n=538; n=471 )
Gesamthäufigkeit von fokalen Krampfanfällen (Median) % Änderung	–16 %£)	–28 %*	–40 %*	~
Ansprechrate ♦ C/	<(19 % V	39 %*	47 %*	~

Statistisch signifikant, p < 0,05 Dosis nicht untersucht

In den unverblindeten Verlängerungsstu­dien der drei placebokontro­llierten Studien blieb die Wirksamkeit über eine Beobachtungsphase von mindestens 12 Monaten erhalten (365 Patienten).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Trobalt von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern im Alter von 0 bis unter 2 Jahren mit Lennox-Gastaut-Syndrom freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 zur Information für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen).

jtSj

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trobalt die Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit Lennox-GastautSyndrom sowie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren mit fokalen Krampfanfällen zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 zur Information für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Retigabin wird nach einmaliger oder mehrmaliger oraler Gabe schnell resorbiert und die medianen tmax-Werte werden im Allgemeinen nach 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Retigabin betrug im Vergleich zu einer intravenösen Dosis etwa 60 %.

Die Einnahme von Retigabin mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Änderung im Ausmaß der Retigabin-Resorption insgesamt, aber Nahrung reduzierte die Variabilität von Cmax (23 %) zwischen den Probanden im Vergleich zum nüchternen Zustand (41 %) und führte zu einer Erhöhung von Cmax (38 %). Die Auswirkung von Nahrung auf Cmax unter normalen klinischen Bedingungen wird als klinisch nicht relevant betrachtet. Daher kann Trobalt mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Retigabin wird über den Konzentration­sbereich von 0,1 bis 2 ^g/ml zu etwa 80 % an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Retigabin beträgt nach intravenöser Dosierung 2 bis 3 l/kg.

Biotransformation

Retigabin wird im Menschen extensiv metabolisiert. Ein nennenswerter Teil der Retigabin-Dosis wird in inaktive N-Glukuronide umgewandelt. Retigabin wird darüber hinaus in einen N-Acetyl-Metaboliten umgewandelt, der anschließend ebenfalls glukuronidiert wird. Der N-Acetyl-Metabolit besitzt eine antiepileptische Wirkung, die aber in Epilepsiemodellen an Tieren weniger ausgeprägt war als die Wirkung von Retigabin.

Es gibt keine Hinweise auf einen oxidativen Metabolismus von Retigabin es N-Acetyl-Metaboliten durch Cytochrom-P450-Enzyme in der Leber. Daher hat die eitige Einnahme mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Retigabin oder des N-Acetyl-Metaboliten.

In vitro -Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zufo kein Potential für eine Hemmung der wichtigsten Cyto CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

weder Retigabin noch der N-Acetyl-Metabolit in CYP3A4/5. Daher hat Retigabin wahrscheinli Mechanismen vermittelten Einfluss auf di Cytochrom-P450-Isoenzyme.

Elimination

Retigabin nur ein geringes oder 50-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, A4/5). Darüber hinaus induzierten

ren Hepatozyten des Menschen CYP1A2 oder keinen über hemmende oder induzierende okinetik von Substraten der wichtigsten

Die Elimination von Ret t über eine Kombination aus hepatischem Metabolismus und renaler Exkretion. Insgesa ich etwa 84 % der Dosis im Urin nachweisen, einschließlich dem N-Acetyl-Metaboliten (18 %), der N-Glukuronide der aktiven Muttersubstanz und des N-Acetyl-Metaboliten (24 %) sowie der aktiven Muttersubstanz (36 %). Nur 14 % der Retigabin-Dosis werden. Retigabin besitzt eine Plasmahalbwertszeit von etwa 6 bis 10 Stunden. Die ce von Retigabin beträgt nach intravenöser Gabe typischerweise

im Stuhl ausgeschi Gesamtplasm 0,4 bis 0,6

Line;

Die Pharmakokinetik von Retigabin ist über die Einzeldosisspanne von 25 bis 600 mg bei gesunden Probanden und bis zu 1.200 mg/Tag bei Patienten mit Epilepsie im Wesentlichen linear. Nach wiederholter Einnahme kommt es zu keiner unerwarteten Akkumulation.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

In einer Einzeldosisstudie stieg die AUC von Retigabin bei Probanden mit leichter

Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) gegenüber gesunden Probanden um etwa 30 % und bei solchen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) um etwa 100 % an. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Nierenfunktion­sstörung wird eine Anpassung der Trobalt-Dosis empfohlen. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung wird aber keine Anpassung der Trobalt-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Einzeldosisstudie mit gesunden Probanden und Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Retigabin bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden um etwa 100 % zu.

Eine zweite Einzeldosisstudie mit Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz welche chronische Hämodialyse erhalten (n=8), mit Beginn der Dialyse ungefähr 4 Stunden nach einer Einzeldosis von Retigabin (100 mg), resultierte in einer medianen Reduktion der Retigabin Plasma Konzentration von 52% vom Start bis zum Ende der Dialyse. Die prozentuelle Abnahme der Plasma Konzentration während der Dialyse lag zwischen 34% bis 60% mit Ausnahme eines Probanden der eine Red von 17% hatte.

Leberfunktion­sstörung

In einer Einzeldosisstudie gab es bei Probanden mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-

Score 5 bis 6) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Retigabin. mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score 7 bis 9) war die Ret gesunden Probanden um etwa 50 % und bei Probanden mit schwerer Leberfun

Pugh-Score > 9) um etwa 100 % erhöht. Bei Patienten mit mittelschw Leberfunktion­sstörung wird eine Dosisanpassung von Trobalt empfoh

ei Probanden mit abin-AUC gegenüber tionsstörung (Child-hwerer

en (siehe Abschnitt 4.2).

Körpergewicht

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse nahm die Retigabin-Clearance mit zunehmender Körperoberfläche zu. Allerdings wird diese Zunahme nils klinisch bedeutend betrachtet. Da Retigabin zudem nach dem individuellen Ansprec tienten und der Verträglichkeit aufdosiert wird, sind keine Dosisanpassungen auf Basis des Kewichts erforderlich.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Retigabin wurde in einer Einzeldosisstudie von gesunden älteren Menschen (66 bis 82 Jahre) langsamer eliminiert als von gesunden jungen Erwachsenen. Dies führte zu einer höheren AUC (etwa 40 bis 50 %) und einer längeren inalen Halbwertszeit (30 %) (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht

Die Ergebnisse einer Einz junge Erwachsene bei Fra

(66 bis 82 Jahre Normalisierung und bei ältere offensichtli

Clearan aufdosie

sisstudie zeigten, dass die Cmax von Retigabin bezogen auf gesunde um etwa 65 % höher war als bei Männern. Bezogen auf ältere Menschen von Retigabin bei Frauen um etwa 75 % höher als bei Männern. Nach

x auf das Körpergewicht waren die Werte bei jungen Frauen um etwa 30 % um etwa 40 % höher als bei Männern. Allerdings gab es keinen schlechtsabhängigen Unterschied bei der auf das Gewicht normalisierten etigabin nach dem individuellen Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit

ird, ist keine Dosisanpassung auf Basis des Geschlechts erforderlich.

Rasse

Eine Post-hoc-Analyse über mehrere Studien an gesunden Probanden zeigte eine Reduktion der Retigabin-Clearance bei gesunden schwarzen gegenüber gesunden kaukasischen Probanden um 20 %. Allerdings wird diese Wirkung nicht als klinisch signifikant betrachtet, so dass eine Anpassung der Trobalt-Dosis nicht empfohlen wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Retigabin bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht untersucht.

In einer offenen, pharmakokinetischen Studie mit Mehrfachdosierung zur Sicherheit und

Verträglichkeit an fünf Personen im Alter zwischen 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit partiellen

Krampfanfällen zeigte sich, dass die Pharmakokinetik von Retigabin bei Jugendlichen und Erwachsenen übereinstimmt.

Allerdings konnte die Wirksamkeit und Sicherheit von Retigabin bei Jugendlichen nicht festgestellt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe wurden die maximalen Dosen durch übersteigerte pharmakologische Wirkungen von Retigabin begrenzt (einschließlich Ataxie, Hypokinesie und Tremor). In diesen Studien war die Exposition der Tiere auf dem „No-observed-Effekt“-Niveau im Allgemeinen geringer als diejenige beim Menschen unter den empfohlenen klinischen Dosen.

das enblase

In Studien an Hunden wurde eine Erweiterung der Gallenblase beobachtet, es gab jedoch kei Hinweise auf eine Cholestase oder andere Zeichen einer Funktionsstörung der Gallenbl Gallenejektion­svolumen war unverändert. Die bei Hunden beobachtete Erweiterung führte zu einer fokalen Kompression der Leber. Klinisch wurden keine Hinweise Funktionsstörung der Gallenblase beobachtet.

Basierend auf den Studien zur Genotoxizität und zum kanzero Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen

Reproduktionsto­xikologie

ssen die präklinischen

oduktionsleistung.

Retigabin hatte keinen Einfluss auf Fertilität oder allgemei

Bei Ratten passierten Retigabin und/oder seine M Muttertieren und Feten zu vergleichbaren Gewe

n die Plazenta und führten bei den ationen.

Nach Verabreichung von Retigabin an trächtige Tiere während der Periode der Organogenese gab es keine Hinweise auf eine Teratogenität. In einer Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung an Ratten war Retigabin nach Verabreichung in der Schwangerschaft mit einer erhöhten perinatalen Mortalität verbunden. Darüber hinaus kam es zu einer Verzögerung der Entwicklung des akustisch erzeugten Startle-Reflexes. Diese Beobachtungen wurden bei niedrigeren Serumspiegeln sichtbar als denjenigen, die bei klinisch empfohlenesierungen erreicht werden, und wurden von Toxizität bei den Muttertieren begleitet (einlich Ataxie, Hypokinesie, Tremor und eine verminderte Gewichtszunahme). Dieität bei den Muttertieren verhinderte eine höhere Dosierung der hlüsse auf den Sicherheitsbereich im Hinblick auf die Therapie beim

Menschen.

Muttertiere und somit

6.

6.1

ZEUTISCHE ANGABEN

der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Mikrokristalline Cellulose.

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Carmin (E120)

Phospholipide aus SojabohnenXan­thangummi.

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Opake Blisterpackungen aus PVC-PVDC-Aluminiumfolie Packungen mit 21oder 84 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/681/001–002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der erstmaligen Zulassung: 28/03/2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14 Jänner 2016