Truberzi - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Truberzi 75 mg Filmtabletten.

Truberzi 100 mg Filmtabletten.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Truberzi 75 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Eluxadolin.

Truberzi 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Eluxadolin.

3. DARREICHUNGSFORM

Vollständige Auflistung der

Truberzi 75 mg Filmtabletten

Blassgelbe bis hellbraune Filmtablette in veränderter Kapselform von etwa 7 mm x 17 mm und mit der Prägung „FX75“ auf einer Seite.

Truberzi 100 mg Filmtabletten

apselform von etwa 8 mm x 19 mm und

Rosaorange- bis pfirsichfarbene Filmtablette in verän mit der Prägung „FX100“ auf einer Seite.

4.

4.1 anwendungsgebiete

Truberzi wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des Reizdarmsyndroms mit Diarrhö (RDS-D).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über ausreichend Erfahrung in der Diagnose und der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen verfügt.

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg täglich (eine 100-mg-Tablette zweimal täglich).

Für Patienten, die die 200-mg-Tagesdosis nicht vertragen (eine 100-mg-Tablette zweimal täglich), kann die Dosis auf 150 mg täglich (eine 75-mg-Tablette zweimal täglich) gesenkt werden.

Ältere Patienten

Im Prinzip gelten die allgemeinen Dosierungsempfeh­lungen auch für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter.

Aufgrund ihrer potenziell erhöhten Anfälligkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen kann jedoch erwogen werden, die Eluxadolin-Therapie mit einer Dosierung von 150 mg täglich (eine 75-mg-Tablette zweimal täglich) zu beginnen. Wenn diese Dosierung gut vertragen wird, jedoch nicht hinreichend wirksam ist, kann die Dosierung anschließend auf 200 mg täglich (eine 100-mg-Tablette zweimal täglich) erhöht werden. Siehe Abschnitt 4.4.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine auf die Nierenfunktion abgestimmte Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eluxadolin bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Nutzen und Risiken der Behandlung sollten regelmäßig im Zusammenhang mit dem Schweregrad der Symptome des Patienten beurteilt werden.

Art der Anwendung * S\

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten morgens und abends zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Patienten sollten angewiesen werden, bei vergessener Einnahme (zeitlicher Verzug von

4 Stunden) die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit einzunehmen und nicht die 2 Dosen einzunehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Eluxadolin oder ein

in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Alkoholismus, Alkoholmissbrauch, Alkoholabhängigkeit oder chronischer oder akuter übermäßiger Alkoholkonsum. Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko einer akuten Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4). Bekannte oder vermutete Obstruktion der Gallenwege und/ode ankreasgangs (z. B. Gallensteine, Tumor, periampulläres Duodenaldivertikel) oder Er oder Dysfunktion des

Sphinkter Oddi. Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für ei Spasmus des Oddi-

Sphinkters (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten ohne Gallenblase (z. B. wegen Cholezystektomie oder Agenesie). Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der schwerwiegenden Nebenwirkungen Pankreatitis und/oder Oddi-Sphinkter-Spasmus (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die mit auf OATP1B1 stark hemmend wirkenden Arzneimitteln (z. B. Ciclosporin) behandelt werden Pankreatitis in der Vorgeschichte oder bekannte oder vermutete strukturelle Erkrankung des Pankreas, einschließlich einer Obstruktion des Pankreasgangs. Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko einer akuten Pankreatitis (siehe Abschnitt 4.4). Eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A-C). Bei diesen Patienten besteht das Risiko erheblich erhöhter Plasmakonzentra­tionen von Eluxadolin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Chronische oder schwere Obstipation in der Vorgeschichte oder Folgeerscheinungen einer Obstipation oder bekannte oder vermutete mechanische gastrointestinale Obstruktion. Bei diesen Patienten kann das Risiko schwerer Komplikationen eines Darmverschlusses bestehen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Pankreatitis

Bei Patienten, die Eluxadolin einnehmen, besteht ein erhöhtes Risiko einer Pankreatitis, sowohl mit als auch ohne Oddi-Sphinkter-Spasmus (siehe Abschnitt 4.3). Insbesondere bei Patienten ohne Gallenblase wurde von schwerwiegenden Fällen berichtet, die eine Hospitalisierung und den Tod zur Folge hatten. Truberzi ist kontraindiziert bei Patienten ohne Gallenblase sowie bei Vorliegen anderer Zustände, die das Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis erhöhen (siehe Abschnitt 4.3). Die meisten berichteten Fälle einer schwerwiegenden Pankreatitis traten innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn mit Eluxadolin auf. Manche Patienten entwickelten sogar bereits nach ein bis zwei Dosen Symptome; allerdings wurden auch Fälle berichtet, in denen sich erst nach längerer Einnahme eine Pankreatitis entwickelte.

Patienten sollten über die Zeichen und Symptome, die auf eine Pankreatitis hindeuten (wie beispielsweise Abdominalschmerzen, die in den Rücken oder die Schultern ausstrahlen können, Übelkeit und Erbrechen) aufgeklärt und dahingehend überwacht werden. Patienten sollten angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und einen Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome während der Einnahme von Eluxadolin auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Eluxadolin keinen Alkohol zu konsumieren.

Oddi-Sphinkter-Spasmus 'S*

Da Eluxadolin ein Agonist an den p.-Opioidrezeptoren ist, besteht bei Patienten, die Eluxadolin einnehmen, potenziell ein erhöhtes Risiko eines Spasmus des Oddi-Sphinkters mit der Folge einer Pankreatitis oder erhöhter Leberenzymwerte in Verbindung mit akutem Abdominalschmerz (z. B. biliäre Schmerzen), insbesondere bei Patienten ohne Gallenblase (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Nach dem Inverkehrbringen wurde die schwerwiegende Nebenwirkung Oddi-Sphinkter-Spasmus mit oder ohne Pankreatitis berichtet, die eine Hospitalisierung zur Folge hatte. Vor allem Patienten ohne

Gallenblase waren davon betroffen. Die meisten berichtet Sphinkter-Spasmus traten innerhalb einer Woche nach Be Einige Patienten entwickelten bereits nach ein bis zwei D

älle eines schwerwiegenden Oddi-Behandlung mit Eluxadolin auf. ome. Truberzi ist kontraindiziert

bei Patienten ohne Gallenblase. Patienten mit bekannter oder ve des Oddi-Sphinkters und/oder Erkrankung der Gallenwege oder des Pankreatitis in der Vorgeschichte, dürfen Truberzi nicht erhalten (siehe

Erkrankung oder Dysfunktion as, einschließlich

nitt 4.3).

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Therapie sofort abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn sie Symptome feststellen, die auf einen Spasmus des Oddi-Sphinkters hinweisen, wie sich akut verschlimmernde Abdominalschmerzen (z. B. akute epigastrische oder biliäre [d. h. im oberen rechten Quadranten lokalisierte] Schmerzen), die in den Rücken oder die Schultern ausstrahlen können, mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen. Bei Patienten, die unter Anwendung von Truberzi eine Gallengangsob­struktion oder einen Oddi-Sphinkter-Spasmus entwickelt haben, darf die Therapie mit Truberzi nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Obstipation

Eluxadolin kann eine Obstipation verursachen. Es sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine Obstipation verursachen können, eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die eine schwere Obstipation entwickeln, sollten angewiesen werden, die Therapie mit Truberzi abzubrechen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben.

Bei Patienten mit anderen RDS-Subtypen ist das Risiko einer Obstipation unter Eluxadolin nicht bekannt, es könnte jedoch erhöht sein. Bei der Gabe von Eluxadolin an RDS-Patienten, deren Stuhlgewohnheiten sich zeitweilig ändern, ist Vorsicht geboten.

Somnolenz und Sedierung

Unter der Anwendung von Eluxadolin kann potenziell ein erhöhtes Risiko von Somnolenz und Sedierung (siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten mit erhöhtem Eluxadolin-Plasmaspiegel bestehen, etwa bei Patienten mit genetischer Prädisposition für eine beeinträchtigte Funktion des OATP1B1-Transporterpro­teins. Da die genetische Disposition des Patienten möglicherweise nicht bekannt ist, sollten Patienten hinsichtlich einer eingeschränkten geistigen oder körperlichen Fähigkeit zur Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten, wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Arzneimittelab­hängigkeit und Missbrauchspo­tenzial

Aufgrund der physikalisch-chemischen und biopharmazeutischen Eigenschaften (sehr geringe orale Bioverfügbarkeit) wird von einem minimalen Missbrauchs- oder Abhängigkeitspo­tenzial von Eluxadolin ausgegangen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Insgesamt war in den klinischen Studien die Häufigkeit berichteter unerwünschter Ereignisse bei 65-jährigen oder älteren Patienten erhöht. Bei den 65-jährigen und älteren Patienten, die zweimal täglich die Dosis von 75 mg erhalten hatten, traten jedoch weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie zum Abbruch führende unerwünschte Ereignisse auf als bei denjenigen Patienten, die zweimal täglich 100 mg erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.8). Daher kann für diese Population die Dosis von 75 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden; das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte jedoch regelmäßig im Zusammenhang mit der Symptomschwere beurteilt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Eluxadolin darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da es in dieser Population nicht geprüft worden ist (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

die noch keine Dialysebehandlung

Studienteilnehmer mit terminaler Nierenerkankung (E erhalten hatten, wiesen im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden mit normaler

Nierenfunktion eine signifikant höhere Eluxadolin-Exposition wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung (siehe Abschni

ne solche Erhöhung ist jedoch

Eingeschränkte Leberfunktion

Eluxadolin darf nicht bei Patienten mit einer in der Vorgeschichte aufgetretenen oder einer bekannten oder vermuteten Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A-C) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Einfluss von Schwankungen der OATP1B1-Transporterfunktion auf die Plasmaspiegel

Bei Patienten mit genetischer Prädisposition für eine beeinträchtigte Funktion des OATP1B1-Transporterproteins sind die Plasmaspiegel erhöht. Bei diesen Patienten könnten unerwünschte Ereignisse, insbesondere gastrointestinale Ereignisse und ZNS-Effekte, häufiger auftreten (siehe Abschnitt 5.2).

Gallensäure-Malabsorption

Bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit RDS-D-Diagnose kann eine GallensäureMa­labsorption eine mögliche Ursache für die Symptome des RDS-D sein. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eluxadolin ist in dieser Untergruppe der Patienten mit RDS-D nicht erwiesen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Obstipation verursachende Arzneimittel

Auch wenn keine direkten Arzneimittelwechsel­wirkungen gezeigt worden sind, ist die chronische Anwendung von Loperamid zusammen mit Eluxadolin zu vermeiden, da sie zu einem erhöhten

Obstipationsrisiko führen kann. Die Anwendung von Eluxadolin zusammen mit anderen Arzneimitteln, die eine Obstipation verursachen können (zum Beispiel Anticholinergika, Opioide usw.) ist ebenfalls zu vermeiden.

OATP1B1-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von OATP1B1-Inhibitoren (Ciclosporin, Gemfibrozil, antiretrovirale Arzneimittel (Atazanavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifampicin) und Eluxadolin kann die Eluxadolin-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2). Eluxadolin sollte nicht zusammen mit solchen Arzneimitteln angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

OATP1B1-Substrate

Eluxadolin erhöht die Exposition des begleitend angewendeten OATP1B1-Substrats Rosuvastatin (siehe Abschnitt 5.2) um bis zu 40 % der Gesamtexposition, was normalerweise nicht als klinisch relevant betrachtet wird. Bei anderen Statinen, die sensitivere OATP1B1-Substrate sind (z. B. Simvastatin und Atorvastatin), kann die Wirkung jedoch stärker ausgeprägt sein. Bei Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, ist besonders bei hohen Dosen Vorsicht geboten.

Andere potenziell betroffene Substrate sind z. B. Sartane (Valsartan, Olmesartan).

CYP3A-Substrate

Die systemische Exposition von Arzneimitteln, die über das Cytochrom CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann bei begleitender Anwendung von Eluxadolin reduziert sein. Es kann zu einem Wirksamkeitsverlust kommen, insbesondere bei begleitender Anwendung von Arzneimitteln in niedriger Dosierung und mit enger therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus) mit Eluxadolin.

4.6 fertilität, schwangerschaft und

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten aus der Anwendung von Eluxadolin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte vorzugsweise eine Anwendung von Truberzi während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Eluxadolin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass Eluxadolin in die Milch ausgeschieden wird (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Truberzi zu unterbrechen ist/auf die Behandlung mit Truberzi zu verzichten ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Eluxadolin auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Ratten zeigte sich keine Wirkung auf die Indizes von Paarungsverhalten, Fertilität und Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Eluxadolin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund der in klinischen Studien aufgetretenen Fälle von Somnolenz und Sedierung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz von > 5 %) waren Obstipation (7 % bzw. 8 % der mit 75 mg bzw. 100 mg behandelten Patienten), Übelkeit (8 % bzw. 7 % der mit 75 mg bzw. 100 mg behandelten Patienten) und Abdominalschmerz (6 % bzw. 7 % der mit 75 mg bzw.

100 mg behandelten Patienten). Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Pankreatitis (0,2 % bzw. 0,3 % der mit 75 mg bzw. 100 mg behandelten Patienten) und Oddi-Sphinkter-Spasmus (0,2 % der mit 75 mg und 0,8 % der mit 100 mg behandelten Patienten) können ebenfalls auftreten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Darstellung der folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Eluxadolin-Behandlung aus klinischen Studien und Spontanberichten folgt den MedDRA-Systemorganklassen und den Häufigkeitsangaben nach MedDRA-Konvention: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklas­se^	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichke­it6
Erkrankungen des Nervensystems ,	Schwindelgefühl Somnolenz1
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Obstipation Übelkeit Abdominalschmerz2 Erbrechen Flatulenz c Bauch aufgetrieben GastroösophageOra-x Refluxkrankheit4^^Q	Spasmus des Oddi-Sphinkters3 Pankreatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Ausschlag5 T	S.
Untersuchungen	ALT erhöht AST erhöht

1 Die Bezeichnung „Somnolenz“ umfasst: Somnolenz und Sedierung.

2 Die Bezeichnung „Abdominalschmerz“ umfasst: Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch und Schmerzen Oberbauch.

3 Die Bezeichnung „Spasmus des Oddi-Sphinkters“ umfasst: eine Manifestation als Pankreatitis (die Bezeichnungen umfassen alkoholische Pankreatitis, Pankreatitis und Pankreatitis akut) und erhöhte Leberenzymwerte mit Abdominalschmerz (die Bezeichnungen umfassen Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Dyspepsie und Dysfunktion des Sphinkter Oddi).

4 Die Bezeichnung „Gastroösophageale Refluxerkrankung“ umfasst gastroösophageale

Refluxerkrankung, Dyspepsie und Gastritis.

5 Die Bezeichnung „Ausschlag“ umfasst: Dermatitis, Dermatitis allergisch, Ausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Urtikaria und Urtikaria idiopathisch.

6 Die Bezeichnung „Überempfindlichke­it“ umfasst: Anaphylaxie, Angioödem (z. B. Schwellung von Gesicht und/oder Hals), Dyspnoe, Engegefühl des Halses und Schmerzen/Enge­gefühl in der Brust -Spontanberichte nach Inverkehrbringen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Obstipation

Etwa 50 % der Obstipationse­reignisse traten in den ersten 2 Behandlungswochen au­f.

Die Häufigkeit des Auftretens schwerer Obstipation lag bei Patienten, die 75 mg bzw. 100 mg Eluxadolin erhalten hatten, unter 1 %. In den Pivotalstudien gab es in Verbindung mit der Anwendung von Eluxadolin keine Fälle von Obstipation mit schwerwiegenden Komplikationen. Infolge von Obstipation brachen 1 % der 75 mg erhaltenden Patienten und 2% der 100 mg erhaltenden Patienten die Therapie ab bzw. unterbrachen die Dosierung vorübergehend, verglichen mit < 1 % bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Arzneimittel abzusetzen und sich in ärztliche Behandlung zu begeben, falls sie eine schwere Obstipation entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Oddi-Sphinkter-Spasmus

In den klinischen Studien manifestierten sich Ereignisse eines Oddi-Sphinkter-Spasmus bei

8 Patienten in Form von erhöhten Leberenzymwerten in Verbindung mit Abdominalschmer­z, bei

1 Patienten in Form einer Pankreatitis und bei 1 Patienten in Form von Abdominalschmerz mit einer Erhöhung der Lipasewerte auf weniger als das 3-Fache der Normobergrenze. Achtzig Prozent (8/10) der Oddi-Sphinkter-Spasmus-Ereignisse traten in der ersten Behandlungswoche auf. Alle Ereignisse klangen nach dem Absetzen von Truberzi ab, wobei sich die Symptome typischerweise bis zum Folgetag verbesserten. Alle Ereignisse eines Spasmus traten bei Patienten ohne Gallenblase auf. Eluxadolin ist daher in dieser Population sowie bei Patienten mit Störungen des Gallengangssystems in der Vorgeschichte kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4). Das Auftreten solcher Ereignisse bei Patienten mit intaktem Gallengangssystem kann nicht ausgeschlossen werden.

Pankreatitis

In den klinischen Studien wurden weitere Fälle von Pankreatitis berichtet, die nicht im Zusammenhang mit einem Spasmu des Oddi-Sphinkters aufgetreten waren. Von den 5 berichteten Fällen standen 3 im Zusammenhang mit übermäßigem Alkoholkonsum, 1 Fall im Zusammenhang mit Gallengrieß, und in 1 Fall hatte der Patient die Einnahme von Eluxadolin 2 Wochen vor dem Einsetzen der Symptome abgebrochen.

Unabhängig von ihrem Zusammenhang mit einem Oddi-Sphinkter-Spasmus wurden alle pankreatischen Ereignisse retrospektiv als leicht beurteilt, was besagt, dass weder ein Organversagen noch lokale oder systemische Komplikationen vorlagen. Beim Absetzen von Eluxadolin klangen alle pankreatischen Ereignisse ab und die Lipasewerte normalisierten sich. Bei 80 % (4/5) der Patienten waren die Ereignisse innerhalb von 1 Woche nach Therapieabbruch wieder abgeklungen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Von den 1.795 in die klinischen Studien mit Eluxadolin aufgenommenen RDS-D-Patienten, die eine Therapie mit 75 mg oder 100 mg zweimal täglich erhalten hatten, waren 139 (7,7 %) mindestens 65 Jahre alt, und 15 (0,8 %) waren mindestens 75 Jahre alt.

Im Vergleich zu den Patienten < 65 Jahren war in der Population der älteren Patienten die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen insgesamt erhöht, und zwar bei allen Behandlungsgruppen, einschließlich Placebo, in vergleichbarer We­ise.

Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, gastrointestinalen Ereignissen und zum Therapieabbruch führenden Ereignissen war bei einer Dosis von 75 mg tendenziell geringer als bei einer Dosis von 100 mg. Daher kann in dieser Population die Dosierung von 75 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Einzelne supratherapeutische orale Dosen von Eluxadolin bis zu 1.000 mg und einzelne intranasale Dosen bis zu 200 mg waren mit einer höheren Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, insbesondere gastrointestinaler und zentralnervöser Ereignisse, verbunden als eine Einzeldosis von 100 mg. Eine Überdosierung von Eluxadolin kann zu Symptomen führen, die von einer Steigerung der bekannten pharmakodynamischen Effekte des Arzneimittels herrühren.

Management

Im Fall einer akuten Überdosierung sollte der Patient sorgfältig überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Standardtherapie erhalten. Eine Magenspülung oder die Gabe von Aktivkohle sollten in Betracht gezogen werden. Da Eluxadolin an den Opioidrezeptoren wirkt, sollte die Gabe eines g-Opioid-Antagonisten wie Naloxon in Betracht gezogen werden. Aufgrund der kurzen Halbwertzeit von Naloxon kann eine wiederholte Gabe erforderlich sein. Im Fall einer Gabe von Naloxon sollten die Patienten engmaschig auf wiederkehrende Überdosierungssym­ptome überwacht werden, die gegebenenfalls eine erneute Naloxoninjektion erforderlich machen können.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaftenpharmakotherapeutische

»e: Motilitätshemmer, ATC-Code: A07DA06

Wirkmechanismus V

Eluxadolin ist ein lokal wirkender Opioidrezeptor- (SOR) Antagonist

hter Agonist am g-Opioidrezeptor- (gOR) und delta-lin ist auch ein Agonist am kappa-Opioidrezeptor (kOR).

Die Bindungsaffinität (Ki) von Eluxadoli 430 nM. Die Bindungsaffinität (Ki) von Elu den kOR des Meerschweinchen-Cerebellums b

OR und SOR beträgt beim Menschen 1,8 nM bzw. in für den humanen kOR wurde nicht bestimmt, für ägt sie jedoch 55 nM. Bei Tieren zeigt Eluxadolin eine Wechselwirkung mit den Opioidrezeptoren des Darms. In verschiedenen Tiermodellen einer stressinduziert-veränderten oder nach gastrointestinaler Entzündung veränderten GI-Funktion hat Eluxadolin sich als wirksam bei der Normalisierung des GI-Transits und der Defäkation erwiesen. Eluxadolin hat eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit. Bei oraler Wirkdosisgabe an Tiere übt es keine erkennbaren zentral (ZNS-) vermittelten Wirkungen aus. In einem Tiermodell akuter, durch Colitis-induzierter viszeraler Schmerzen bewirkt Eluxadolin außerdem eine Reversion von Hyperalgesie-Reaktionen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wegen der begrenzten Bioverfügbarkeit beruht die pharmakodynamische Aktivität von Eluxadolin vorwiegend auf einer lokalen Wirkung innerhalb des GI-Trakts. Die Annahme fehlender systemischer pharmakodynamischer Effekte wird gestützt durch Ergebnisse aus einer Studie zum

Missbrauchspo­tenzial bei oraler Gabe an Personen, die gelegentlich Opioide konsumieren. Die Ergebnisse zeigten, dass orale Gaben bis zu 1.000 mg keine signifikante Pupillenkonstrik­tion oder signifikantes Drug-Liking („Mögen“) verursachten. Eine Studie zum Missbrauchspo­tenzial, in der Eluxadolin in einer Dosierung von 100 mg bzw. 200 mg intranasal angewendet wurde, ergab höhere systemische Konzentrationen von Eluxadolin, die zu Veränderungen des Pupillendurchmes­sers führten, zugleich jedoch mit „Drug-Disliking “ („Nicht-Mögen“) assoziiert waren. Bei Patienten mit RDS-D wurden keine Anzeichen für ZNS-induzierte unerwünschte Ereignisse festgestellt. Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass bei einer bestimmungsgemäßen Anwendung des Arzneimittels in therapeutischer Dosierung keine signifikanten ZNS-Wirkungen oder unerwünschte Ereignisse wie bei einem Arzneimittel mit Missbrauchspo­tenzial bei den Patienten auftreten werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eluxadolin bei Patienten mit RDS-D wurde in zwei randomisierten, multizentrischen, multinationalen placebokontro­llierten Doppelblindstudien (Studien 1 & 2) festgestellt. Insgesamt wurden 1.282 Patienten in die Studie 1 (IBS-3001) und 1.146 Patienten in die Studie 2 (IBS-3002) aufgenommen und zweimal täglich mit Truberzi 75 mg, Truberzi 100 mg bzw. Placebo behandelt. Die Patienten hatten insgesamt ein Durchschnittsalter von 45 Jahren (Bereich von 18–80 Jahren, wobei 10 % mindestens 65 Jahre alt oder älter waren), 66 % waren weiblich, 86 % weiß, 12 % schwarz und 27 % hispanisch.

Alle Patienten erfüllten die Rom-III-Kriterien für RDS und mussten zudem folgende Kriterien erfüllen:

Während der Woche vor der Randomisierung musste der Score der schlimmsten Abdominalschmerzen (WAP: worst abdominal pain) in den vergangenen 24 Stunden durchschnittlich > 3,0 auf einer Skala von 0 bis 10 betragen haben. ein durchschnittlicher Score von > 5,5 für die Beurteilung der Stuhlkonsistenz nach der Bristol

Stuhlform-Skala (BSS) und mindestens 5 Tage mit einem BSS-Score > 5 auf einer Skala von 1 bis 7 während der Woche vor der Randomisierung.

ein durchschnittlicher Score von > 2,0 für globale Symptome auf einer Skala von 0–4 (0 = keine Symptome, 1 = leichte Symptome, 2 mäßig starke Symptome, 3 = schwere Symptome und 4 = sehr schwere Symptome) in der Woche vor der Randomisierung

Die Studiendesigns waren in den ersten 26 Wochen gleich. Zur Beurteilung der Langzeitsicherheit wurde die Studie 1 (IBS-3001) weitere 26 Wochen lang doppelblind fortgeführt (insgesamt 52 Behandlungswochen). Daran schloss sich eine 2-wöchige Nachuntersuchun­gsphase an. In der Studie 2 (IBS-3002) schloss sich an die 26-wöchige Behandlungsphase eine 4-wöchige einfachblinde Absetzphase mit Placebo an.

Die Wirksamkeit von Eluxadoli wurde anhand einer Analyse des Gesamtansprechens beurteilt. Dieses war definiert als eine gleichzeitige Verbesserung des täglichen WAP-Scores um > 30 % im Vergleich zum prätherapeutischen Wochendurchschnitt UND eine Reduktion des BSS auf < 5 an mindestens 50 % der Tage innerhalb eine itintervalls. Die Verbesserungen der globalen Symptome des RDS wurden folgendermaßen beurteilt: and des Endpunkts „Ansprechen mit einer ausreichenden Linderung“, definiert als das E eichen einer ausreichenden Linderung der RDS-Symptome in mindestens 50 % der Wochen, und anhand des Endpunkts „globales Symptomansprechen“, definiert als eine tägliche Beurteilung der globalen Symptome mit „keine“ oder „leicht" an mindestens 50 % der Tage. Die Ergebnisse für die Endpunkte basierten auf den täglichen elektronischen Tagebucheinträgen der Patienten.

Die Wirksamkeitser­gebnisse für > 50 % Ansprech-Tage (primärer kombinierter Endpunkt) über 6 Monate sind in der Tabelle 2 dargestellt. In beiden Studien war der Anteil der Patienten, die kombinierte Responder auf Truberzi 100 mg zweimal täglich waren, statistisch signifikant höher als bei Placebo. In beiden Studien war der Anteil der Patienten, die Responder hinsichtlich einer ausreichenden Linderung waren, für Truberzi 100 mg zweimal täglich über den 6-Monats-Zeitraum statistisch signifikant höher als bei Placebo. Der Anteil der Patienten, die Responder hinsichtlich der globalen Symptome waren, war für Truberzi 100 mg zweimal täglich über den 6-Monats-Zeitraum in der Studie 2 statistisch signifikant höher und in der Studie 1 numerisch höher als bei Placebo. Es gab keine geschlechtsab­hängigen Unterschiede in der Wirksamkeit.

Tabelle 2: Wirksamkeitser­gebnisse in randomisierten klinischen Studien

	Studie 1 (IBS 3001)			Studie 2 (IBS 3002)
	Truberzi 100 mg n = 426	Truberzi 75 mg n = 427	Placebo n = 427	Truberzi 100 mg n = 382	Truberzi 75 mg n = 381	Placebo n = 382
Kombiniertes Ansprechen Re sponder-Raten	29%	23%	19%	33%	30%	20%
p-Werte	<0,001	0,112		<0,001	0,001
Abdominalschmerz Ansprechen Re sponder-Raten	47%	45%	43%	50%	48%	45%
p-Werte	0,355	0,852		0,148	0,448
„BSS < 5“-Ansprechen Responder-Raten	34%	28%	24%	40%	34%	24%
p-Werte	0,001	0,186		<0,001	<0,001
„Ausreichende Linderung“-Ansprechen'^ Responder-Raten p-Werte	♦ 49,5% 0,005	45,7% 0,097	40,0%	53,7% 0,006	52,8% 0,013	43,7%
„Globale Symptome“-Ansprechen Re sponder-Raten	34,7%	35–1%	28,8%	43,2%	45,1%	34,3%
p-Werte	0,063	0,048z.».		0,012	0,002

In Bezug auf das tägliche kombinierte Ansprechen unterschied sich Eluxadolin bereits kurz nach Therapiebeginn von Placebo, wobei der maximale Effekt nach 4–6 Wochen eintrat und über den gesamten Behandlungsverlauf anhielt. Darüber hinaus war in beiden Phase-3-Studien der Anteil der Patienten, die in jedem 4-Wochen-Zeitraum der Monate 1 bis 6 kombinierte Responder auf Eluxadolin waren, bei beiden Dosierungen höher als bei Placebo. Damit wurde belegt, dass die Wirksamkeit bei kontinuierlicher Behandlung mit Eluxadolin erhalten bleibt.

Die Behandlung mit Eluxadolin führte auch zu signifikanten Verbesserungen bei den Patienten, deren RDS-D-Symptome vor der Aufnahme in die Studie nicht hinreichend mit Loperamid kontrolliert werden konnten.

Wenn der Schwellenwert für eine Beurteilung als Abdominalschmerz-Responder auf > 40 % oder > 50 % Verbesserung der täglichen schlimmsten Abdominalschmerzen gegenüber dem prätherapeutischen Wert erhöht wurde, war der Anteil der Abdominalschmerz-Responder bei Eluxadolin 100 mg zweimal täglich 6 % – 7 % höher als bei Placebo. Dieses Ergebnis war für die kombinierten Daten (Studie 1 und Studie 2) statistisch signifikant (p < 0,009). Patienten, die Eluxadolin erhielten, berichteten außerdem über eine signifikante Verringerung der Stuhlgangshäu­figkeit und des Auftretens abdominaler Blähungen im Vergleich zu Placebo, wie die gegenüber dem prätherapeutischen Wert erreichten Veränderungen der täglichen Stuhlgänge und des Blähungs-Scores in den Wochen 12 und 26 zeigten. Die Patienten unter Eluxadolin berichteten über eine signifikante Zunahme der Tage ohne dringenden Stuhldrang, sowohl bei > 50 % stuhldrangfreier Tagen als auch bei > 75 % stuhldrangfreier Tage. Wie der gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert beobachtete veränderte Score im RDS-QOL-Fragebogen in den Wochen 12 und 26 zeigt, wird außerdem die Lebensqualität der Patienten durch Eluxadolin signifikant verbessert.

In der vierwöchigen einfachblinden Absetzphase der Studie 2 (IBS-3002) zeigten sich keine Hinweise auf Rebound-bedingte Diarrhö oder Abdominalschmerzen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Truberzi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von RDS-D gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die systemische Exposition von Eluxadolin bei oraler Gabe ist gering und sie entspricht damit seiner lokalen Wirkung im GI-Trakt. Der Wirkstoff zeigt eine lineare Pharmakokinetik ohne Akkumulation bei wiederholter zweimal täglicher Dosierung. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertzeit im Plasma beträgt 5 Stunden, bei hoher interindividueller Variabilität. Eluxadolin wird vorwiegend unverändert über die Gallenwege ausgeschieden. Die Nieren sind an der Elimination nur in sehr geringem Maße beteiligt. Eluxadolin wirkt nicht induzierend/hemmend auf die wichtigsten CYP-Enzyme, es verfügt jedoch über ein gewisses Potenzial für die metabolische Inaktivierung von CYP3A4. Es ist Substrat und Inhibitor des Transportproteins OATP1B1 für die hepatische Aufnahme und ein Substrat für den hepatischen Effluxtransporter MRP2. Bei eingeschränkter Leberfunktion oder begleitender Anwendung mit Cysclosporin kommt es zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Eluxadolin.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Eluxadolin ist nicht bestimmt worden, aufgrund der geringen Resorption und des First-Pass-Effekts ist sie jedoch vermutlich gering. Im nüchternen Zustand wurde Eluxadolin schnell resorbiert, wobei der mediane Tmax-Wert bei 2 Stunden lag. Wenn Eluxadolin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit angewendet wurde, verringerten sich Cmax (50 %) und AUC (60 %) signifikant, ohne eine Wirkung auf Tmax. Bei Gabe mehrerer oralen Dosen zweimal täglich gab es keine Akkumulation des Wirkstoffs.

Verteilung

In einer Analyse zur Populations-Pharmakokinetik betrug das geschätzte apparente Verteilungsvolumen von Eluxadolin 27.100 l. Bei gesunden Probanden wurde eine mäßige (81 %) Bindung von Eluxadolin an Plasmaproteine beschrieben.

Biotransformation

Eluxadolin wird vorwiegend über die Fäzes ausgeschieden, entweder als nicht resorbierter Wirkstoff oder über die Gallenwege. Die Nieren sind an der Elimination nur in sehr geringem Maße beteiligt. In Studien in vitro erwies sich Eluxadolin als stabil in menschlichen Leberzellen, Leber- und DarmMikrosomen. Als einziger kleinerer und inaktiver Metabolit von Eluxadolin wurde der durch Glucuronidierung des Methoxybenzoesäure-Anteils gebildete Acyl-Glucuronid-Metabolit (M11) gefunden. Nach oraler Gabe einer 1.000-mg-Dosis an gesunde männliche Probanden wurde M11 im Urin, nicht jedoch systemisch im Körperkreislauf gefunden.

Eluxadolin liegt vorwiegend als (S,S)-Diastereomer (> 99 %) vor und unterliegt in vivo nur einer geringen oder keiner chiralen Konversion.

Aufgrund der begrenzten CYP-Inhibition/In­duktion in vitro , und da Eluxadolin in den klinisch bedeutsamen Konzentrationen kein Substrat für CYP-Enzyme ist, hat es nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen.

OATP1B1-Inhibitoren

Eluxadolin ist ein Substrat des OATP1B1-Transportproteins für die hepatische Aufnahme. Die gleichzeitige Gabe von Eluxadolin und Ciclosporin (ein OATP1B1-Inhibitor) erhöhte die Eluxadolin-

Exposition um etwa das 5-Fache (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

MRP2-Inhibitoren

Eluxadolin ist ein Substrat des hepatischen Effluxtransporters MRP2. Die gleichzeitige Gabe von Eluxadolin und Probenecid (MRP2-Inhibitor) führte zu einer etwa 1,4-fachen Erhöhung der Eluxadolin-Exposition. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

OATP1B1-Substrate

Eluxadolin ist ein Inhibitor des OATP1B1-Transportproteins für die hepatische Aufnahme. Die gleichzeitige Gabe von Eluxadolin und Rosuvastatin (ein OATP1B1-Substrat) führte im Vergleich zu einer Gabe von Rosuvastatin allein zu einer bis zu 1,4-fachen Erhöhung der Exposition von Rosuvastatin und des aktiven Hauptmetaboliten N-Desmethyl Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Gabe von OATP1B1-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten, die OATP1B1-Substrate in hohen Dosierungen erhalten, ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Beurteilung von Arzneimittelwechsel­wirkungen

Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Eluxadolin in den klinisch relevanten Konzentrationen weder induzierend auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, noch hemmend auf

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 und CYP2D6 wirkt. Es wird nicht erwartet, dass die achtete geringfügige Hemmung von CYP2E1 (50 % inhibitorische Konzentration [IC50] etwa 20 ^M [11 ^g/ml]) zu klinisch bedeutsamen Wechselwirkun­gen führt.

In-vitro-Studien mit hu n Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Eluxadolin in den klinisch

relevanten Konzentrationen keine direkte inhibitorische Wirkung auf CYP3A4 ausübt [IC50 = 450 ^M], aber in humanen Darmmikrosomen war Eluxadolin ein stoffwechselab­hängiger Hemmer von CYP3A4 mit kinact von 0,1 min-1 und K-i von 450 ^M (256 ^g/ml). In einer klinischen Studie an gesunden Probanden führte jedoch die zweimal tägliche Gabe von Eluxadolin 100 mg für eine Woche mit einer einmaligen oralen sis von 4 mg Midazolam zu keiner Veränderung der Cmax von Midazolam und zu einer leichten Verr rung der AUC (ca. 10 %). Cmax und AUC für den Metaboliten 1-Hydroxymidazolam stiegen . 14 % bzw. 7 %. Das lässt vermuten, dass Eluxadolin

leicht induzierend auf CYP3A4 wirkt und position begleitend angewendeter CYP3A4 Substrate senken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Die In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Eluxadolin ein Substrat und ein Inhibitor des OATP1B1-Transportproteins für die hepatische Aufnahme, ein Substrat für den hepatischen Effluxtransporter MRP2 und kein Substrat oder Inhibitor der P-GP- und BCRP-Transportprote­ine ist.

Elimination

e männliche Probanden

Nach oraler Einzelgabe einer Dosis von 300 mg [14C] Eluxadolin wurden nach 336 Stunden 82,2 % des gesamten [14C] Eluxadolins in den Fäzes wiedergefunden; weniger als 1 % wurde nach 192 Stunden im Urin wiedergefunden.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit

Wegen der lokalen Wirkung von Eluxadolin im GI-Trakt, der geringen oralen Bioverfügbarkeit (Foral) und der fehlenden Verstoffwechselung wurden prospektive klinische Studien zu Unterschieden in Bezug auf Alter, Body-Mass-Index (BMI), ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht als nicht erforderlich betrachtet. Die zusammengefassten pharmakokinetischen Daten der Phase-1-Studien für gesunde Probanden (in denen eine orale Einzeldosis von 100 mg verabreicht wurde) wurden hinsichtlich potenzieller Unterschiede in Bezug auf Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit und BMI analysiert und ergaben keine signifikanten Unterschiede.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Studienteilnehmer mit terminaler Nierenerkrankung (ESRD), die noch keine Dialysebehandlung erhalten hatten, wiesen verglichen mit entsprechenden gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion für Eluxadolin im Plasma einen 2,2-fach höheren Cmax- und 4,2-fach höheren AUC0-t-Wert auf. Im Urin gefundenes unverändertes Eluxadolin betrug 0,01% bzw. 0,05% der Dosis bei ESRD- und gesunden Studienteilnehmern. Obwohl die Eluxadolin-Exposition bei ESRD-Teilnehmern, die noch keine Dialysebehandlung erhalten hatten, signifikant erhöht war im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion, ist eine solche Erhöhung

wahrscheinlich nicht von klinischer Bedeutung, da die geometrischen Mittelwerte von Cmax und AUC0-t im Plasma bei ESRD-Probanden im gleichen Bereich lagen wie in mehreren größeren Studien bei gesunden Freiwilligen beobachtet.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die apparente Clearance von Eluxadolin merklich reduziert und die Halbwertzeit erhöht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Nach oraler Einzeldosisgabe von 100 mg an Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlicher Schweregrade und an gesunde Probanden waren die Plasmaspiegel von Eluxadolin bei Probanden mit leicht, mäßig bzw. schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A, B, C) durchschnittlich 6-fach, 4-fach bzw. 16-fach erhöht, während die Halbwertzeit 3–5-fach verlängert war (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Haplotypen einer beeinträchtigten OATP1B1-Funktion

Bei Patienten mit genetischer Prädisposition für eine beeinträchtigte Funktion des OATP1B1-Transporters sind die Plasmaspiegel erhöht. Bei diesen Patienten könnten unerwünschte Ereignisse, insbesondere gastrointestinale Ereignisse und ZNS-Effekte, häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

5.3

ten zur Sicherheit

Gabe, Genotoxizität, zum lassen die präklinischen Date wurde Eluxadolin etwa proporti

nellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter

Basierend auf den konven

ogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität ine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten

Konzentrationen unter den Plasma

r Dosis in die Milch ausgeschieden, wobei die maximalen trationen lagen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Crospovidon Typ B (E 1202)

Mannitol (Ph. Eur.) (E 421)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 572)

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PCTFE-/PVC-/Al-Blisterpackung mit 14 Filmtabletten. Packungsgrößen mit 28, 56 und

Mehrfachpackungen mit 168 (3 Packungen a 56) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Allergan Pharmaceuticals International Limited Clonshaugh Business & Technology Park, Dublin 17, D17 E400,

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1126/001–006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 19 September 2016

X.