Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Trumenba
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Trumenba Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Meningokokken-Gruppe B-Impfstoff (rekombinant, adsorbiert)
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
1 Dosis (0,5 ml) enthält:
Neisseria meningitidis Serogruppe B fHbp Unterfamilie A1,2,3 60 Mikrogramm
Neisseria meningitidis Serogruppe B fHbp Unterfamilie B1,2,3 60 Mikrogramm
1 rekombinantes lipidiertes fHbp (Faktor H-bindendes Protein)
2 hergestellt in Escherichia coli -Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie
3 adsorbiert an Aluminiumphosphat (0,25 mg Aluminium pro Dosis)
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionssuspension
Weiße, flüssige Suspension
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Trumenba wird angewendet zur aktiven Immunisierung von Personen ab einem Alter von 10 Jahren zur Prävention von invasiven Meningokokken-Erkrankungen durch Neisseria meningitidis der Serogruppe B.
Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich Informationen zur Immunantwort gegenüber speziellen Stämmen der Serogruppe B.
Die Anwendung dieses Impfstoffs sollte gemäß den offiziellen Empfehlungen erfolgen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Grundimmunisierung
2 Dosen: (je 0,5 ml), die im Abstand von 6 Monaten verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).
3 Dosen: 2 Dosen (je 0,5 ml), die im Abstand von mindestens 1 Monat verabreicht werden, gefolgt von einer 3. Dosis mindestens 4 Monate nach der 2. Dosis (siehe Abschnitt 5.1).
Auffrischungsimpfung
Nach beiden Dosierungsschemata sollte für Personen mit fortbestehendem Risiko einer invasiven Meningokokken-Erkrankung eine Auffrischungsimpfung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Andere pädiatrische Gruppen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trumenba bei Kindern unter 10 Jahren wurden nicht nachgewiesen. Aktuell verfügbare Daten zu Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden, da die Daten begrenzt sind.
Art der Anwendung
Nur zur intramuskulären Injektion. Die bevorzugte Injektionsstelle ist der Deltamuskel des Oberarms.
Hinweise zur Handhabung des Impfstoffs vor der Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.
Es liegen keine Daten zur Austauschbarkeit von Trumenba mit anderen Impfstoffen gegen Meningokokken der Gruppe B vor, um die Impfserie abzuschließen.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach der Verabreichung des Impfstoffs sollten jederzeit geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichkeiten unmittelbar zur Verfügung stehen.
Wie bei anderen injizierbaren Impfstoffen kann bei der Verabreichung von Trumenba eine Synkope (Ohnmacht) auftreten. Um Verletzungen infolge einer Ohnmacht zu vermeiden, sollten entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.
Bei Personen, die unter einer akuten, schweren fiebrigen Erkrankung leiden, sollte die Impfung auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Bei leichten Infekten, beispielsweise bei einer Erkältung, braucht die Impfung jedoch nicht verschoben zu werden.
Nicht intravenös, intradermal oder subkutan injizieren.
Bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung, bei der eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, darf Trumenba nur dann verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko einer Injektion deutlich überwiegt.
Personen mit angeborener Komplementdefizienz (zum Beispiel C5– oder C3-Mangel) sowie Personen, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Aktivierung des terminalen Komplements hemmen (z. B. Eculizumab), haben ein erhöhtes Risiko einer durch Neisseria meningitidis der Serogruppe B verursachten invasiven Erkrankung, auch wenn sie Antikörper nach der Impfung mit Trumenba entwickeln.
Wie bei allen Impfstoffen sind auch nach einer Impfung mit Trumenba möglicherweise nicht alle Geimpften geschützt.
Grenzen klinischer Studien
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Trumenba bei immungeschwächten Personen vor. Bei immungeschwächten Personen, einschließlich Personen unter einer immunsuppressiven Therapie, kann die Immunantwort auf Trumenba vermindert sein.
Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Trumenba bei Personen im Alter von 40 bis 65 Jahren und keine Daten zur Anwendung von Trumenba bei Personen über 65 Jahren vor.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis. Patienten unter einer natriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu „natriumfrei“ ist.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Trumenba kann gleichzeitig mit jedem der folgenden Impfstoffe verabreicht werden: Impfstoff mit Tetanustoxoid, Diphtherietoxoid (reduzierter Antigengehalt), Pertussis (azellulär) und inaktiviertem Poliovirus (Tdap-IPV); quadrivalenter Impfstoff gegen humane Papillomaviren (HPV4);
Meningokokken-Serogruppen A, C, W, Y-Konjugatimpfstoff (MenACWY); Impfstoff mit Tetanustoxoid, Diphtherietoxoid (reduzierter Antigengehalt) und Pertussis (azellulär, adsorbiert) (Tdap).
Bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Impfstoffen muss Trumenba an einer separaten Injektionsstelle verabreicht werden.
Trumenba darf nicht mit anderen Impfstoffen in derselben Spritze gemischt werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Trumenba bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für Schwangere ist unbekannt. Die Impfung sollte jedoch nicht vorenthalten werden, wenn ein deutliches Risiko einer Meningokokkeninfektion besteht.
Bei weiblichen Kaninchen durchgeführte Reproduktionsstudien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität oder eine Schädigung des Fötus aufgrund von Trumenba.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Trumenba in die Muttermilch übergeht. Trumenba darf nur während der Stillzeit angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber den potenziellen Risiken überwiegt.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Trumenba wurde nicht hinsichtlich der Beeinträchtigung der männlichen Fertilität untersucht.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von
Maschinen
Trumenba hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der in Abschnitt 4.8 genannten Wirkungen können jedoch vorübergehend die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf einer Analyse von etwa 17.000 Studienteilnehmern (im Alter von 1 Jahr und älter), die in abgeschlossenen klinischen Studien mit mindestens einer Dosis Trumenba geimpft wurden.
Bei mehr als 16.000 untersuchten Studienteilnehmern im Alter von >10 Jahren waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost sowie Schmerzen, Schwellung und Rötung an der Injektionsstelle.
Die nach der Auffrischungsimpfung bei 301 Patienten im Alter von 15 bis 23 Jahren aufgetretenen Nebenwirkungen waren ähnlich den Nebenwirkungen, die während der Grundimmunisierung mit Trumenba ungefähr 4 Jahre zuvor auftraten.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien von Teilnehmern im Alter von 10 Jahren und älter berichteten Nebenwirkungen werden nach abnehmender Häufigkeit und abnehmendem Schweregrad aufgeführt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Allergische Reaktionen*
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö; Übelkeit
Häufig: Erbrechen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelschmerzen (Myalgie); Gelenkschmerzen (Arthralgie)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schüttelfrost; Müdigkeit; Rötung (Erythem), Schwellung (Induration) und
Schmerzen an der Injektionsstelle
Häufig: Fieber > 38 °C (Pyrexie)
* Nach der Markteinführung berichtet. Da diese Nebenwirkung aus der Spontanberichterstattung stammt, konnte die Häufigkeit nicht bestimmt werden, weshalb sie als nicht bekannt betrachtet wird.
In einer Studie mit 220 Kleinkindern im Alter von 1 bis < 2 Jahren traten die folgenden
Nebenwirkungen mit der Häufigkeit „sehr häufig“ (> 1/10) auf: Benommenheit, Reizbarkeit (Unruhe), Appetitlosigkeit oder verminderter Appetit, Fieber sowie Schmerzen, Schwellung und Rötung an der Injektionsstelle.
In einer Studie mit 294 Kindern im Alter von 2 bis 9 Jahren traten die folgenden Nebenwirkungen mit der Häufigkeit „sehr häufig“ (> 1/10) auf: Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Fieber, Müdigkeit sowie Schmerzen, Schwellung und Rötung an der Injektionsstelle.
In klinischen Studien trat Fieber (> 38 °C) desto häufiger auf, je jünger die Teilnehmer waren. Von den Teilnehmern im Alter von 1 bis < 2 Jahren hatten 37,3 % Fieber, von den Teilnehmern im Alter von 2 bis 9 Jahren hatten 24,5 % Fieber, von den Teilnehmern im Alter von 10 bis 18 Jahren hatten 9,8 % Fieber und von den Teilnehmern im Alter von 18 bis 25 Jahren hatten 4,4 % Fieber. Die Fieberreaktion nach der Impfung folgte einem vorhersehbaren Verlaufsmuster: Das Fieber trat innerhalb von 2 bis 4 Tagen auf, hielt 1 Tag lang an und war leicht bis mittelschwer. Rate und Schweregrad des Fiebers nahmen tendenziell mit den nachfolgenden Trumenba-Impfungen ab.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Im Fall einer Überdosierung wird die Überwachung der Vitalfunktionen und, falls erforderlich, eine symptomatische Behandlung empfohlen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Impfstoffe; ATC-Code: J07AH09
Wirkmechanismus
Trumenba ist ein Impfstoff, der aus zwei rekombinanten, lipidierten Varianten des Faktor-H-bindenden Proteins (fHbp) besteht. fHbp befindet sich an der Oberfläche von MeningokokkenBakterien und hilft den Bakterien, die Immunabwehr des Wirts zu umgehen. fHbp-Varianten lassen sich in zwei immunologisch unterschiedliche Unterfamilien, A und B, unterteilen, und über 96 % der Meningokokken-Isolate der Serogruppe B in Europa exprimieren fHbp-Varianten dieser beiden Unterfamilien auf der Bakterienoberfläche.
Die Immunisierung mit Trumenba, das von beiden Unterfamilien A und B jeweils eine fHbp-Variante enthält, soll die Produktion bakterizider Antikörper stimulieren, die das von Meningokokken exprimierte fHbp erkennen. Der Meningococcal Antigen Surface Expression (Oberflächenexpression von Meningokokken-Antigenen; MEASURE)-Assay wurde entwickelt, um den Grad der fHbp-Oberflächenexpression mit der Abtötung von Meningokokken-Stämmen der Gruppe B in Serum-Bakterizidie-Tests mit humanem Komplement (human serum bactericidal assays, hSBAs) in Beziehung zu setzen. Eine Untersuchung von mehr als 2.150 verschiedenen Isolaten invasiver
Meningokokken der Serogruppe B, die im Zeitraum 2000 bis 2014 in 7 europäischen Ländern, den USA und Kanada gesammelt wurden, zeigte, dass über 91 % aller Isolate von Meningokokken der Serogruppe B ausreichende Mengen fHbp exprimierten, um von der bakteriziden Abtötung durch impfstoffinduzierte Antikörper erfasst werden zu können.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Trumenba wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde durch den Nachweis der Induktion von bakteriziden SerumAntikörperantworten auf vier Meningokokken-Teststämme der Serogruppe B abgeleitet (siehe Abschnitt „Immunogenität“). Die vier Teststämme exprimieren fHbp-Varianten, welche die zwei Unterfamilien (A und B) vertreten, und sind zusammengenommen repräsentativ für MeningokokkenStämme der Serogruppe B, die eine invasive Erkrankung verursachen.
Immunogenität
Der Schutz gegen eine invasive Meningokokken-Erkrankung wird durch bakterizide Antikörper im Serum vermittelt, die gegen Antigene auf der Bakterienoberfläche gerichtet sind. Bakterizide Antikörper bewirken zusammen mit humanem Komplement die Abtötung von Meningokokken. Dieser Prozess wird in vitro mit hSBA für Meningokokken der Serogruppe B gemessen. Es wird angenommen, dass bei einem hSBA-Titer von >1:4 ein Schutz gegen eine MeningokokkenErkrankung besteht. Im Rahmen der Immunogenitätsanalyse für Trumenba wurde je nach hSBA-Stamm ein eher konservativer hSBA-Titer-Grenzwert von > 1:8 oder 1:16 angewendet.
Die Impfstoffabdeckung wurde unter Verwendung von vier primären repräsentativen MeningokokkenTeststämmen der Serogruppe B untersucht: zwei fHbp-Varianten, welche die Unterfamilie A exprimieren (Varianten A22 und A56), und zwei, welche die Unterfamilie B exprimieren (Varianten B24 und B44). Um die Breite der Impfstoffabdeckung zu untermauern und nochmals zu erweitern, wurden 10 zusätzliche Meningokokken-Teststämme der Serogruppe B verwendet, darunter sechs fHbp-Varianten, welche die Unterfamilie A exprimieren (Varianten A06, A07, A12, A15, A19 und A29), und vier, welche die Unterfamilie B exprimieren (Varianten B03, B09, B15 und B16).
Immunogenität bei Teilnehmern im Alter von 10 Jahren und älter
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Untersuchungen zur Immunogenität von Trumenba enthalten Ergebnisse aus klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3:
nach dem 2-Dosen-Impfschema (Monate 0 und 6) bei Teilnehmern im Alter von 10 bis25 Jahren in den USA und Europa (Studie B1971057);
nach dem 3-Dosen-Impfschema (Monate 0, 2 und 6) bei Teilnehmern im Alter von 10 bis25 Jahren weltweit (Studien B1971009 und B1971016); und
nach dem 2-Dosen- (Monate 0 und 6) und dem 3-Dosen-Impfschema (Monate 0, 1–2 und 6)bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren in Europa (Studie B1971012).
Studie B1971057 ist eine randomisierte, wirkstoffkontrollierte, beobachterblinde, multizentrische Studie der Phase 3, in der die Studienteilnehmer im Alter von 10 bis 25 Jahren in den Monaten 0 und 6 Trumenba (gleichzeitig mit MenACWY-CRM mit der ersten Dosis) oder einen in der Prüfung befindlichen pentavalenten Meningokokken-Impfstoff in den Monaten 0 und 6 erhielten. Insgesamt erhielten 1.057 Teilnehmer Trumenba und 543 Teilnehmer das in der Prüfung befindliche Kontrollpräparat. Die hSBA-Titer gegen die primären Teststämme sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 2 zeigt die hSBA-Titer gegenüber den 10 zusätzlichen Teststämmen, welche die durch die 4 repräsentativen primären Stämme nachgewiesene Breite der Impfstoffabdeckung untermauern und erweitern.
| Tabelle 1: hSBA-Titer gegen primäre Stäm nach Gabe von Trumenba, verab 1 Monat nach der zweiten Dosis | me bei Teilnehmern im Alter von 10 bis 25 Jahren »reicht nach einem 0– und 6-Monats-Impfschema (Studie B1971057) | ||||||||
| > 4-facher Anstieg(1) | Titer > 1:8(2) | GMT(3) | Kombiniert^ ) | ||||||
| Vor Impfung 1 | Nach Dosis 2 | ||||||||
| Stamm | N | % (95% KI) | N | % (95% KI) | GMT (95% KI) | N | % (95% KI) | N | % (95% KI) |
| A22 | 827 | 73,8 (70,6; 76,7) | 852 | 91,0 (88,8; 92,8) | 49,3 (46,2; 52,6) | 799 | 1,8 (1,0; 2,9) | 814 | 74,3 (71,2; 77,3) |
| A56 | 823 | 95,0 (93,3; 96,4) | 854 | 99,4 (98,6; 99,8) | 139,5 (130,6; 149,1) | ||||
| B24 | 835 | 67,4 (64,1; 70,6) | 842 | 79,3 (76,4; 82,0) | 21,2 (19,6; 22,9) | ||||
| B44 | 850 | 86,4 (83,9; 88,6) | 853 | 94,5 (92,7; 95,9) | 37,8 (35,1; 40,8) | ||||
| Abkürzungen: GMT = geometrischer Mitteltiter; hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem Komplement). (1) Ein > 4-facher Anstieg ist definiert als (i) ein hSBA-Titer von >1:16 bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von <1:4 zu Studienbeginn, (ii) das 4-Fache des Grenzwerts von 1:8 bzw. 16 oder das 4-Fache des hSBA-Titers zu Studienbeginn (je nachdem welcher Wert höher ist) bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von > 1:4 zu Studienbeginn. (2) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A22, bei dem ein Titer von 1:16 angewendet wurde. (3) N bei GMT ist gleich der in der vorherigen Spalte >1:8 bzw. 16 genannten Anzahl. (4) Anteil an Teilnehmern mit kombinierten hSBA-Titern >1:8 bzw. 16 gegen alle vier primären Stämme in Kombination. | |||||||||
| Tabelle 2: hSBA-Titer gegen zusätzliche Stämme bei Teilnehmern im Alter von 10 bis 25 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreicht nach einem 0– und 6-Monats-Impfschema 1 Monat nach der zweiten Dosis (Studie B1971057) | |||
| N | % Titer > 1:8(1) | 95% KI | |
| A06 | 159 | 89,3 | 83,4; 93,6 |
| A07 | 157 | 96,8 | 92,7; 99,0 |
| A12 | 157 | 83,4 | 76,7; 88,9 |
| A15 | 165 | 89,1 | 83,3; 93,4 |
| A19 | 167 | 90,4 | 84,9; 94,4 |
| A29 | 166 | 95,2 | 90,7; 97,9 |
| B03 | 164 | 74,4 | 67,0; 80,9 |
| B09 | 166 | 71,1 | 63,6; 77,8 |
| B15 | 167 | 85,0 | 78,7; 90,1 |
| B16 | 164 | 77,4 | 70,3; 83,6 |
| Abkürzungen: hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem Komplement). (1) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A06, A12 und A19, bei denen ein Titer von 1:16 angewendet wurde. | |||
Studie B1971009 war eine randomisierte, wirkstoffkontrollierte, beobachterblinde, multizentrische Studie der Phase 3, in der die Studienteilnehmer im Alter von 10 bis 18 Jahren 1 von 3 Chargen von Trumenba oder die Verumkontrolle, bestehend aus Hepatitis-A-Virus (HAV)-Impfstoff/
Kochsalzlösung (Kontrollpräparat), erhielten. Insgesamt 2.693 Studienteilnehmer erhielten mindestens 1 Dosis Trumenba, und 897 erhielten mindestens 1 Dosis HAV-Impfstoff/ Kochsalzlösung. In der Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und Herstellbarkeit von 3 Chargen Trumenba beurteilt, das gemäß einem Impfschema mit Impfungen in den Monaten 0, 2 und 6 verabreicht wurde. Die nach der dritten Dosis von Charge 1 und dem Kontrollpräparat beobachteten hSBA-Titer gegen die primären Teststämme sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Ergebnisse aus den
Chargen 2 und 3 sind nicht dargestellt, da nur zwei repräsentative Stämme untersucht wurden. Mit den Chargen 2 und 3 wurden ähnliche Ergebnisse wie mit Charge 1 beobachtet.
Studie B1971016 war eine randomisierte, placebokontrollierte, beobachterblinde, multizentrische Studie der Phase 3, in der die Studienteilnehmer im Alter von 18 bis 25 Jahren im Verhältnis 3:1 zwei Gruppen zugeteilt wurden, um entweder Trumenba in den Monaten 0, 2 und 6 oder Kochsalzlösung in den Monaten 0, 2 und 6 zu erhalten. Insgesamt erhielten 2.471 Studienteilnehmer Trumenba und 822 erhielten Kochsalzlösung. Die nach der dritten Dosis beobachteten hSBA-Titer gegen die primären Teststämme sind in Tabelle 3 dargestellt.
| Tabelle 3: hSBA-T Gabe vo der drit B197101 | iter gegen primäre Stämme bei Teilnehmern im Alter von 10 bis 25 Jahren nach n Trumenba, verabreicht nach einem 0-, 2-, 6-Monats-Impfschema 1 Monat nach ten Dosis von Trumenba oder dem Kontrollpräparat (Studie B1971009 und Studie 16) | ||||||||
| Studie B1971009 (10–18 Jahre) | Studie B197101 | 6 (18–25 Jahre) | |||||||
| Trumenba | HAV/ Kochsalzlösung | Trumenba | Kochsalzlösung | ||||||
| Stamm | N | % oder GMT (95% KI) | N | % oder GMT (95% KI) | N | % oder GMT (95% KI) | N | % oder GMT (95% KI) | |
| A22 | > 4-facher Anstieg(1) | 1.225 | 83,2 (81,0; 85,2) | 730 | 9,6 (7,6; 12,0) | 1.695 | 80,5 (78,6; 82,4) | 568 | 6,3 (4,5; 8,7) |
| hSBA > 1:16 | 1.266 | 97,8 (96,8; 98,5) | 749 | 34,0 (30,7; 37,6) | 1.714 | 93,5 (92,2; 94,6) | 577 | 36,6 (32,6; 40,6) | |
| hSBA GMT | 1.266 | 86,8 (82,3; 91,5) | 749 | 12,6 (12,0; 13,4) | 1.714 | 74,3 (70,2; 78,6) | 577 | 13,2 (12,4; 14,1) | |
| A56 | > 4-facher Anstieg(1) | 1.128 | 90,2 (88,4; 91,9) | 337 | 11,3 (8,1; 15,1) | 1.642 | 90,0 (88,4; 91,4) | 533 | 10,3 (7,9; 13,2) |
| hSBA >1:8 | 1.229 | 99,5 (98,9; 99,8) | 363 | 27,5 (23,0; 32,5) | 1.708 | 99,4 (98,9; 99,7) | 552 | 34,2 (30,3; 38,4) | |
| hSBA GMT | 1.229 | 222,5 (210,1; 235,6) | 363 | 8,8 (7,6; 10,1) | 1.708 | 176,7 (167,8; 186,1) | 552 | 9,1 (8,2; 10,1) | |
| B24 | > 4-facher Anstieg(1) | 1.235 | 79,8 (77,4; 82,0) | 752 | 2,7 (1,6; 4,1) | 1.675 | 79,3 (77,3; 81,2) | 562 | 5,5 (3,8; 7,7) |
| hSBA >1:8 | 1.250 | 87,1 (85,1; 88,9) | 762 | 7,0 (5,3; 9,0) | 1.702 | 95,1 (93,9; 96,0) | 573 | 30,2 (26,5; 34,1) | |
| hSBA GMT | 1.250 | 24,1 (22,7; 25,5) | 762 | 4,5 (4,4; 4,7) | 1.702 | 49,5 (46,8; 52,4) | 573 | 7,2 (6,6; 7,8) | |
| B44 | > 4-facher Anstieg(1) | 1.203 | 85,9 (83,8; 87,8) | 391 | 1,0 (0,3; 2,6) | 1.696 | 79,6 (77,6; 81,5) | 573 | 1,6 (0,7; 3,0) |
| hSBA >1:8 | 1.210 | 89,3 (87,4; 90,9) | 393 | 5,3 (3,3; 8,1) | 1.703 | 87,4 (85,8; 89,0) | 577 | 11,4 (9,0; 14,3) | |
| hSBA GMT | 1.210 | 50,9 (47,0; 55,2) | 393 | 4,4 (4,2; 4,6) | 1.703 | 47,6 (44,2; 51,3) | 577 | 4,8 (4,6; 5,1) | |
| Kombiniert ^ 2 ) | |||||||||
| Vor Impfung 1 | 1.088 | 1,1 (0,6; 1,9) | 354 | 2,0 (0,8; 4,0) | 1.612 | 7,3 (6,0; 8,6) | 541 | 6,1 (4,2; 8,5) | |
| Nach Dosis 3 | 1.170 | 83,5 (81,3; 85,6) | 353 | 2,8 (1,4; 5,1) | 1.664 | 84,9 (83,1; 86,6) | 535 | 7,5 (5,4; 10,0) | |
| Abkürzungen: GMT = geometrischer Mitteltiter; hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem Komplement); HAV = Hepatitis-A-Virus-Impfstoff. (1) Ein > 4-facher Anstieg ist definiert als (i) ein hSBA-Titer von >1:16 bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von <1:4 zu Studienbeginn, (ii) das 4-Fache des Grenzwerts von 1:8 bzw. 16 oder das 4-Fache des hSBA-Titers zu Studienbeginn (je nachdem welcher Wert höher ist) bei Teilnehmern mit einem hSBA-Titer von > 1:4 zu Studienbeginn. (2) Anteil an Teilnehmern mit kombinierten hSBA-Titern >1:8 bzw. 16 gegen alle vier primären Stämme in Kombination. | |||||||||
In den Studien B1971009 und B1971016 wurde der Anteil der Teilnehmer bestimmt, die nach drei Dosen Trumenba, verabreicht gemäß einem 0-, 2– und 6-Monats-Impfschema, einen hSBA-Titer von > 1:8 (Varianten A07, A15, A29, B03, B09, B15, B16) bzw. 1:16 (Varianten A06, A12, A19) gegenüber den 10 zusätzlichen Teststämmen erreichten. In diesen beiden Studien erreichte die Mehrheit der Teilnehmer (71,3 % bis 99,3 % gegen die 6 fHbp-Varianten der Unterfamilie A und 77,0 % bis 98,2 % gegen die 4 fHbp-Varianten der Unterfamilie B) einen hSBA-Titer von > 1:8 bzw. 16. Diese Ergebnisse stimmten mit den bei den 4 primären Teststämmen beobachteten Werten überein. In der in Europa durchgeführten Phase-2-Studie B1971012 wurden die hSBA-Titer bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren nach Abschluss von zwei 3-Dosen-Impfschemata (Monate 0, 1 und 6 sowie Monate 0, 2 und 6) und einem 2-Dosen-Impfschema (0 und 6 Monate) gegen die 4 primären Teststämme bestimmt. 1 Monat nach der dritten Dosis wurden bei beiden 3-Dosen-Impfschemata ähnlich stabile und breite Immunantworten beobachtet, wobei 86,1 % bis 99,4 % der Teilnehmer hSBA-Titer von > 1:8 bzw. 16 und 74,6 % bis 94,2 % einen 4-fachen Anstieg der hSBA-Titer erreichten. 1 Monat nach Abschluss des 2-Dosen-Impfschemas (0 und 6 Monate) erreichten 77,5 % bis 98,4 % hSBA-Titer > 1:8 bzw. 16 und 65,5 % bis 90,4 % einen 4-fachen Anstieg der hSBA-Titer.
Studie B1971033 war eine offene Folgestudie mit Studienteilnehmern, die zuvor an einer Primärstudie teilgenommen hatten (einschließlich Studie B1971012). Die Studienteilnehmer nahmen über einen Zeitraum von 4 Jahren Visiten zur Entnahme von Blutproben wahr und erhielten ca. 4 Jahre nach einer Grundimmunisierung mit zwei oder drei Dosen Trumenba eine einzelne Trumenba-Auffrischungsimpfung. Die hSBA-Titer 4 Jahre nach der Grundimmunisierung und 26 Monate nach der Auffrischungsimpfung bei Studienteilnehmern, die nach der Teilnahme in Gruppe 1 (0-, 1-, 6-Monats-Impfschema), Gruppe 2 (0-, 2-, 6-Monats-Impfschema) und Gruppe 3 (0-, 6-Monats-Impfschema) der Primärstudie B1971012 aufgenommen wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Eine Antwort auf die Auffrischungsimpfung, gemessen mittels hSBA, wurde 1 Monat nach Verabreichung einer Trumenba-Dosis, welche ca. 4 Jahre nach einer Grundimmunisierung mit 2 Dosen (Gruppe 3) oder 3 Dosen (Gruppen 1 und 2) erfolgt war, beobachtet.
| Tabelle 4: hSBA-Titer bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreicht nach einem 0-, 1-, 6-Monats-Impfschema, einem 0-, 2-, 6-Monats-Impfschema und einem 0-, 6-Monats-Impfschema sowie einer Auffrischungsimpfung 4 Jahre nach der Grundimmunisierung (Studie B1971033) | |||||||||||
| Stamm | Zeitpunkt | Impfgruppen der Primärstudie B1971012 (gemäß Randomisierung) | |||||||||
| 0, 1 und 6 Monate | 0, 2 und 6 Monate | 0 und 6 Monate | |||||||||
| N | % > 1:8(1) (95% KI) | GMT (95% KI) | N | % > 1:8 (1) (95% KI) | GMT (95% KI) | N | % > 1:8 (1) (95% KI) | GMT (95% KI) | |||
| A22 | Nach Grundimmunisierung | Monat 1 | 59 | 89,8 (79,2; 96,2) | 53,0 (40,4; 69,6) | 57 | 91,2 (80,7; 97,1) | 59,5 (45,5; 77,8) | 61 | 98,4 (91,2; 100,0) | 55,8 (46,2; 67,4) |
| Monat 12 | 99 | 41,4 (31,6; 51,8) | 14,9 (12,6; 17,7) | 111 | 45,0 (35,6; 54,8) | 15,8 (13,4; 18,6) | 113 | 36,3 (27,4; 45,9) | 15,6 (13,0; 18,8) | ||
| Monat 48 | 59 | 49,2 (35,9; 62,5) | 16,6 (13,0; 21,1) | 57 | 56,1 (42,4; 69,3) | 20,7 (15,6; 27,4) | 61 | 55,7 (42,4; 68,5) | 16,6 (13,4; 20,5) | ||
| Nach Auffrischung | Monat 1 | 59 | 100,0 (93,9; 100,0) | 126,5 (102,7; 155,8) | 58 | 100,0 (93,8; 100,0) | 176,7 (137,8; 226,7) | 60 | 96,7 (88,5; 99,6) | 142,0 (102,9; 196,1) | |
| Monat 12 | 58 | 74,1 (61,0; 84,7) | 33,6 (24,5; 46,1) | 54 | 77,8 (64,4; 88,0) | 44,1 (31,2; 62,4) | 60 | 80,0 (67,7; 89,2) | 31,6 (23,5; 42,5) | ||
| Monat 26 | 0 | n. b.(2) | n. b.(2) | 34 | 73,5 (55,6; 87,1) | 34,7 (23,0; 52,4) | 42 | 61,9 (45,6; 76,4) | 27,1 (18,6; 39,6) | ||
| A56 | Nach Grundimmunisierung | Monat 1 | 58 | 100,0 (93,8; 100,0) | 158,7 (121,5; 207,3) | 57 | 98,2 (90,6; 100,0) | 191,2 (145,8; 250,8) | 62 | 98,4 (91,3; 100,0) | 143,1 (109,6; 187,0) |
| Monat 12 | 98 | 73,5 (63,6; 81,9) | 25,7 (19,4; 34,0) | 109 | 76,1 (67,0; 83,8) | 27,3 (21,0; 35,4) | 106 | 60,4 (50,4; 69,7) | 18,5 (13,8; 24,7) | ||
| Monat 48 | 53 | 43,4 (29,8; 57,7) | 10,7 (7,4; 15,3) | 55 | 56,4 (42,3; 69,7) | 15,0 (10,2; 22,2) | 62 | 43,5 (31,0; 56,7) | 10,8 (7,6; 15,3) | ||
| Nach Auffrischung | Monat 1 | 57 | 100,0 (93,7; 100,0) | 359,8 (278,7; 464,7) | 56 | 100,0 (93,6; 100,0) | 414,8 (298,8; 575,9) | 62 | 98,4 (91,3; 100,0) | 313,1 (221,3; 442,8) | |
| Monat 12 | 55 | 90,9 (80,0; 97,0) | 47,3 (34,3; 65,3) | 55 | 89,1 (77,8; 95,9) | 64,0 (42,6; 96,2) | 59 | 81,4 (69,1; 90,3) | 41,0 (26,7; 62,7) | ||
| Monat 26 | 0 | n. b.(2) | n. b.(2) | 29 | 82,8 (64,2; 94,2) | 37,8 (21,3; 67,2) | 40 | 57,5 (40,9; 73,0) | 16,0 (9,9; 25,8) | ||
| B24 | Nach Grundimmunisierung | Monat 1 | 59 | 88,1 (77,1; 95,1) | 25,6 (19,7; 33,3) | 58 | 91,4 (81,0; 97,1) | 30,5 (23,8; 39,1) | 60 | 85,0 (73,4; 92,9) | 29,2 (21,5; 39,6) |
| Monat 12 | 98 | 40,8 (31,0; 51,2) | 9,7 (7,5; 12,4) | 108 | 49,1 (39,3; 58,9) | 11,5 (9,0; 14,6) | 103 | 36,9 (27,6; 47,0) | 8,4 (6,7; 10,6) | ||
| Monat 48 | 59 | 40,7 (28,1; 54,3) | 10,7 (7,6; 15,1) | 57 | 49,1 (35,6; 62,7) | 11,4 (8,2; 15,9) | 62 | 40,3 (28,1; 53,6) | 8,9 (6,8; 11,8) | ||
| Nach Auffrischung | Monat 1 | 58 | 100,0 (93,8; 100,0) | 94,9 (74,6; 120,9) | 57 | 100,0 (93,7; 100,0) | 101,6 (83,1; 124,2) | 62 | 96,8 (88,8; 99,6) | 79,1 (60,6; 103,5) | |
| Monat 12 | 58 | 65,5 (51,9; 77,5) | 21,1 (14,2; 31,3) | 54 | 74,1 (60,3; 85,0) | 25,7 (17,7; 37,5) | 62 | 77,4 (65,0; 87,1) | 22,4 (16,4; 30,5) | ||
| Monat 26 | 0 | n. b.(2) | n. b.(2) | 33 | 78,8 (61,1; 91,0) | 24,4 (16,1; 36,8) | 42 | 59,5 (43,3; 74,4) | 14,5 (9,9; 21,3) | ||
| B44 | Nach Grundimmunisierung | Monat 1 | 58 | 86,2 (74,6; 93,9) | 46,3 (31,7; 67,8) | 57 | 89,5 (78,5; 96,0) | 50,2 (35,3; 71,3) | 60 | 81,7 (69,6; 90,5) | 35,5 (24,5; 51,4) |
| Monat 12 | 100 | 24,0 (16,0; 33,6) | 6,4 (5,2; 7,8) | 111 | 22,5 (15,1; 31,4) | 6,0 (5,1; 7,2) | 115 | 16,5 (10,3; 24,6) | 5,6 (4,8; 6,5) | ||
| Monat 48 | 57 | 36,8 (24,4; 50,7) | 8,3 (6,3; 11,0) | 57 | 35,1 (22,9; 48,9) | 7,6 (5,8; 10,0) | 62 | 12,9 (5,7; 23,9) | 4,6 (4,1; 5,1) | ||
| Nach Auffrischung | Monat 1 | 59 | 100,0 (93,9; 100,0) | 137,3 (100,3; 188,0) | 58 | 100,0 (93,8; 100,0) | 135,9 (108,0; 171,0) | 61 | 93,4 (84,1; 98,2) | 74,2 (51,6; 106,8) | |
| Monat 12 | 56 | 75,0 (61,6; 85,6) | 23,2 (16,2; 33,2) | 53 | 81,1 (68,0; 90,6) | 24,3 (17,8; 33,3) | 61 | 59,0 (45,7; 71,4) | 13,3 (9,7; 18,3) | ||
| Monat 26 | 0 | n. b.(2) | n. b.(2) | 33 | 66,7 (48,2; 82,0) | 16,0 (10,4; 24,7) | 43 | 62,8 (46,7; 77,0) | 13,6 (9,8; 18,9) | ||
| Tabelle 4: hSBA-Titer bei Teilnehmern im Alter von 11 bis 18 Jahren nach Gabe von Trumenba, verabreicht nach einem 0-, 1-, 6-Monats-Impfschema, einem 0-, 2-, 6-Monats-Impfschema und einem 0-, 6-Monats-Impfschema sowie einer Auffrischungsimpfung 4 Jahre nach der Grundimmunisierung (Studie B1971033) | |||||||||||
| Stamm | Zeitpunkt | Impfgruppen der Primärstudie B1971012 (gemäß Randomisierung) | |||||||||
| 0, 1 und 6 Monate | 0, 2 und 6 Monate | 0 und 6 Monate | |||||||||
| N | % > 1:8(1) (95% KI) | GMT (95% KI) | N | % > 1:8(1) (95% KI) | GMT (95% KI) | N | % > 1:8(1) (95% KI) | GMT (95% KI) | |||
| Kombiniert ^ 3 ) | |||||||||||
| Nach Grundimmunisierung | Monat 1 | 57 | 80,7 (68,1; 90,0) | n. b. | 55 | 87,3 (75,5; 94,7) | n. b. | 57 | 77,2 (64,2; 87,3) | n. b. | |
| Monat 12 | 55 | 10,9 (4,1; 22,2) | n. b. | 51 | 13,7 (5,7; 26,3) | n. b. | 49 | 20,4 (10,2; 34,3) | n. b. | ||
| Monat 48 | 51 | 19,6 (9,8; 33,1) | n. b. | 53 | 30,2 (18,3; 44,3) | n. b. | 61 | 9,8 (3,7; 20,2) | n. b. | ||
| Nach Auffrischung | Monat 1 | 56 | 100 (93,6; 100,0) | n. b. | 55 | 100,0 (93,5; 100,0) | n. b. | 59 | 91,5 (81,3; 97,2) | n. b. | |
| Monat 12 | 53 | 52,8 (38,6; 66,7) | n. b. | 48 | 64,6 (49,5; 77,8) | n. b. | 57 | 61,4 (47,6; 74,0) | n. b. | ||
| Monat 26 | 0 | n. b.(2) | n. b. | 27 | 48,1 (28,7; 68,1) | n. b. | 36 | 44,4 (27,9; 61,9) | n. b. | ||
| Abkürzungen: hSBA = human serum bactericidal assay (Serum-Bakterizidie-Test unter Verwendung von humanem Komplement); n. b.=nicht bewertet; GMT = geometrischer Mitteltiter. (1) Der Grenzwert für alle Stämme war ein Titer von 1:8, mit Ausnahme von A22, bei dem ein Titer von 1:16 angewendet wurde. (2) Kein Follow-up der Teilnehmer über 12 Monate nach der Auffrischungsimpfung hinaus. (3) Anteil an Teilnehmern mit kombinierten hSBA-Titern >1:8 bzw. 16 gegen alle vier primären Stämme in Kombination. Die Serumproben wurden für alle Zeitpunkte gleichzeitig in derselben Serologie-Kampagne analysiert, außer für den Zeitpunkt 12 Monate nach der Grundimmunisierung, hier stammen die Ergebnisse aus der Zwischenanalyse. | |||||||||||
Immunogenität bei Personen im Alter von 1 bis 9 Jahren
Die Immunogenität von Trumenba bei Kleinkindern und Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren (0-, 2– 6-Monats-Impfschema) wurde in zwei Phase-2-Studien untersucht. Einen Monat nach Abschluss der Impfserie zeigten 81,4 % bis 100 % der Teilnehmer eine Antwort auf die vier primären Meningokokken-Teststämme (definiert als hSBA > 1:16 für A22; >1:8 für A56, B24 und B44) im Vergleich zu 0,4 % bis 6,5 % bei Studienbeginn.
Es liegen keine Daten zur Persistenz bei Kindern im Alter von 1 bis < 2 Jahren vor. Von den Teilnehmern im Alter von 2 bis 9 Jahren zeigten 32,5 %, 82,4 %, 15,5 % und 10,4 % 6 Monate nach Abschluss der Impfserie weiterhin eine Antwort auf die primären Teststämme A22, A56, B24 bzw. B44. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trumenba eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von invasiven Meningokokken-Erkrankungen durch N. meningitidis der Serogruppe B gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicht zutreffend
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumchlorid
Histidin
Polysorbat 80 (E 433)
Wasser für Injektionszwecke
Zum Adsorbationsmittel siehe Abschnitt 2.
6.2 inkompatibilitäten
Trumenba darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Die Spritzen sollten im Kühlschrank horizontal gelagert werden, um die für das Wiederaufschütteln benötigte Zeit zu minimieren.
Nicht einfrieren.
6.5 art und inhalt des behältnisses
0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit Luer-Lock-Adapter aus Kunststoff, Kolbenstopfen aus Chlorbutylkautschuk und einem Spitzenverschluss aus Isopren-BrombutylSynthetikkautschuk mit einer starren Spitzenverschluss-Abdeckung aus Kunststoff mit oder ohne Injektionsnadel. Der Spitzenverschluss und der Kolbenstopfen der Fertigspritze werden nicht aus Naturlatex hergestellt.
Packungsgrößen mit 1, 5 und 10 Fertigspritzen mit oder ohne Injektionsnadel
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Während der Lagerung können in der Fertigspritze, die die Suspension enthält, ein weißes Sediment und ein klarer Überstand beobachtet werden.
Vor der Verwendung ist die Fertigspritze kräftig zu schütteln, um eine homogene weiße Suspension zu erhalten.
Den Impfstoff nicht verwenden, wenn er nicht resuspendiert werden kann.
Der Impfstoff sollte vor der Verabreichung visuell auf Fremdpartikel und Verfärbungen geprüft werden. Werden Fremdpartikel und/ oder eine Veränderung des physikalischen Aussehens festgestellt, den Impfstoff nicht verabreichen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brüssel
Belgien
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/17/1187/001
EU/1/17/1187/002
EU/1/17/1187/003
EU/1/17/1187/004
EU/1/17/1187/005
EU/1/17/1187/006
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
24. Mai 2017