Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Trydonis
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Trydonis 87 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) enthält 87 Mikrogramm
Beclometasondipropionat (Ph.Eur.) (beclometasone dipropionate), 5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.) (formoterol fUmarate dihydrate) und 9 Mikrogramm Glycopyrronium (glycopyrronium) (als 11 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.)).
Jede abgemessene Dosis (die Dosis, die das Ventil verlässt) enthält 100 Mikrogramm
Beclometasondipropionat (Ph.Eur.) (beclometasone dipropionate), 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.) (formoterol fumarate dihydrate) und 10 Mikrogramm Glycopyrronium (glycopyrronium) (als 12,5 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid (Ph.Eur.)).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Druckgasinhalation, Lösung (Druckgasinhalation).
Farblose bis gelbliche flüssige Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamem Beta-2-Agonisten oder einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem langwirksamen Muskarin-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (zu den Wirkungen hinsichtlich Symptomkontrolle und Prävention von Exazerbationen siehe Abschnitt 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt zwei Inhalationen Trydonis zweimal täglich.
Die maximale Dosis beträgt zwei Inhalationen Trydonis zweimal täglich.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann Trydonis in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sollte, insbesondere wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, die Anwendung von Trydonis nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Es liegen keine relevanten Daten zur Anwendung von Trydonis bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor. Das Arzneimittel ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von Trydonis bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).
Art der Anwendung
Zur Inhalation.
Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder sonstiges medizinisches Fachpersonal dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird, und auch regelmäßig die richtige Inhalationstechnik des Patienten überprüfen. Der Patient sollte angewiesen werden, die Packungsbeilage sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise, wie in der Packungsbeilage beschrieben, zu befolgen.
Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
Trydonis ist auf der Rückseite des Inhalators mit einem Dosiszähler oder einer Dosisanzeige ausgestattet, der/die anzeigt, wie viele Sprühstöße noch verfügbar sind. Bei den Druckbehältnissen mit 60 und 120 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein Sprühstoß der Lösung freigesetzt und der Dosiszähler zählt um eins herunter.
Beim Druckbehältnis mit 180 Hüben wird jedes Mal, wenn der Patient auf das Behältnis drückt, ein Sprühstoß der Lösung freigesetzt und die Dosisanzeige dreht sich um ein kleines Stück weiter; die verbleibende Menge an Sprühstößen wird in 20er-Schritten heruntergezählt.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosiszähler weiter zählt.
Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Nicht zur Akuttherapie
Trydonis ist nicht angezeigt zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen oder akuter Exazerbationen bei COPD (d. h. als Notfallmedikation).
Überempfindlichkeit
Nach der Anwendung von Trydonis ist von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp berichtet worden. Bei Anzeichen auf eine allergische Reaktion und insbesondere Angioödem (einschließlich Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken sowie Schwellung von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder Hautausschlag muss Trydonis unverzüglich abgesetzt und eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Es kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkerem Giemen und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Dieser sollte sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator (zur Bedarfstherapie) behandelt werden. Trydonis sollte umgehend abgesetzt, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.
Verschlechterung der Erkrankung
Es wird empfohlen, die Behandlung mit Trydonis nicht abrupt zu beenden. Wenn Patienten die Behandlung als ineffektiv empfinden, sollten sie die Behandlung fortsetzen und sich an einen Arzt wenden. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie deutet auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung hin, was ein Überdenken der Therapie erforderlich macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Symptome der COPD ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend ärztlich untersucht werden.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Trydonis sollte bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden: Herzrhythmusstörungen, insbesondere atrioventrikulärer Block dritten Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmäßiger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzerkrankungen (insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische Herzerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz), okklusive Gefäßerkrankungen (insbesondere Arteriosklerose), arterielle Hypertonie und Aneurysma.
Vorsicht ist außerdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 450 Millisekunden bei Männern bzw. > 470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimittel hervorgerufen worden sein kann, da diese Patienten von klinischen Studien mit Trydonis ausgeschlossen waren.
Bei einer Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungen darauf zu achten, dass Trydonis mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.
Vorsicht ist außerdem geboten, wenn Trydonis von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokaliämie angewendet wird.
Pneumonie bei COPD-Patienten
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
Systemische Kortikosteroid-Wirkungen
Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Die Tagesdosis Trydonis entspricht einer mittelhohen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids; zudem treten diese Wirkungen viel weniger wahrscheinlich auf als mit oralen Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensuppression, Wachstumsverzögerung, verringerte Knochenmineraldichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggression (vor allem bei Kindern). Es ist deshalb wichtig, dass der Patient regelmäßig kontrolliert wird.
Trydonis sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.
Hypokaliämie
Durch eine Therapie mit einem Beta-2-Agonisten kann eine potenziell schwerwiegende Hypokaliämie hervorgerufen werden. Dies kann zu kardiovaskulären Nebenwirkungen führen. Bei schwerer COPD ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln verstärkt werden, die ebenfalls eine Hypokaliämie auslösen können, wie z. B. Xanthinderivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5).
Vorsicht ist auch geboten, wenn mehrere Bronchodilatatoren als Bedarfstherapie angewendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.
Hyperglykämie
Die Inhalation von Formoterol kann zu einer Erhöhung des Blutglukosespiegels führen. Daher ist bei Patienten mit Diabetes während der Behandlung der Blutglukosespiegel gemäß den geltenden Leitlinien zu überwachen.
Anticholinerge Wirkung
Glycopyrronium ist bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnverhalt mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms aufgeklärt und angewiesen werden, die Anwendung von Trydonis zu beenden und sofort ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eines dieser Anzeichen oder Symptome bei sich bemerken.
Zudem wird die langfristige gemeinsame Anwendung von Trydonis mit anderen Anticholinergika-haltigen Arzneimitteln angesichts der anticholinergen Wirkung von Glycopyrronium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz, vor allem wenn diese mit einer starken Abnahme des Körpergewichts einhergeht, sollte Trydonis nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte Trydonis nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen zu überwachen.
Anwendung mit einem Spacer
Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosisgabe (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Trydonis zusammen mit dem AeroChamber-Plus-Spacer im Vergleich zur routinemäßigen Anwendung ohne Spacer die systemische Gesamtexposition (AUC0-t) gegenüber Glycopyrronium erhöht. Die vorliegenden Sicherheitsdaten aus klinischen Langzeitstudien haben jedoch keine bedeutsamen Sicherheitsbedenken ergeben (siehe Abschnitt 5.1).
Prävention von Infektionen des Mund- und Rachenraums
Um das Risiko einer Candida-Infektion des Mund- und Rachenraums zu vermindern, sollten die Patienten angewiesen werden, nach jeder Inhalation den Mund auszuspülen, mit Wasser zu gurgeln, ohne zu schlucken, oder die Zähne zu putzen.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, könnte es möglicherweise zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die die renalen Ausscheidungsmechanismen beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen der Hemmung des organischen Kationentransports (mit Cimetidin als Hemmer der Transporter OCT2 und MATE1) in den Nieren auf die Verteilung von inhaliertem Glycopyrronium zeigte einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtexposition (AUC0-t) um 16 % und eine geringfügige Abnahme der renalen Clearance um 20 %, die auf die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin zurückzuführen waren.
Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Allerdings kann die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B.
Ritonavir, Cobicistat) nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Arzneimittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In Bezug auf Formoterol
Nicht kardioselektive Betablocker (einschließlich Augentropfen) sind bei Patienten, die Formoterol inhalieren, zu vermeiden. Ist eine solche Gabe zwingend erforderlich, wird die Wirkung von Formoterol vermindert oder aufgehoben.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive Wirkungen haben. Daher ist bei gleichzeitiger Verordnung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika, Monoaminoxidase-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen. Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschließlich Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie z.B. Furazolidon und Procarbazin, kann hypertensive Reaktionen hervorrufen.
Bei Patienten, die begleitend eine Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Arrhythmien.
Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokaliämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.
In Bezug auf Glycopyrronium
Die langfristige gemeinsame Anwendung von Trydonis mit anderen Anticholinergika-haltigen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Sonstige Bestandteile
Trydonis enthält geringe Mengen an Ethanol. Es besteht die theoretische Möglichkeit einer Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Zur Anwendung des Treibmittels Norfluran (HFA134a) beim Menschen während der Schwangerschaft oder Stillzeit gibt es keine Erfahrungen oder Nachweise für Sicherheitsprobleme. In tierexperimentellen Studien zur Wirkung von HFA134a auf die reproduktive Funktion und die embryofetale Entwicklung konnten jedoch keine klinisch relevanten Nebenwirkungen festgestellt werden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trydonis bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass Glukokortikoid-haltige Arzneimittel die frühe Schwangerschaft beeinflussen, während Beta-2-sympathomimetische Wirkstoffe wie Formoterol tokolytische Wirkungen haben. Daher soll aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Trydonis während der Schwangerschaft und während der Geburt vermieden werden.
Trydonis soll nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind überwiegt. Säuglinge und Neugeborene von Müttern, die erhebliche Mengen an Trydonis erhalten, sind auf eine Nebennierensuppression zu überwachen.
Stillzeit
Es liegen keine relevanten klinischen Daten zur Anwendung von Trydonis beim Menschen während der Stillzeit vor.
Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist zu erwarten, dass Beclometasondipropionat und seine Metaboliten ebenfalls in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Formoterol oder Glycopyrronium (einschließlich ihrer Metaboliten) in die Muttermilch übergehen, sie wurden jedoch in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen.
Anticholinergika wie Glycopyrronium können die Laktation möglicherweise unterdrücken.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trydonis verzichtet werden soll/die Behandlung mit Trydonis zu unterbrechen ist.
Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es wurden keine spezifischen Studien mit Trydonis zur Sicherheit hinsichtlich der Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien haben eine Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Trydonis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unter Trydonis am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren orale Candidose (bei 0,8 % der exponierten Studienteilnehmer), die üblicherweise mit inhalativen Kortikosteroiden auftritt, Muskelkrämpfe (0,4 %), die auf den enthaltenen langwirksamen Beta-2-Agonisten zurückgeführt werden können, und Mundtrockenheit (0,4 %), eine typische Wirkung von Anticholinergika.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das klinische Entwicklungsprogramm zu Trydonis wurde mit Patienten mit moderater, schwerer oder sehr schwerer COPD durchgeführt. Insgesamt 3.346 Patienten wurden in Mehrfachdosis-Studien mit Beclometasondipropionat/Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium
87 Mikrogramm/5 Mikrogramm/9 Mikrogramm mit dem Zieldosisregime (zwei Inhalationen zweimal täglich) behandelt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Pneumonie (bei COPD-Patienten), Pharyngitis, orale Candidose, Harnwegsinfektion1, Nasopharyngitis1 | Häufig |
| Grippe1, orale Pilzinfektion, Candidose des Oropharynx, Candidose des Ösophagus1, Sinusitis1, Rhinitis1, Gastroenteritis1, vulvovaginale Candidose1 | Gelegentlich | |
| (Pilz-)Infektion der unteren Atemwege | Selten | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Granulozytopenie1 | Gelegentlich |
| Thrombozytopenie1 | Sehr selten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Dermatitis1 | Gelegentlich |
| Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Erythem und Ödem von Lippen, Gesicht, Augen und Pharynx | Selten | |
| Endokrine Erkrankungen | Nebennierensuppression1 | Sehr selten |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie, Hyperglykämie | Gelegentlich |
| Verminderter Appetit | Selten |
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Psychiatrische Erkrankungen | Unruhe1 | Gelegentlich |
| Psychomotorische Hyperaktivität1, Schlafstörungen1, Angstzustände, Depression1, Aggression1, Verhaltensänderungen (besonders bei Kindern)1 | Häufigkeit nicht bekannt | |
| Schlaflosigkeit | Selten | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | Häufig |
| Tremor, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung1, Hypoästhesie1 | Gelegentlich | |
| Hypersomnie | Selten | |
| Augenerkrankungen | Verschwommenes Sehen1 (siehe auch Abschnitt 4.4) | Häufigkeit nicht bekannt |
| Glaukom1, Katarakt1 | Sehr selten | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Otosalpingitis1 | Gelegentlich |
| Herzerkrankungen | Vorhofflimmern, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Tachykardie, Tachyarrhythmie1, Palpitationen | Gelegentlich |
| Angina pectoris (stabil1 und instabil), ventrikuläre Extrasystolen1, Knotenrhythmus, Sinusbradykardie | Selten | |
| Gefäßerkrankungen | Hyperämie1, Hautrötung1, Hypertonie | Gelegentlich |
| Austritt von Blut | Selten | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dysphonie | Häufig |
| Husten, Husten mit Auswurf1, Rachenreizung, Epistaxis1 | Gelegentlich | |
| Paradoxer Bronchospasmus1, Schmerzen im Oropharynx, Pharynxerythem, Rachenentzündung, Halstrockenheit | Selten | |
| Dyspnoe1 | Sehr selten | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhö1, Mundtrockenheit, Dysphagie1, Übelkeit, Dyspepsie1, brennendes Gefühl auf den Lippen1, Zahnkaries1, (aphthöse) Stomatitis | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag1, Urtikaria1, Pruritus, Hyperhidrose1 | Gelegentlich |
| Angioödem1 | Selten | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerz in den Extremitäten1, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen1 | Gelegentlich |
| Wachstumsverzögerung1 | Sehr selten | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Dysurie, Harnretention, Nephritis1 | Selten |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Ermüdung1 | Gelegentlich |
| Asthenie | Selten | |
| Peripheres Ödem1 | Sehr selten | |
| Untersuchungen | C-reaktives Protein erhöht1, Thrombozytenzahl erhöht1, freie Fettsäuren erhöht1, Insulin im Blut erhöht1, Ketonkörper im Blut erhöht1, Kortisol erniedrigt1 | Gelegentlich |
| Blutdruck erhöht1, Blutdruck erniedrigt1 | Selten | |
| Knochendichte erniedrigt1 | Sehr selten |
1 Nebenwirkungen, die bei mindestens einem der Einzelwirkstoffe in der „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ aufgeführt sind, aber bei der klinischen Entwicklung von Trydonis nicht beobachtet wurden.
Unter den beobachteten Nebenwirkungen sind die folgenden typischerweise verbunden mit:
Beclometasondipropionat
Pneumonie, orale Pilzinfektionen, Pilzinfektion der unteren Atemwege, Dysphonie, Rachenreizung, Hyperglykämie, psychiatrische Erkrankungen, Kortisol erniedrigt, verschwommenes Sehen.
Formoterol
Hypokaliämie, Hyperglykämie, Tremor, Palpitationen, Muskelkrämpfe, QT im Elektrokardiogramm verlängert, Blutdruck erhöht, Blutdruck erniedrigt, Vorhofflimmern, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Angina pectoris (stabil und instabil), ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus.
Glycopyrronium
Glaukom, Vorhofflimmern, Tachykardie, Palpitationen, Mundtrockenheit, Zahnkaries, Dysurie, Harnretention, Harnwegsinfektion.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Eine Überdosierung mit Trydonis kann die typischen Anzeichen und Symptome der Wirkungen der Einzelwirkstoffe zeigen, darunter auch solche, die bei einer Überdosierung anderer Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika auftreten und mit den bekannten Klasseneffekten inhalativer Kortikosteroide übereinstimmen (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Überdosierung sind die Symptome des Patienten symptomatisch zu behandeln und gegebenenfalls eine geeignete Überwachung einzuleiten.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetika in Kombination mit Anticholinergika, einschl. Dreifachkombinationen mit Kortikosteroiden. ATC-Code: R03AL09.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Trydonis enthält Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium in einer Lösungszubereitung, die in einem Aerosol mit extrafeinen Partikeln mit einem durchschnittlichen mittleren massenbezogenen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von ca. 1,1 Mikrometer und einer gemeinsamen Deposition der drei Einzelwirkstoffe resultiert. Die Aerosolpartikel von Trydonis sind im Durchschnitt viel kleiner als Partikel in Zubereitungen ohne extrafeine Partikelgröße. Im Fall von Beclometasondipropionat führt dies zu einer stärkeren Wirkung als bei Formulierungen, die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mikrogramm Beclometasondipropionat der extrafeinen Formulierung von Trydonis entsprechen 250 Mikrogramm Beclometasondipropionat einer Formulierung ohne extrafeine Partikel).
Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosen eine entzündungshemmende Glukokortikoidwirkung in der Lunge. Glukokortikoide werden häufig zur Unterdrückung der Entzündung bei chronischen entzündlichen Atemwegserkrankungen wie COPD eingesetzt. Ihre Wirkung beruht auf der Bindung an Glukokortikoid-Rezeptoren im Zytoplasma, was zu einer verstärkten Transkription von Genen führt, die für antiinflammatorische Proteine kodieren.
Formoterol
Formoterol ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1–3 Minuten nach Inhalation ein und hält nach Gabe einer Einzeldosis 12 Stunden lang an.
Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein hochaffiner, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum), der als inhalative bronchialerweiternde Therapie bei COPD eingesetzt wird. Die Wirkung von Glycopyrronium beruht auf einer Blockade der bronchokonstriktiven Wirkung von Acetylcholin auf die Zellen der glatten Atemwegsmuskulatur und der daraus folgenden Weitung der Atemwege. Glycopyrroniumbromid ist ein Muskarinrezeptor-Antagonist mit hoher Affinität und zeigte eine 4-fach größere Selektivität für humane M3-Rezeptoren im Vergleich zum humanen M2-Rezeptor.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III zur COPD umfasste zwei 52-wöchige aktiv kontrollierte Studien. In der Studie TRILOGY wurde Trydonis verglichen mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) (1.368 randomisierte Patienten). In der Studie TRINITY wurde Trydonis verglichen mit Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich). Zusätzlich wurden die Wirkungen verglichen mit einer freien Dreifachkombination, bestehend aus einer fixen Kombination Beclometasondipropionat und Formoterol 100/6 Mikrogramm (zwei Inhalationen zweimal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) (2.691 randomisierte Patienten). Beide Studien wurden bei Patienten mit klinischer Diagnose einer COPD mit stark bis sehr stark eingeschränkter Lungenfunktion (FEV1 kleiner als 50 % des Normwerts), Symptomen mit einem Score von 10 oder mehr im COPD Assessment Test (CAT) und mindestens einer COPD-Exazerbation im vorangegangenen Jahr durchgeführt. In den beiden Studien wendeten circa 20 % der Patienten den AeroChamber-PlusSpacer an.
Außerdem wurden zwei Phase-IIIb-Studien durchgeführt, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Trydonis zu bestätigen. TRISTAR war eine 26-wöchige aktiv kontrollierte unverblindete Studie (1.157 randomisierte Patienten), in der Trydonis mit einer freien Kombination, bestehend aus einer Fixkombination aus Fluticason/Vilanterol 92/22 Mikrogramm Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) plus Tiotropium 18 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich), verglichen wurde. TRIBUTE war eine 52-wöchige aktiv kontrollierte Studie (1.532 randomisierte Patienten), in der Trydonis mit einer Fixkombination aus Indacaterol/Glycopyrronium 85/43 Mikrogramm Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (eine Inhalation einmal täglich) verglichen wurde. Beide Studien wurden mit einer ähnlichen Population von COPD-Patienten durchgeführt wie die Studien TRILOGY und TRINITY.
Reduktion von COPD-Exazerbationen
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol verringerte Trydonis die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 23 % (Rate: 0,41 versus 0,53 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,005). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trydonis die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 20 % (Rate: 0,46 versus 0,57 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,003). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium verringerte Trydonis die Häufigkeit mittelschwerer/schwerer Exazerbationen über 52 Wochen um 15 % (Rate: 0,50 versus 0,59 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,043). Im Vergleich zu Tiotropium verringerte Trydonis zudem die Häufigkeit schwerer Exazerbationen (d. h. ohne mittelschwere Exazerbationen) um 32 % (Rate: 0,067 versus 0,098 Ereignisse pro Patient pro Jahr; p = 0,017). Beim Vergleich von Trydonis mit der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede beobachtet (Rate mittelschwerer/schwerer Exazerbationen: 0,46 versus 0,45 Ereignisse pro Patient pro Jahr).
Darüber hinaus führte Trydonis sowohl im Vergleich mit einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol als auch im Vergleich zu Tiotropium zu einer signifikant verlängerten Zeit bis zur ersten Exazerbation (Hazard Ratio 0,80 bzw. 0,84; p = 0,020 bzw. 0,015), während es zwischen Trydonis und der freien Dreifachkombination aus der Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium keine Unterschiede gab (Hazard Ratio 1,06).
Auswirkungen auf die Lungenfunktion
Prä-Dosis FEV i
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die PräDosis FEV1 unter Trydonis nach 26 Behandlungswochen um 81 ml und nach 52 Behandlungswochen um 63 ml verbessert. Im Vergleich zu Tiotropium war die Prä-Dosis FEV1 unter Trydonis nach 26 Behandlungswochen um 51 ml und nach 52 Behandlungswochen um 61 ml verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch signifikant (p < 0,001). Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium war die durchschnittliche Prä-Dosis FEV1 unter Trydonis während der 52 Behandlungswochen um 22 ml (p = 0,018) verbessert. Vergleichbare Verbesserungen waren, wenngleich nicht statistisch signifikant, in den Wochen 26 und 52 zu sehen.
Beim Vergleich von Trydonis mit der freien Dreifachkombination aus einer Fixkombination Beclometasondipropionat und Formoterol plus Tiotropium wurden keine Unterschiede festgestellt (Unterschied bei der Prä-Dosis FEV1 von 3 ml nach 52 Behandlungswochen).
FEV 1 2 Stunden nach Inhalation (2-h post-dose FEV 1 )
Im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war die FEV1 2 Stunden nach Inhalation unter Trydonis nach 26 Behandlungswochen um 117 ml und nach 52 Behandlungswochen um 103 ml signifikant verbessert (p < 0,001). Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.
Inspiratorische Kapazität (IC)
Im Vergleich zu Tiotropium war die IC unter Trydonis nach 26 Behandlungswochen um 39 ml (p = 0,025) und nach 52 Behandlungswochen um 60 ml (p = 0,001) signifikant verbessert. Beim Vergleich von Trydonis mit der freien Dreifachkombination wurden ähnliche Wirkungen beobachtet. Dieser Endpunkt wurde nur in der Studie TRINITY bestimmt.
Auswirkungen auf die Symptomatik
Trydonis führte nach 26 Behandlungswochen zu einer signifikanten Besserung der Dyspnoe (bestimmt mittels Transitional Dyspnoea Index [TDI]) im Vergleich zum Ausgangswert (um 1,71 Punkte;
p < 0,001), der adjustierte mittlere Unterschied im Vergleich zu einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol war jedoch statistisch nicht signifikant (0,21 Punkte;
p = 0,160). Eine Responder Analyse zeigte, dass ein signifikant höherer Anteil der Patienten Trydonisnach 26 Wochen mit Trydonis eine klinisch signifikante Verbesserung (Focal Score 1 oder höher) zeigte als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol (57,4 % versus 51,8 %; p = 0,027). Der TDI wurde nur in der Studie TRILOGY bestimmt.
Trydonis war zudem einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol, zu Tiotropium sowie einer Fixkombination aus Indacaterol und Glycopyrronium hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität (bestimmt als Gesamtscore im Saint George Respiratory Questionnaire [SGRQ] ) statistisch signifikant überlegen. Keine Unterschiede waren zu beobachten beim Vergleich von Trydonis und der freien Dreifachkombination, die aus der Fixkombination aus Fluticason und Vilanterol plus Tiotropium bestand.
Eine Analyse zum klinisch relevanten Ansprechen der Patienten ergab, dass ein signifikant größerer prozentualer Anteil der Patienten unter Trydonis nach 26 und 52 Wochen eine klinisch relevante Verbesserung (Reduktion gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte) aufwies als unter einer Fixkombination aus Beclometasondipropionat und Formoterol oder unter Tiotropium.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Trydonis eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In Bezug auf Trydonis
Die systemische Exposition gegenüber Beclometasondipropionat, Formoterol und Glycopyrronium wurde in einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden untersucht. In der Studie wurde eine Behandlung mit einer Einzeldosis Trydonis (4 Inhalationen zu 100/6/25 Mikrogramm einer nicht auf dem Markt erhältlichen Formulierung mit dem Doppelten der zugelassenen Stärke von Glycopyrronium) mit einer Einzeldosis der freien Kombination aus Beclometasondipropionat/Formoterol (4 Inhalationen zu 100/6 Mikrogramm) plus Glycopyrronium (4 Inhalationen zu 25 Mikrogramm) verglichen. Die Plasmaspitzenkonzentration und die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondipropionat (Beclometason-17-monopropionat) und Formoterol waren nach der Gabe der Fix- oder der freien Kombination ähnlich. Bei Glycopyrronium war die Plasmaspitzenkonzentration nach Gabe der Fixoder der freien Kombination ähnlich, während die systemische Exposition nach der Verabreichung von Trydonis geringfügig höher war als bei der freien Kombination. In dieser Studie wurden auch die möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den Wirkstoffen von Trydonis verglichen, indem die pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis der freien Kombination und nach einer Einzeldosis der Einzelwirkstoffe Beclometasondipropionat/Formoterol bzw.
Glycopyrronium verglichen wurden. Es gab keine eindeutigen Belege für pharmakokinetische Wechselwirkungen, bei der freien Kombination waren jedoch die Spiegel von Formoterol und Glycopyrronium unmittelbar nach der Dosisgabe vorübergehend geringfügig höher als bei den Einzelwirkstoffen. Es ist zu beachten, dass der in den pharmakokinetischen Studien verwendete Einzelwirkstoff Glycopyrronium als Dosieraerosol formuliert war, welches nicht auf dem Markt erhältlich ist.
Ein Vergleich verschiedener Studien zeigte, dass die Pharmakokinetik von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium bei COPD-Patienten und bei gesunden Probanden ähnlich ist.
Auswirkung eines Spacers
Die Anwendung von Trydonis mit einem AeroChamber-Plus-Spacer bei COPD-Patienten erhöhte die Lungendeposition von Beclometason-17-monopropionat, Formoterol und Glycopyrronium (Plasmaspitzenkonzentration um 15 %, 58 % bzw. 60 % erhöht). Die systemische Gesamtexposition (bestimmt als AUC0-t) war geringfügig erniedrigt für Beclometason-17-monopropionat (um 37 %) und Formoterol (um 24 %), während sie für Glycopyrronium um 45 % erhöht war. Siehe auch Abschnitt 4.4.
Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung
Die systemische Exposition (AUC0-t) gegenüber Beclometasondipropionat, dessen Metaboliten Beclometason-17-monopropionat und gegenüber Formoterol wurde durch eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst. Die systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium war bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2) war die systemische Gesamtexposition jedoch um das bis zu 2,5-Fache erhöht, da die mit dem Harn ausgeschiedene Menge signifikant verringert war (ungefähr 90%ige Abnahme der renalen Clearance von Glycopyrronium). Mithilfe eines pharmakokinetischen Modells durchgeführte Simulationen zeigten, dass die Exposition gegenüber den Wirkstoffen von Trydonis auch bei Extremwerten der Kovariablen (Körpergewicht unter 40 kg und gleichzeitige glomeruläre Filtrationsrate unter 27 ml/min/1,73 m2) in einem Bereich von ungefähr dem 2,5-Fachen der Exposition bei einem typischen Patienten mit Medianwerten der Kovariablen verbleibt.
In Bezug auf Beclometasondipropionat
Beclometasondipropionat ist eine Arzneimittelvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor, welche über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert wird. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung als die Ausgangssubstanz Beclometasondipropionat.
Resorption, Verteilung und Biotransformation
Inhaliertes Beclometasondipropionat wird rasch über die Lunge resorbiert. Vor der Resorption erfolgt eine weitgehende Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat mittels Esterasen, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 %) und der gastrointestinalen Resorption der geschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von geschlucktem Beclometasondipropionat ist vernachlässigbar, allerdings führt die präsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-monopropionat dazu, dass 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten resorbiert werden. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zur steigenden inhalierten Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2 % der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondipropionat bzw. 62 % für Beclometason-17-monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondipropionat und dessen aktivem Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 l/h und 120 l/h) mit einem geringen Verteilungsvolumen im Steady State für Beclometasondipropionat (20 l) und einer größeren Gewebeverteilung für seinen aktiven Metaboliten (424 l) charakterisiert. Die Plasmaproteinbindung liegt in einem mittleren Bereich.
Elimination
Beclometasondipropionat wird hauptsächlich mit den Fäzes, überwiegend als polare Metaboliten, ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondipropionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar. Die terminalen Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden für Beclometasondipropionat und 2,7 Stunden für Beclometason-17-monopropionat.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Beclometasondipropionat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Beclometasondipropionat allerdings sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, der Lunge und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik und das Sicherheitsprofil von Beclometasondipropionat verändert.
In Bezug auf Formoterol
Resorption und Verteilung
Nach Inhalation wird Formoterol sowohl aus der Lunge als auch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe mithilfe eines Dosieraerosols (metered dose inhaler, MDI) geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Mindestens 65 % des geschluckten Anteils werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen des unveränderten Wirkstoffs liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaproteinbindung von Formoterol beträgt 61–64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung trat innerhalb des Konzentrationsbereichs, der mit therapeutischen Dosen erreicht wird, nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2–3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterol zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.
Biotransformation
Formoterol wird umfangreich abgebaut und überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Konjugation an der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Bei therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol die CYP450-Enzyme nicht.
Elimination
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nahm nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverinhalator im Dosisbereich von 12–96 Mikrogramm linear zu. Durchschnittlich wurden 8 % der Dosis unverändert und insgesamt 25 % der Formoteroldosis ausgeschieden. Berechnet anhand der Plasmakonzentrationen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 % bzw. 60 % des unverändert mit dem Urin ausgeschiedenen Wirkstoffs aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer. Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bis 10 % der Dosis im Urin als unveränderter Wirkstoff gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden. Insgesamt 67 % einer oralen Dosis von Formoterol werden mit dem Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung eine erhöhte Exposition zu erwarten.
In Bezug auf Glycopyrronium
Resorption und Verteilung
Glycopyrronium ist eine quartäre Ammoniumverbindung, weshalb der Transport über biologische Membranen eingeschränkt ist. Dies führt zu einer langsamen, variablen und unvollständigen gastrointestinalen Resorption. Nach Inhalation von Glycopyrronium betrug die Bioverfügbarkeit in der Lunge 10,5 % (bei Einnahme von Aktivkohle), während die absolute Bioverfügbarkeit 12,8 % betrug (ohne Einnahme von Aktivkohle). Dies bestätigt die eingeschränkte gastrointestinale Resorption und deutet darauf hin, dass über 80 % der systemischen Exposition gegenüber Glycopyrronium aus der Resorption in der Lunge stammt. Nach wiederholter Inhalation von täglich zwei Dosen zwischen 12,5 und 50 Mikrogramm mittels Dosieraerosol bei COPD-Patienten zeigte Glycopyrronium eine lineare Pharmakokinetik mit geringer systemischer Akkumulation im Steady State (medianes Akkumulationsverhältnis 2,2–2,5).
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) von inhaliertem Glycopyrronium war im Vergleich zu einer intravenösen Infusion erhöht (6.420 l versus 323 l), was auf die langsamere Elimination nach Inhalation zurückzuführen ist.
Biotransformation
Das Stoffwechselmuster von Glycopyrronium in vitro (Lebermikrosomen und Hepatozyten von Menschen, Hunden, Ratten, Mäusen und Kaninchen) war zwischen den verschiedenen Arten ähnlich und die Hauptstoffwechselreaktion war die Hydroxylierung des Phenyl- oder Cyclopentylrings. CYP2D6 ist das einzige Enzym, das am Stoffwechsel von Glycopyrronium beteiligt ist.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium bei gesunden Probanden betrug nach intravenöser Injektion ungefähr 6 Stunden, während sie nach Inhalation bei COPD-Patienten im Steady State von 5 bis 12 Stunden reichte. Nach einer einzelnen intravenösen Injektion von Glycopyrronium wurden 40 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden. Bei COPD-Patienten, die wiederholt zweimal tägliche Inhalationen von Glycopyrronium erhielten, betrug der Anteil der mit dem Urin ausgeschiedenen Dosis im Steady State 13,0 % bis 14,5 %. Die mittlere renale Clearance war über den getesteten Dosisbereich und nach einmaliger und wiederholter Inhalation ähnlich (Bereich: 281–396 ml/min).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologie
In einer Inhalationsstudie mit telemetrisch überwachten Hunden war das kardiovaskuläre System ein wesentliches Zielsystem für die akuten Auswirkungen von Trydonis (Anstieg der Herzfrequenz, Abfall des Blutdrucks, EKG-Veränderungen unter höheren Dosen), die wahrscheinlich überwiegend auf die Beta-2-adrenerge Aktivität von Formoterol und die anti-muskarinische Aktivität von Glycopyrronium zurückzuführen waren. Es ergaben sich keine Hinweise auf überadditive Wirkungen der Dreifachkombination im Vergleich zu den Einzelwirkstoffen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien mit wiederholter Inhalation von Trydonis an Ratten und Hunden von bis zu 13 Wochen Dauer bestanden die hauptsächlich beobachteten Veränderungen in Auswirkungen auf das Immunsystem (vermutlich aufgrund systemischer Kortikosteroidwirkungen von Beclometasondipropionat und seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat) und auf das kardiovaskuläre System (vermutlich in Zusammenhang mit der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium). Das toxikologische Profil der Dreifachkombination entsprach dem der Einzelwirkstoffe und ging weder mit einer relevanten Zunahme der Toxizität noch mit unerwarteten Befunden einher.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Beclometasondipropionat/Beclometason-17-monopropionat wurden für reproduktionstoxische Wirkungen bei Ratten wie z. B. Beeinträchtigung von Empfängnisrate, Fertilitätsindex und Parametern der frühen Embryonalentwicklung (Implantationsverlust), verzögerte Knochenbildung und vermehrtes Auftreten von viszeralen Abweichungen verantwortlich gemacht. Tokolytische und anti-muskarinische Wirkungen wurden dagegen der Beta-2-adrenergen Aktivität von Formoterol und der anti-muskarinischen Aktivität von Glycopyrronium zugeschrieben, welche bei trächtigen Ratten Auswirkungen auf die Spätphase der Trächtigkeit und/oder die frühe Laktationsphase mit anschließendem Verlust der Jungtiere hatten.
Genotoxizität
Die Genotoxizität von Trydonis wurde nicht untersucht, jedoch haben die Einzelwirkstoffe in den herkömmlichen Testsystemen keine genotoxische Aktivität gezeigt.
Kanzerogenes Potential
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Trydonis durchgeführt. In einer 104-wöchigen Inhalationsstudie zum kanzerogenen Potential an Ratten und einer 26-wöchigen Studie zum kanzerogenen Potential bei oraler Applikation bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen zeigte Glycopyrroniumbromid kein kanzerogenes Potential. Veröffentlichte Daten zu Langzeitstudien mit Beclometasondipropionat und Formoterolfumarat an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes kanzerogenes Potential.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Ethanol
Salzsäure
Norfluran (Treibmittel)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
Druckbehältnis mit 60 Hüben: 21 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 2 Monate bei 25°C nachgewiesen. Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 2 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25°C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.
Druckbehältnis mit 120 und 180 Hüben: 22 Monate.
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 4 Monate bei 25°C nachgewiesen. Nach Abgabe kann das Arzneimittel für maximal 4 Monate bei einer Temperatur von bis zu 25°C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch unterliegen der Verantwortung des Anwenders.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Vor Abgabe :
Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).
Nicht einfrieren.
Keinen Temperaturen über 50°C aussetzen.
Druckbehältnis nicht durchbohren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Druckbehältnis (aus beschichtetem Aluminium) mit Dosierventil. Das Druckbehältnis befindet sich in einem Inhalator aus Polypropylen, der mit einem Mundstück und einem Dosiszähler (bei Druckbehältnissen mit 60 Hüben oder 120 Hüben) oder einer Dosisanzeige (bei Druckbehältnissen mit 180 Hüben) sowie einer Schutzkappe aus Polypropylen für das Mundstück ausgestattet ist.
Packungen mit 1 Behältnis mit 60, 120 oder 180 Hüben und Bündelpackungen mit 2 oder 3 Behältnissen mit jeweils 120 Hüben.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Für Apotheker :
Datum der Abgabe an den Patienten auf der Packung vermerken.
Hinweise für den Gebrauch
Vorbereiten des Inhalators
Vor der ersten Anwendung des Inhalators sollte der Patient einen Sprühstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen (Vorbereitung). Vor dieser Vorbereitung sollte der Dosiszähler/Dosisanzeiger der Druckbehältnisse mit 60, 120 bzw. 180 Hüben die Zahlen 61, 121 bzw. 180 anzeigen. Nach der Vorbereitung sollte der Dosiszähler/Dosisanzeiger die Zahlen 60, 120 bzw. 180 anzeigen.
Anwenden des Inhalators
Die Patienten sollen bei der Inhalation aus dem Inhalator stehen oder aufrecht sitzen. Die nachfolgenden Schritte sollen eingehalten werden. WICHTIG: Die Schritte 2 bis 5 sollten nicht überhastet vorgenommen werden:
1. Die Patienten sollen die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.
2. Die Patienten sollen langsam und so tief wie möglich ausatmen, um die Lunge zu leeren.
3. Die Patienten sollen den Inhalator mit dem Behälterboden senkrecht nach oben halten und das
Mundstück zwischen die Zähne nehmen, ohne auf das Mundstück zu beißen. Die Lippen sollten dann das Mundstück umschließen, mit der Zunge flach unter dem Mundstück.
4. Gleichzeitig sollen die Patienten langsam und tief durch den Mund einatmen, bis die Lunge gefüllt ist (dies sollte etwa 4–5 Sekunden dauern). Unmittelbar nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollen sie fest auf den oberen Teil des Druckbehältnisses drücken, um einen Sprühstoß freizusetzen.
5. Die Patienten sollen dann den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollen nicht in den Inhalator hinein ausatmen.
6. Anschließend sollen die Patienten den Dosiszähler bzw. die Dosisanzeige überprüfen, um sicherzugehen, dass dieser/diese entsprechend heruntergezählt hat.
Um den zweiten Sprühstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa 30 Sekunden weiterhin senkrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 6 wiederholen.
Sollte nach der Inhalation ein feiner Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, so ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.
Nach der Anwendung sollen die Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe für das Mundstück verschließen und den Dosiszähler/Dosisanzeiger überprüfen.
Nach der Inhalation sollen die Patienten mit Wasser den Mund ausspülen oder gurgeln, ohne zu schlucken, oder sich die Zähne putzen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ersatz des Inhalators
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler bzw. der Dosisanzeiger die Zahl „20“ anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Zähler/Anzeiger den Wert „0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann möglicherweise nicht mehr ausreicht, um eine vollständige Dosis abzugeben.
Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen
Für Patienten mit wenig Kraft in den Händen kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird das Druckbehältnis mit beiden Zeigefingern von oben und der Boden des Inhalators mit beiden Daumen von unten gehalten.
Patienten, die Schwierigkeiten haben, die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, können den AeroChamber-Plus-Spacer verwenden, der gemäß der Herstelleranleitung zu reinigen ist. Sie sollen durch ihren Arzt oder Apotheker in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden und ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lunge zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Verwendung des AeroChamber Plus erreichen, indem er ohne Verzögerung zwischen dem Abgeben des Sprühstoßes und der Inhalation einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer macht. Alternativ können die Patienten auch, wie in der Anleitung des Spacers beschrieben, nach Abgabe des Sprühstoßes einfach (durch den Mund) ein- und ausatmen, um so das Arzneimittel aufzunehmen. Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2.
Reinigung
Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollen die Patienten wöchentlich die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie dürfen das Druckbehältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.
7. inhaber der zulassung
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italien
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/18/1274/001
EU/1/18/1274/002
EU/1/18/1274/003
EU/1/18/1274/004
EU/1/18/1274/005
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2018