Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ucedane
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ucedane 200 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Eine Tablette enthält 200 mg Carglumsäure
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Die Tabletten sind stabförmig, weiß und bikonvex, mit drei Bruchkerben auf beiden Seiten und der Prägung „L/L/L/L“ auf einer Seite.
Die Tablette kann in vier gleiche Dosen geteilt werden.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Ucedane ist indiziert zur Behandlung einer
Hyperammonämie aufgrund eines primären N-Acetylglutamatsynthase-Mangels. Hyperammonämie aufgrund einer Isovalerianazidämie. Hyperammonämie aufgrund einer Methylmalonazidämie. Hyperammonämie aufgrund einer Propionazidämie.4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit Ucedane sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Stoffwechselstörungen verfügt.
Dosierung
Bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel:Basierend auf der klinischen Erfahrung kann die Behandlung bereits am ersten Lebenstag begonnen werden.
Die tägliche Anfangsdosis sollte 100 mg/kg bis zu 250 mg/kg, wenn notwendig, betragen.
Sie sollte dann individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten (siehe 4.4).
Langfristig ist es möglicherweise nicht notwendig, die Dosis entsprechend dem Körpergewicht zu erhöhen, solange eine entsprechende Stoffwechselkontrolle erreicht wird. Die tägliche Dosis beträgt 10 mg/kg bis zu 100 mg/kg.
Carglumsäure Reaktionstest
Es wird empfohlen, die Reaktion des einzelnen Patienten auf Carglumsäure zu testen, bevor eine langfristige Behandlung eingeleitet wird. Beispiele:
– Bei einem komatösen Kind sollte mit einer Dosis von 100 bis 250 mg/kg/Tag begonnen und die Ammoniakkonzentration im Plasma mindestens vor jeder Gabe überprüft werden; sie sollte sich innerhalb einiger Stunden nach Beginn der Anwendung von Ucedane normalisiert haben.
– Bei einem Patienten mit einer mäßigen Hyperammonämie sollte 3 Tage eine Testdosis von 100 bis 200 mg/kg/Tag mit einer konstanten Proteinaufnahme gegeben und wiederholte 3 Bestimmungen des Ammoniakgehalts im Blut durchgeführt werden (vor und 1 Stunde nach einer Mahlzeit); die Dosis so anpassen, dass normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma beibehalten werden.
Bei Isovalerianazidämie, Methylmalonazidämie und Propionazidämie:Bei Patienten mit organischer Azidämie sollte die Behandlung bei Hyperammonämie begonnen werden. Die initiale Tagesdosis sollte 100 mg/kg, bei Bedarf bis zu 250 mg/kg betragen.
Danach sollte die Dosis individuell angepasst werden, um normale Ammoniakkonzentrationen im Plasma aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Dieses Arzneimittel ist AUSSCHLIESSLICH zur oralen Anwendung bestimmt (Schlucken oder bei Bedarf über eine Nasensonde unter Verwendung einer Spritze).
Basierend auf pharmakokinetischen Daten und klinischen Erfahrungen wird empfohlen, die tägliche Gesamtdosis auf zwei bis vier Einnahmen aufzuteilen, die vor den Mahlzeiten bzw. vor dem Füttern zu geben sind. Das Brechen der Tabletten in zwei Hälften ermöglicht die meisten der erforderlichen Dosierungsanpassungen. Manchmal ist auch die Verwendung einer Vierteltablette sinnvoll, um die Dosierung zu erreichen, die vom Arzt verordnet wird.
Die Tabletten müssen in mindestens 5–10 ml Wasser aufgelöst und sofort eingenommen oder mit einem schnellen Stoß mittels einer Spritze über eine Nasensonde gegeben werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillen ist während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Überwachung der Therapie
Die Plasmakonzentrationen von Ammoniak und Aminosäuren müssen innerhalb der normalen Grenzen gehalten werden.
Da nur sehr wenige Daten über die Sicherheit von Carglumsäure zur Verfügung stehen, wird die systematische Überwachung der Leber-, Nieren- und Herzfunktion und der hämatologischen Parameter empfohlen.
Ernährungshinweise
Im Falle einer geringen Proteintoleranz kann eine Einschränkung der Proteinaufnahme und Argininergänzung angezeigt sein.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Für Carglumsäure liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine minimale Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Obwohl nicht bekannt ist, ob Carglumsäure beim Menschen in die Muttermilch übergeht, wurde es in der Milch säugender Ratten nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Stillen während der Anwendung von Carglumsäure kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 nebenwirkungen
Die gemeldeten Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
– Nebenwirkungen bei N-Acetylglutamatsynthase-Mangel
| Untersuchungen | Gelegentlich : erhöhte Transaminasewerte |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig: Verstärktes Schwitzen Nicht bekannt: Ausschlag |
Nebenwirkungen bei organischer Azidämie
| Herzerkrankungen | Gelegentlich : Bradykardie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gelegentlich : Durchfall, Erbrechen |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Gelegentlich : Pyrexie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Nicht bekannt: Ausschlag |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Bei einem Patienten, der mit Carglumsäure behandelt wurde und bei dem die Dosis bis auf 750 mg/kg/Tag erhöht wurde, traten Intoxikationssymptome auf, die als eine sympathomimetische Reaktion beschrieben werden können: Tachycardie, starkes Schwitzen, erhöhte Bronchiensekretion, erhöhte Körpertemperatur und Unruhe. Diese Symptome verschwanden, nachdem die Dosis reduziert wurde.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Aminosäuren und Derivate: ATC – Code: A16A A05.
Wirkmechanismus
Carglumsäure ist ein strukturelles Analogon von N-Acetylglutamat, welches der natürlich vorkommende Aktivator der Carbamoylphosphatsynthetase dem ersten Enzym des Harnstoffzyklusses, ist.
Carglumsäure hat in vitro eine Aktivierung der Leber-Carbamoylphosphatsynthetase gezeigt. Trotz einer geringeren Affinität der Carbamoylphosphatsynthetase zu Carglumsäure als zu N-Acetylglutamat, wurde für Carglumsäure in vivo gezeigt, dass sie die Carbamoylphosphatsynthetase stimuliert und bei Versuchen mit Ratten viel wirkungsvoller als N-Acetylglutamat gegen Ammoniakintoxikation schützt. Dies könnte durch die folgenden Beobachtungen erklärt werden: i) Die Mitochondrienmembran ist für Carglumsäure leichter permeabel als für N-Acetylglutamat ii) Carglumsäure ist gegenüber Hydrolyse durch Aminoacyclase, die im Cytosol vorhanden ist, widerstandsfähiger als N-Acetylglutamat.
Phamakodynamische Wirkungen
Andere Studien sind an Ratten unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen durchgeführt worden, die zu erhöhten Ammoniakkonzentrationen geführt haben (Hungern, proteinfreie oder Hochprotein-Diät). Es wurde gezeigt, dass Carglumsäure die Ammoniakkonzentration im Blut senkt und die Harnstoffwerte im Blut und im Urin erhöht, wohingegen der Gehalt von Carbamoylphosphatsynthetase-Aktivatoren in der Leber deutlich erhöht war.
Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Bei Patienten mit einem N-Acetyglutamatsynthase-Mangel bewirkte die Carglumsäure eine schnelle Normalisierung des Ammoniakgehaltes im Plasma, meistens innerhalb von 24 Stunden.
Wenn die Behandlung vor einer dauerhaften Hirnschädigung eingeleitet wurde, kam es bei den Patienten zu einem normalen Wachstum und einer normalen psychomotorischen Entwicklung.
Bei Patienten mit organischer Azidämie (Neugeborene und Nicht-Neugeborene) führte die Behandlung mit Carglumsäure zu einem raschen Absinken der Ammoniakkonzentrationen im Plasma, wodurch sich das Risiko von neurologischen Komplikationen verringerte.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Carglumsäure wurde bei gesunden männlichen Freiwilligen sowohl mit radioaktiv markierter als auch mit unmarkierter Substanz untersucht.
Resorption
Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden schätzungsweise etwa 30 % der Carglumsäure resorbiert. Bei dieser Dosis erreichten die Plasmakonzentrationen bei
12 Freiwilligen, die Carglumsäure-Tabletten erhalten hatten, ein Maximum von 2,6 tg/ml (Median; Bereich 1,8–4,8) nach 3 Stunden (Median; Bereich 2–4).
Verteilung
Die Plasma-Eliminationskurve von Carglumsäure ist biphasisch, mit einer raschen Phase im Verlauf der ersten 12 Stunden nach der Anwendung gefolgt von einer langsamen Phase (terminale Halbwertzeit bis zu 28 Stunden).
Eine Diffusion in Erythrozyten existiert nicht. Die Proteinbindung wurde nicht bestimmt.
Metabolismus
Ein Teil der Carglumsäure wird metabolisiert. Es wird vermutet, dass abhängig von ihrer Aktivität die bakterielle Darmflora zur Einleitung des Abbauvorgangs beitragen könnte, was zu einem unterschiedlichen Ausmaß der Metabolisierung des Moleküls führt. Ein Metabolit, der im Stuhl identifiziert wurde, ist Glutaminsäure. Metaboliten sind im Plasma mit einem Maximum bei 36–48 Stunden und einer sehr langsamen Abnahme nachweisbar (Halbwertzeit etwa 100 Stunden). Das Endprodukt des Carglumsäure-Metabolismus ist Kohlendioxid, das über die Lungen eliminiert wird.
Elimination
Nach Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg/kg Körpergewicht werden 9 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und bis zu 60 % im Stuhl.
Der Carglumsäuregehalt im Plasma wurde bei Patienten aller Altersstufen gemessen, von neugeborenen Kindern bis zu Jugendlichen, die mit unterschiedlichen täglichen Dosen (7 –122 mg/kg/Tag) behandelt wurden. Die Werte – auch die der Neugeborenen – stimmten mit denen überein, die bei gesunden Erwachsenen gemessen wurden. Unabhängig von der täglichen Dosis sanken sie innerhalb von 15 Stunden auf Werte um 100 ng/ml.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Sicherheitspharmakologische Studien haben gezeigt, dass die orale Anwendung von Carglumsäure in Dosen von 250, 500, 1000 mg/kg keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Atmung, das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem hat.
Carglumsäure zeigte keine signifikante mutagene Aktivität bei einer Reihe von Gentoxizitätstests, die in vitro (Ames-Test, humane Lymphozytenmetaphase-Analyse) und in vivo (Mikronukleustest bei Ratten) durchgeführt wurden.
Einzeldosen von Carglumsäure bis zu 2800 mg/kg oral und 239 mg/kg intravenös bewirkten bei erwachsenen Ratten weder eine Mortalität noch abnorme klinische Anzeichen. Bei neugeborenen Ratten, die über eine orale Sonde eine tägliche Dosis Carglumsäure über 18 Tage erhielten, sowie bei jungen Ratten, die eine tägliche Dosis Carglumsäure über 26 Wochen erhielten, wurde der No Observed Effect Level (NOEL) bei 500 mg/kg/Tag und der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei 1000 mg/kg/Tag ermittelt.
Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen fanden sich keine Belege für eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität bis zu maternotoxischen Dosen, die im Vergleich zur menschlichen Exposition dem Fünfzigfachen bei Ratten und dem Siebenfachen bei Kaninchen entsprachen. Carglumsäure geht in die Muttermilch säugender Ratten. Obwohl Entwicklungsparameter nicht beeinflusst wurden, fanden sich einige Auswirkungen auf das Körpergewicht/die Gewichtszunahme bei gesäugten Jungen, deren Muttertiere mit 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, und eine höhere Mortalität bei Jungen von Muttertieren, die mit 2000 mg/kg/Tag behandelt wurden, eine Dosis, die maternotoxisch war. Die mütterliche systemische Exposition nach 500 und 2000 mg/kg/Tag entsprach dem Fünfundzwanzigfachen und dem Siebzigfachen der zu erwartenden menschlichen Exposition.
Es sind mit Carglumsäure keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt worden.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Mikrokristalline Cellulose,
Mannitol,
Hochdisperses Siliciumoxid,
Natriumstearylfumarat,
Crospovidon Typ B,
Povidon K28.
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
36 Monate.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht zutreffend.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Blisterpackungen (ALU/ALU) in Umkartons
Packungen mit 12 oder 60 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
Eurocept International BV
Trapgans 5
1244 RL Ankeveen
die Niederlande
8. zulassungsnummer
EU/1/17/1202/001
EU/1/17/1202/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 23 Juni 2017