Valproat - 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Valproat – 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten

Valproat – 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Valproat – 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 200 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsäure entsprechend insgesamt 300 mg Natriumvalproat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 1,29 mmol (29,7 mg) Natrium.

Valproat – 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure entsprechend insgesamt 500 mg Natriumvalproat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Retardtablette enthält 2,14 mmol (49,2 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Retardtablette

Weiße, bohnenförmige Retardtablette mit beidseitiger Bruchrille.

Die Retardtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Kann auch bei Manifestation einer Epilepsie angewendet werden, welche auf andere Antiepileptika nicht ausreichend anspricht, z. B.:

Bei primär-generalisierter Epilepsie ist oft eine Monotherapie möglich. Bei der fokalen Epilepsie ist häufiger eine Kombinationsbe­handlung einzuleiten, ebenso bei sekundär-generalisierter Epilepsie und bei gemischten Formen von primär-generalisierter und fokaler Epilepsie.

Behandlung von manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Epilepsie

Die wirksame Dosis und die Dauer dieser Langzeittherapie sind individuell zu bestimmen, wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Während der Dosisanpassung wird eine Überwachung der Patienten empfohlen.

Obwohl eine gute Korrelation zwischen Tagesdosis, Plasmaspiegel und therapeutischer Wirkung nicht nachgewiesen wurde, wird im Allgemeinen ein Plasmaspiegel zwischen 60 und 100 Mikrogramm pro ml (400–700 micromol/l) Natriumvalproat angestrebt. Trotzdem können auch mit einer niedrigeren oder höheren Konzentration günstige Ergebnisse erzielt werden, insbesondere bei Kindern.

Bei Dosierungen von 35 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag und mehr ist eine Überwachung der Plasmaspiegel empfehlenswert.

Die volle Wirkung wird in einigen Fällen erst nach 4–6 Wochen erreicht. Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden.

Eine maximale Tagesdosis von 60 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht/Tag sollte nicht überschritten werden.

Wird eine Vorbehandlung mit schnell-freisetzenden Darreichungsformen auf Valproat – 1 A Pharma Retardtabletten umgestellt, muss eine Aufrechterhaltung der Serumspiegel sichergestellt se­in.

Grundsätzlich können folgende Dosierungsschemen angewendet werden:

Initialdosis

Erwachsene und Kinder

Initial werden 10–20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag in zwei Dosen während der Mahlzeiten eingenommen; wöchentliche Dosiserhöhung in Schritten von 5–10 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag bis die gewünschte therapeutische Wirkung erreicht ist.

Erhaltungsdosis

Im Durchschnitt werden 20–30 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag eingenommen bei einem Dosierungsbere­ich von:

Erwachsene: 9–35 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag

Kinder: 15–60 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht pro Tag.

Eine genaue Berechnung der Dosierung in mg/kg Körpergewicht ist nicht unbedingt erforderlich. Bei einigen Patienten unter niedrigerer Dosierung kann die Tagesdosis auch als Einzelgabe verabreicht werden, vorausgesetzt, dies wird gut vertragen.

Die optimale tägliche Erhaltungsdosis wird in der Regel auf 1 oder 2 Dosen während der Mahlzeiten verteilt.

Valproat – 1 A Pharma Retardtabletten können Kindern gegeben werden, vorausgesetzt, dass sie die Retardtabletten schlucken können. Valproat – 1 A Pharma Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine genaue Dosiseinstellung erreicht werden kann.

Für Natriumvalproat werden folgende durchschnittliche Tagesdosen empfohlen (Tabelle zur Orientierung):

Kombinationsthe­rapie

Wird Valproat – 1 A Pharma in Kombination oder als Substitutionsthe­rapie zu einer früheren Medikation gegeben, sollte eine Reduktion der Dosierung oder des bis dahin verschriebenen Arzneimittels (insbesondere Phenobarbital) erwogen werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Falls das vorausgegangene Arzneimittel abgesetzt wird, muss dies ausschleichend erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika, wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, reversibel ist, sollte etwa 4–6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Serumspiegel der Valproinsäure kontrolliert und die Tagesdosis gegebenenfalls reduziert werden.

Erwachsene

Die tägliche Dosis sollte individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Die initial empfohlene tägliche Dosis beträgt 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können 1– oder 2-mal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln. Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1.000 und 2.000 mg Valproat. Patienten, die tägliche Dosierungen über 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden. Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Valproat bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Bezüglich Informationen zum Sicherheitsprofil bei Kindern siehe Abschnitt 4.8.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann die Pharmakokinetik von Valproat verändert sein. Die Dosierung sollte anhand der Kontrolle der Anfälle bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Nutzen und Risiken sollten in regelmäßigen Untersuchungen weiterhin sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramm verschrieben und abgegeben (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer

Es wird empfohlen, dass Valproat – 1 A Pharma Retardtabletten von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Die Retardtabletten – oder bei Bedarf halben Retardtabletten – sollten mit einem Glas Wasser (kohlensäurehaltige Getränke sollten nicht verwendet werden) eingenommen und unzerkaut geschluckt werden. Wenn zu Beginn oder im Laufe der Behandlung gastrointestinale Irritationen auftreten sollten, so sind die Retardtabletten während oder nach einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3    gegenanzeigen

Valproat – 1 A Pharma Retardtabletten ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

– während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Mädchen, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörun­gen (siehe Abschnitt 4.6).

Valproat – 1 A Pharma ist in folgenden Fällen kontraindiziert: Behandlung von Epilepsie

Behandlung von bipolaren Störungen

Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

Schwangerschaf­tstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat

bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaf­tstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaf­tstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisver­hütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaf­tsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisver­hütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaf­tsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfin­dung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Für die Indikation bipolare Störung muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.

Schwangerschaft

Apotheker müssen sicherstellen,

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörun­gen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmate­rialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Arzneimitteln, einschließlich östrogenhaltiger, hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle oder Kontrolle der Stimmungslage) überwachen. Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

Das Auftreten von Thrombozytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie wurde mit der Einnahme von Valproat in Verbindung gebracht und kann schwerwiegend sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung des Blutbildes, einschließlich Thrombozytenzahl, Blutungszeit und Gerinnungstests, wird vor Behandlungsbeginn und vor einem chirurgischen Eingriff oder einer Zahnoperation sowie bei spontanen Hämatomen oder Blutungen empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Quetiapin erhöht das Risiko für Leukopenie.

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädi­gung müssen streng überwacht werden.

Schwere Leberschädigungen nach Einnahme von Natriumvalproat, manchmal mit tödlichem Ausgang, wurden in seltenen Fällen berichtet.

Für Säuglinge und Kinder unter 3 Jahren mit schwerer Epilepsie und insbesondere Epilepsie in Kombination mit Hirnanomalien, mentaler Retardierung, genetischen degenerativen Erkrankungen und/oder bekannten Stoffwechselstörun­gen, wie z. B. Carnitinmangel, enzymatische Störung des Harnstoffzyklus und/oder Leberfunktion­sstörung in der Anamnese, besteht das höchste Risiko einer Hepatotoxizität, insbesondere in den ersten 6 Monaten der Behandlung. Oberhalb dieser Altersgruppe nimmt das Risiko mit zunehmendem Alter ab. Bei einer Kombinationsbe­handlung mit anderen Antiepileptika ist das Risiko einer Hepatotoxizität größer, insbesondere bei sehr kleinen Kindern.

Aufgrund einer möglichen Hepatotoxizität wird bei Kindern unter 3 Jahren die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten nicht empfohlen.

Wenn für Kinder unter 3 Jahren die Verschreibung von Valproat in Erwägung gezogen wird, so wird eine Monotherapie empfohlen. Bei solchen Patienten muss jedoch vor Behandlungsbeginn der mögliche Nutzen gegen die Risiken einer Leberschädigung und Pankreatitis abgewogen werden.

Klinische Symptome sind für eine Frühdiagnose von entscheidender Bedeutung. Auf folgende Erkrankungen, die einer Gelbsucht vorangehen können, muss besonders geachtet werden:

Es ist auch ratsam, den Patienten oder die Eltern bezüglich dieser Symptome zu warnen und sie dazu anzuhalten, sofort den behandelnden Arzt zu informieren, falls diese Symptome auftreten.

Die Leberfunktion sollte vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen während der ersten 6 Monate überwacht werden. Von besonderer Bedeutung ist eine ungewöhnlich hohe Thromboplastinzeit, die typisch ist für eine gestörte Proteinsynthese. Bei stark gestörten Leberfunktionstests (Transaminasen und/oder Bilirubin und/oder Fibrinogen-Gerinnungsfaktoren) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte auch die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten gestoppt werden (falls sie angewendet werden), da eine durch Valproinsäure verursachte Hepatotoxizität sehr stark dem Reye-Syndrom ähneln kann.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn ein vereinzelter vorübergehender Transaminasenan­stieg ohne klinische Symptome auftreten.

In diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschließlich Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und, falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, wurde in sehr seltenen Fällen berichtet. Gefährdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfälle und neurologische Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika können Risikofaktoren sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen während der Behandlung mit Valproinsäure sollten daher unverzüglich untersucht werden und, falls eine Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden, wenn eines der folgenden Symptome auftritt: Nicht erklärbare Störung des Allgemeinbefindens, klinische Zeichen einer Leber- und/oder Pankreasschädigung, Gerinnungsstörung, mehr als 2–3-fache Erhöhung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu bedenken), mäßige (1–1,5-fache) Erhöhung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut fieberhafter Infektion, ausgeprägte Störung der Gerinnungspara­meter, Auftreten von dosisunabhängigen Nebenwirkungen.

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Valproinsäure-induzierten Hyperammonämie eine Stoffwechselun­tersuchung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die unter der Einnahme von Valproinsäure eine Hyperammonämie entwickeln, sollten auch auf Defekte des Harnstoffzyklus untersucht werden.

Wenn Valproinsäure aufgrund von Symptomen einer Toxizität, wie z. B. verstärkte Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie und eine Zunahme der Häufigkeit von Anfällen, abrupt abgesetzt werden muss, sollte dies unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen Antiepileptikums erfolgen.

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrundeliegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde im Besonderen von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase-Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-

Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen berichtet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen vermutet werden, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsver­zögerung, psychomotrischer Regression, axonaler sensomotrischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Zu Beginn der Einnahme eines Antiepileptikums kann es in seltenen Fällen zu einer Verschlimmerung der Krampfanfälle kommen oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Anschnitt 4.8).

Valproat fördert nicht die Entwicklung von tonisch-klonischen oder partiellen komplexen Krampfanfällen, ein Faktor, der bei Patienten mit Absencen von Bedeutung ist.

Astatisch-myoklonische Krampfanfälle können ausgelöst werden, wenn auch selten.

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Na­triumvalproat und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Einnahme von Valproat kann zu falsch positiven Reaktionen bei der Prüfung auf Ketonkörper im Urin, bei Anwendung der üblichen Nitroprussid-Methode, führen.

Patienten sollten auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen und die erforderlichen Maßnahmen müssen ergriffen werden, um dies auf ein Minimum zu beschränken (siehe Abschnitt 4.8). Da dies ein Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom sein kann, sollte die Gewichtszunahme sorgfältig kontrolliert werden.

Valproinsäure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus erythematodes auslösen und einen bestehenden Lupus erythematodes verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes der Nutzen von Valproat gegen mögliche Risiken abgewogen werden.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure/Na­triumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Die Kombination von Lamotrigin und Valproinsäure führt zu einem erhöhten Risiko von (schweren) Hautreaktionen, insbesondere bei Kindern.

Patienten mit einem zugrundeliegenden Mangel des Enzyms Carnitin-Palmitoyl-Transferase (CPT) Typ II sollten über das erhöhte Risiko für das Auftreten einer Rhabdomyolyse durch die Einnahme von Valproat aufgeklärt werden.

Alkohol

Während einer Behandlung mit Valproat wird die Einnahme von Alkohol nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält 29,7 mg Natrium pro Retardtablette. Dies entspricht ca. 1,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale Tagesdosis bei Valproat von 60 mg/kg/Tag entspricht 22% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme bei einem 75 kg schweren Patienten. Valproat – 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten ist reich an Natrium. Dies ist besonders zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontro­llierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät.

Dieses Arzneimittel enthält 49,2 mg Natrium pro Retardtablette. Dies entspricht ca. 2,5 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale Tagesdosis bei Valproat von 60 mg/kg/Tag entspricht 22% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme bei einem 75 kg schweren Patienten. Valproat – 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten ist reich an Natrium. Dies ist besonders bei Personen unter natriumkontro­llierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät zu berücksichtigen.

Hinweis:

Das Tablettengerüst von Valproat – 1 A Pharma kann in den Faeces wiedergefunden werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Antipsychotika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine

Valproinsäure kann die Wirkung anderer psychotroper Substanzen, wie Antipsychotika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine, verstärken. Daher ist eine klinische Überwachung angeraten. Wenn erforderlich sollte die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden.

Phenobarbital

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Phenobarbital (wegen der Hemmung des hepatischen Katabolismus) und kann dadurch vor allem bei Kindern zu Sedierung führen. Daher wird eine klinische Überwachung während der ersten 15 Tage einer Kombinationsbe­handlung mit sofortiger Verringerung der Phenobarbital­dosierung im Falle des Auftretens von Sedierung empfohlen. Falls notwendig sollten die Plasmaspiegel von Phenobarbital bestimmt werden.

Primidon

Valproinsäure erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Primidon mit Verstärkung seiner Nebenwirkungen (wie z. B.

Sedierung). Diese verschwinden bei länger dauernder Behandlung. Besonders zu Beginn einer

Kombinationsbe­handlung wird eine klinische Überwachung empfohlen. Falls notwendig sollte die Dosierung angepasst werden.

Phenytoin

Valproinsäure senkt die Gesamtplasmakon­zentrationen von Phenytoin. Darüber hinaus erhöht Valproinsäure freies Phenytoin mit möglichen Überdosierungssym­ptomen (Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus seiner

Plasmaprotein­bindung und vermindert seinen hepatischen Katabolismus). Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; bei Bestimmung der Plasmaspiegel sollte auch die freie Form untersucht werden.

Carbamazepin

Über klinische Toxizität wurde in Fällen, in denen Valproat zusammen mit Carbamazepin verabreicht wurde, berichtet. Valproinsäure kann die toxische Wirkung von Carbamazepin verstärken. Eine klinische Überwachung insbesondere zu Beginn der Kombinationsbe­handlung wird empfohlen. Falls notwendig sollte die Dosierung angepasst werden.

Lamotrigin

Valproat hemmt den Metabolismus von Lamotrigin und erhöht dessen mittlere Halbwertszeit auf fast das Doppelte. Diese Interaktion kann zu einer erhöhten Lamotrigintoxizität und v. a. zu schweren Hautreaktionen führen. Es wird daher eine klinische Überwachung empfohlen und die Dosierung von Lamotrigin sollte gegebenenfalls angepasst werden (Reduktion der Lamotrigindosis).

Felbamat

Valproinsäure kann die durchschnittliche Felbamat-Clearance um 16–21 % reduzieren.

Zidovudin

Valproinsäure kann die Plasmakonzentra­tionen von Zidovudin erhöhen, was zu Toxizität von Zidovudin führt. Eine Reduktion der Zidovudin-Dosierung kann erforderlich sein.

Lithium

In einer in-vivo Interaktionsstudie wurde kein signifikanter Effekt zwischen Lithium und Valproinsäure beobachtet.

Quetiapin (CYP2C9 Substrat)

In einer in-vivo Interaktionsstudie wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Quetiapin und Valproinsäre beobachtet.

Bupropion (CYP2B6 Substrat)

In einer Studie mit 5 Patienten zeigte sich bei gleichzeitiger Gabe von Valproat und Bupropion beinahe eine Verdopplung der AUC des aktiven Metaboliten von Bupropion. Bei einem Patienten wurde eine Erhöhung des Valproat-Spiegels um fast 30 % beobachtet.

Olanzapin

In einer retrospektiven Studie mit Kindern die Valproinsäure, Olanzapin oder beide Wirkstoffe zur gleichen Zeit einnahmen, schien die Kombination die Hepatotoxizität zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Valproat reduzierte die Olanzapinkonzen­tration bei Erwachsenen (um ca. 50 %), was mit einem Wiederauftreten einer Psychose in Verbindung gebracht werden könnte. Der Interaktionsmecha­nismus ist dabei unbekannt.

Rufinamid

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen. Dieser Anstieg ist von der Valproinsäure­konzentration abhängig. Inbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt bei diesen stärker ist.

Propofol

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass der Bedarf an Propofol für eine Anästhesie, bei Patienten, die Valproinsäure einnahmen, um 25–30 % niedriger war als bei Patienten, die Valproinsäure nicht einnahmen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproinsäure sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.

Nimodipin

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproinsäure und Nimodipin behandelt werden, kann die Exposition gegenüber Nimodipin um 50 % ansteigen. Daher sollte im Falle einer Hypotonie die Nimodipin-Dosis redizuert werden.

Antiepileptika mit einem enzyminduzierenden Effekt (einschließlich Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) senken die Valproinsäure-Konzentrationen im Serum. Bei Kombinationsthe­rapie sollten die Dosierungen anhand der Blutspiegel angepasst werden.

Die Kombination von Felbamat und Valproinsäure erniedrigt jedoch die Ausscheidung von Valproinsäure um 22–50 % und erhöht demzufolge die Serumkonzentration der Valproinsäure. Die Dosis von Valproat sollte überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital kann die Menge an Metaboliten von Valproinsäure zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig hinsichtlich Symptomen einer Hyperammonämie überwacht werden.

Mefloquin

Mefloquin erhöht den Metabolismus von Valproinsäure und hat eine krampfauslösende Wirkung. Daher können bei einer Kombinationsthe­rapie epileptische Anfälle auftreten.

Leberenzym-Hemmer

Die Serumspiegel von Valproinsäure können infolge einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das Leberenzymsystem hemmen, wie z. B. Cimetidin oder Erythromycin.

Carbapeneme

Ein Absinken der Serumkonzentration von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme (z. B. Meropenem, Panipenem und Imipenem) angewendet wurden, was zu einer 60–100 %igen Senkung der Valproinsäures­piegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und wird nicht für Patienten empfohlen, die mit Valproinsäure stabilisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Rifampicin kann den Valproinsäure­serumspiegel erniedrigen, was zu einem verminderten therapeutischen Effekt von Valproinsäure führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.

Proteaseinhibi­toren

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren wie Lopinavir oder Ritonavir erniedrigt.

Colestyramin

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin kann den Plasmaspiegel von Valproat erniedrigen.

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva

Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltran­sferase (UGT)- Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter ValproatSerum­konzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproat-Serumkonzentra­tionen sollte in Erwägung gezogen werden.

Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt; demzufolge vermindert Valproat nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Andere Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Topiramat oder Acetazolamid wurde mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, müssen sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Vitamin K – Antagonisten

Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen (verstärkte Wirkung). Außerdem kann Valproinsäure die Wirkung von Acetylsalicylsäure verstärken.

Wirkstoffe mit starker Proteinbindung

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Arzneimittel mit starker Proteinbindung (wie z. B. Acetylsalicylsäure) kann die Serumspiegel von ungebundenem Valproat erhöhen.

Metamizol

Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Valproatserum­spiegel erniedrigen, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann. Der verordnende Arzt sollte das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle bzw. Kontrolle der Stimmungslage) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproatserum­spiegel in Betracht ziehen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft und Frauen im gebährfähigen Alter

Valproat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung. Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen führt als eine Valproat-Monotherapie.

Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).

Angeborene Fehlbildungen durch eine Exposition im Mutterleib

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) haben gezeigt, dass es bei 10,73 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Fehlbildungen gekommen ist (95 % KI: 8,16–13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen als in der Allgemeinbevölke­rung dar, in der das Risiko bei ca. 2–3 % liegt. Das Risiko ist dosisabhängig, doch es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen. Zu den häufigsten Arten von Fehlbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat auch zu Hörstörung oder Taubheit durch Fehlbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion führen. Es wurden Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Wenn dazu berichtet wurde, erfolgte bei der Mehrzahl der Fälle keine Wiederherstellung.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörun­gen durch eine Exposition im Mutterleib

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Über den genauen Schwangerschaf­tsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnispro­blemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur Studienpopulation ohne Valproatexposition, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib ausgesetzt waren, eine höhere Wahrscheinlichkeit (ungefähr 1,5-fach) vorliegt, dass bei ihnen die Symptome einer Aufmerksamkeit­sdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Vergleich zu der nicht exponierten Studienpopulation auftreten.

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kin­dern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat – 1 A Pharma verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhö, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörun­gen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Eine begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Valproat – 1 A Pharma hat sehr großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Hinsichtlich des Nebenwirkungspro­fils (Schwindel, Schläfrigkeit und Somnolenz) ist mit einer unerwünschten Wirkung zu rechnen. Dies sollte bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.

Epilepsie selbst ist auch ein Grund, bei Ausübung dieser Tätigkeiten vorsichtig zu sein, insbesondere wenn eine Person über einen längeren Zeitraum nicht anfallsfrei war.

Eine Kombinationsthe­rapie, einschließlich Anwendung von Benzodiazepinen, kann diese Wirkung verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

4.8    nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Magenschmerzen, Diarrhö) treten häufig zu Beginn der Behandlung auf, verschwinden aber üblicherweise nach einigen Tagen, ohne die Behandlung zu unterbrechen. Diese Probleme können gewöhnlich durch die Einnahme von Valproat – 1 A Pharma mit oder nach einer Mahlzeit umgangen werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Selten: myelodysplastisches Syndrom

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie (dosisabhängiges Risiko; tritt häufiger bei Frauen und älteren Patienten auf) Gelegentlich: Leukopenie, Panzytopenie

Selten: Faktor VIII-Mangel, Versagen der Knochenmarkfunktion einschließlich Aplasie der roten Blutkörperchen, Agranulozytose, makrozytärer Anämie, Makrozytose

Nicht bekannt: Lymphozytose, verlängerte Blutungszeit

als Folge einer gestörten Thrombozytenag­gregation und/oder Thrombozytopathie hervorgerufen durch einen Mangel an Faktor VIII/von Willebrand Faktor

Häufig: Überempfindlichkeit

Selten: systemischer Lupus erythematodes

Gelegentlich : Syndrom der inadäquaten ADH-sekretion (SIADH), Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhter Androgenspiegel).

Selten: Hypothyreose

Häufig: Hyponatriämie

Selten: Hyperammonämie (siehe Abschnitt 4.4)*, Adipositas

*Hyperammonämie ohne Symptome einer Leberfunktion­sstörung. Ein Abbruch der Therapie ist nicht erforderlich. Über Fälle bei denen neurologische Symptome auftraten wurde zusätzlich berichtet. In diesen Fällen müssen weitere Untersuchungen erfolgen.

Häufig: Verwirrtheitszus­tände, Agression*, Agitiertheit*, Aufmerksamkeit­sstörungen*, Halluzinationen

Selten: abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernschwäche

Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Sehr häufig: Tremor

Häufig: Schwindelgefühl, extrapyramidale Störungen (z.T. irreversibel), Konvulsionen (siehe Abschnitt 4.4), Somnolenz, Stupor*, eingeschränktes Erinnerungsver­mögen, Kopfschmerzen, Nystagmus

Gelegentlich: Lethargie*, Koma*, Enzephalopathie*, Verschlimmerung von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4), reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie

Selten: Doppeltsehen, reversible Demenz, in Verbindung mit reversibler zerebraler Atrophie, kognitive Störungen Nicht bekannt: Apathie (Bei Kombinationsthe­rapie mit anderen Antiepileptika), Sedierung

*Gelegentlich führte dies zu vorrübergehendem Koma (Enzephalopathie). Dies betraf Einzelfälle oder Fälle die mit einer Zunahme von Krampfanfällen während der Therapie assoziiert wurden. Die Symptome gingen zurück, sobald die Therapie abgebrochen oder die Dosis reduziert wurde. Die meisten dieser Fälle traten bei Kombinationsthe­rapie (v. a. mit Penobarbital oder Topiramat) oder nach einer plötzlichen Dosiserhöhung auf.

Häufig: Hörverlust (reversibel und irreversibel)

Häufig: Hämorrhagie

Gelegentlich: kutane Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich : Pleuraerguss

Sehr häufig: Übelkeit*

Häufig: Oberbauchbeschwer­den, Erbrechen*, Zahnfleischer­krankungen (hauptsächlich Gingivalhyper­plasie), Stomatitis

Gelegentlich: Pankreatitis (manchmal tödlich, siehe Abschnitt 4.4), Hypersalivation

Nicht bekannt: gastrointestinale Beschwerden, Verstopfung, Appetitzunahme/-abnahme

*Diese sind gewöhnlich von vorübergehender Art und treten zu Beginn der Behandlung auf.

Häufig: Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Porphyrie

Häufig: Alopezie, Nagel- und Nagelbetterkran­kungen

Gelegentlich: Angioödeme, Hautausschlag, Veränderung der Haare (u.a. veränderte Haarstruktur, Wechsel der

Haarfarbe, abnormes Haarwachstum)

Selten: Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Knochenbrüche bei Patienten die Valproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Valproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Häufig: Harninkontinenz

Gelegentlich: Nierenversagen

Selten: Enuresis, Fanconi-Syndrom, tubulointersti­tielle Nephritis

Häufig: Dysmenorrhö, unregelmäßige Menstruation

Gelegentlich: Amenorrhö

Selten: Unfruchtbarkeit des Mannes, polyzystische Ovarien

Sehr selten: Gynäkomastie

Angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsstörun­gen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Gelegentlich: peripherer Ödeme, Hypothermie

Häufig: Gewichtszunahme* oder Gewichtsabnahme

Selten: verringerte Konzentration von Gerinnungsfaktoren (mindestens einem), abnormale Ergebnisse in Koagulationstests (wie Prothrombinzeit, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Thrombinzeit, erhöhter INR) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

*Eine Gewichtszunahme muss sorgfältig überwacht werden, da dies ein Risikofaktor für das polyzystische Ovarialsyndrom ist (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Valproat ist bei Kindern und Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar, allerdings sind einige Nebenwirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Bei Säuglingen und Kleinkindern, vor allem im Alter von unter 3 Jahren, besteht ein besonderes Risiko für schwere

Leberschäden. Kleinkinder haben zudem ein besonderes Risiko für eine Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeit­sstörungen, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwäche wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

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4.9    überdosierung

Klinische Symptome einer akuten, massiven Überdosierung (d. h. Plasmakonzentration 10–20-fach über den maximalen therapeutischen Konzentrationen) sind üblicherweise gekennzeichnet durch Koma mit muskulärer Hypotonie, Hyporeflexie, Miosis, respiratorische Funktionsstörungen, metabolische Azidose, Hypotension und Kreislaufkollap­s/Schock.

Die Symptome können jedoch unterschiedlich sein; bei sehr hohen Plasmaspiegeln wurden Krampfanfälle berichtet. In einigen Fällen war eine massive Überdosierung tödlich.

Aufgrund des in der Valproatformu­lierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensverände­rungen hervor.

Behandlung der Intoxikation durch allgemeine unterstützende Therapie; ausreichende Diurese ist sicherzustellen. Da die Resorption nach einer Überdosierung im Allgemeinen langsamer verläuft, kann eine Magenspülung selbst lange Zeit nach der Einnahme (6–12 Stunden) noch nützlich sein. Es muss darauf geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fällen können Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

In schweren Fällen können Hämodialyse oder Hämoperfusion angewendet werden.

In einigen Fällen hat sich Naloxon als nützlich erwiesen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika

ATC-Code: N03A G01

Valproinsäure ist – wie sein Salz Natriumvalproat – ein Antiepileptikum.

Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt.

Basierend auf Tierstudien wird allgemein angenommen, dass ein Teil der Wirkung auf eine Zunahme der Konzentrationen des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) in Großhirn und Kleinhirn infolge der Hemmung seiner Metabolisierung zurückzuführen ist. Es ist möglich, dass der GABA-Rezeptor somit beeinflusst wird. Der therapeutische Effekt setzt ein paar Tage bis mehr als eine Woche nach Behandlungsbe­ginn ein.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Valproinsäure wird gut aus dem Darminhalt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe nahezu 100 %.

Maximale Blutspiegel werden 12 Stunden (Bereich 3–24 h) nach oraler Gabe erreicht.

Nach oraler Gabe werden Plasmakonzentra­tionen im Steady-State innerhalb von 3 bis 4 Tagen erreicht. Bei Erwachsenen beträgt die Plasmahalbwertszeit 10–15 Stunden. Sie ist bei Kindern deutlich kürzer: 6–10 Stunden.

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 80–95 %. Bei einer Plasmakonzentration über 100 mg/l erhöht sich die freie Fraktion. Bei einer gegebenen Dosierung gibt es große interindividuelle Abweichungen bei den Plasmaspiegeln. Die intraindividuellen Schwankungen innerhalb von 24 Stunden sind ebenfalls beträchtlich.

Das Verteilungsvolumen beschränkt sich auf das Blut, mit einem schnellen extrazellulären Austausch.

Die Konzentration von Valproinsäure in der zerebrospinalen Flüssigkeit ist praktisch die gleiche wie die Konzentration von freier Valproinsäure im Plasma.

Plazentagängigkeit (siehe Abschnitt 4.6)

Valproat passiert die Plazentaschranke bei Tieren und beim Menschen.

Sehr geringe Mengen werden in die Muttermilch ausgeschieden (1–10 % der Gesamtplasmakon­zentration).

Die Metabolisierung ist der Hauptabbauweg des Valproats; weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Die Hauptmetaboli­sierungswege sind die Glukoronidierung (ca. 50 %) und die mitochondriale β-Oxidation (30–40 %). Etwa 10 % werden durch CYP450-Oxidation mittels CYP2C9, CYP2C19 und CYP2A6 in weitere Derivate umgewandelt.

Der Hauptweg der Biotransformation von Valproat stellt die Glukoronidierung (ca. 40 %), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.

Valproat ist ein Substrat mehrerer UDPGTs, u. a. UGT1A3 und UGT2B7. Valproat hemmt Leberenzyme wie CYP2C9 und etwas weniger auch CYP2C19 und CYP3A4 (schwacher Inhibitor), Epoxidhydrolase und verschiedene UGT-Isoformen. Valproinsäure kann einen leicht verstärkenden Effekt auf P-gp haben.

Nach der Umwandlung durch Glukuronidierung und ß-Transformation werden die Biotransforma­tionsprodukte überwiegend über den Urin ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Ab einem Alter von 10 Jahren haben Kinder und Jugendliche eine Valproat-Clearance die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist. Bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und direkt nach der Geburt am niedrigsten. Nach Auswertung der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter zwei Monaten eine beträchtliche Variabilität, die von 1 bis 67 Stunden reichte. Bei Kindern im Alter von 2 bis zu 10 Jahren ist die Valproat-Clearance um 50 % höher als bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die Konzentration von freier Valproinsäure höher und der Abbau von freien Valproinsäure niedriger als bei jungen Erwachsenen, sowohl nach Einzel- als auch nach Mehrfachgabe einer Valproatdosis. Die Gesamtkonzentration von Valproinsäure war weniger unterschiedlich.

Die Pharmakokinetik von Valproinsäure bei gesunden, älteren Patienten (68–89 Jahre) wurde mit der von jungen Erwachsenen (24–26 Jahre), nach Gabe einer 800 mg Einzeldosis, verglichen. Der Anteil freier Valproinsäure war bei den älteren Patienten signifikant höher als bei den jungen Erwachsenen: 9,5 ± 0,6 % vs. 6,6 ± 0,5 %. Die Clearance der freien Valproinäure war von 127,0 auf 77,7 ml/h/kg erniedrigt. Die Halbwertszeit und das Verteilungsvolumen schienen bei den älteren Patienten leicht erhöht, der Unterschied war aber nicht signifikant. Auch die Clearance war nicht signifikant unterschiedlich. Die Pharmakokinetik des Valproats im Steady-State (250 mg bid) war vergleichbar.

Eine Pharmakokinetik­studie mit Valproinsäure bei 6 gesunden, älteren Patienten (65–76 Jahre) über einen breiten Dosierbereich (500, 1.000 und 1.500 mg pro Tag) zeigte, dass der freie Anteil (10,0 %, 13,0 %, 17,4 %) und die Gesamtclearance (4,8, 6,0, 6,7 ml/h/kg) mit höheren Dosen und Gesamt-Serumkonzentra­tionen zunahmen. Die Clearance der freien Valproinsäure nahm ab (49,4, 45,8, 39,4 ml/h/kg)

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik der Valproinsäure kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz auf Grund einer Abnahme der Proteinbindung verändert sein; dies führt zu einer Erhöhung der freien Wirkstoffkonzen­tration.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Zirrhose und bei Patienten nach akuter Hepatitis waren die Eliminationshal­bwertszeiten beträchtlich verlängert im Vergleich zu Kontrollgruppen, was bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen auf eine beeinträchtigte Clearance hindeutet.

Im Vergleich mit der magensaftresis­tenten Formulierung von Natriumvalproat hat die Formulierung der Retardtabletten von Valproat – 1 A Pharma in der gleichen Dosierung die folgenden Eigenschaften:

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Valproinsäure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

Tierstudien zeigen, dass eine in-utero -Exposition von Valproat zu morphologischen und funktionellen Veränderungen des Hörsystems bei Ratten und Mäusen führt.

Valproat war weder in Bakterien noch in vitro im Mouse-Lymphoma-Assay mutagen und induzierte keine DNAReparatur in Kulturen primärer Hepatozyten der Ratte. In vivo wurden jedoch bei teratogenen Dosen je nach Art der Verabreichung widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Nach oraler Verabreichung, der häufigsten Art der Verabreichung beim Menschen, induzierte Valproat keine Chromosomenabe­rrationen im Knochenmark von Ratten oder dominante letale Wirkungen bei Mäusen. Intraperitoneale Injektion von Valproat erhöhte DNA-Strangbrüche und chromosomale Schäden bei Nagetieren. Darüber hinaus wurde in veröffentlichten Studien über einen erhöhten Schwesterchro­matidaustausch bei Epilepsiepatienten, die Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Gesunden berichtet. Beim Vergleich der Daten von mit Valproat behandelten Epilepsiepatienten mit denen von unbehandelten Epilepsiepatienten wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Die klinische Relevanz der DNA/Chromosomen­befunde ist nicht bekannt.

Die nicht klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung des Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Karzinogenität.

Valproat induzierte teratogene Effekte (Fehlbildungen multipler Organsysteme) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Es wurde über Verhaltensanomalien bei den Nachkommen der 1. Generation von Mäusen und Ratten nach in-utero- Exposition berichtet. Einige Verhaltensände­rungen wurden auch in der 2. Generation beobachtet; diese waren in der

3. Generation von Mäusen nach akuter in-utero -Exposition der 1. Generation mit teratogenen Valproat-Dosen weniger ausgeprägt. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die klinische Relevanz dieser Befunde sind unbekannt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei erwachsenen Ratten und Hunden nach oraler Verabreichung einer Dosis von 1250 mg/kg/Tag bzw. 150 mg/kg/Tag Hodendegeneration/-atrophie oder Anomalien der Spermatogenese und eine Abnahme des Hodengewichts festgestellt.

Bei jungen Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts nur bei Dosen beobachtet, die die maximal tolerierte Dosis überstiegen (ab 240 mg/kg/Tag durch intraperitoneale oder intravenöse Verabreichung), ohne dass damit histopathologische Veränderungen einhergingen. Bei tolerierbaren Dosen (bis zu 90 mg/kg/Tag) wurden keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane festgestellt. Auf der Grundlage dieser Daten wurden jugendliche Tiere nicht als anfälliger für Hodenbefunde angesehen als erwachsene Tiere. Die Relevanz der Hodenbefunde für die pädiatrische Bevölkerung ist nicht bekannt.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten veränderte Valproat in einer Dosierung von bis zu 350 mg/kg/Tag die männliche Fortpflanzungsfähig­keit nicht. Allerdings wurde männliche Unfruchtbarkeit als unerwünschte Wirkung beim Menschen beobachtet (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8).

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid Siliciumdioxid-Hydrat Ethylcellulose Hypromellose Saccharin-Natrium (E 954) Macrogol 6000 Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1)-Dispersion 30 % (Ph.Eur.) Talkum Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Retardtabletten sind in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen in einem Umkarton verpackt.

Packungsgrößen:

50, 100 und 200 Retardtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6   besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassungen

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–3030

E-Mail:

8.   zulassungsnummern

Valproat – 1 A Pharma 300 mg Retardtabletten

64971.00.00

Valproat – 1 A Pharma 500 mg Retardtabletten

64972.00.00

9.   datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen:

26. Mai 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

18. November 2010

10.  stand der information

April 2024