Valsacor® 320 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsacor^® 320 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose, 114 mg pro Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Aussehen der Filmtabletten zu 320 mg: hellbraune, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf ei-ner Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kin-dern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis von Vals-artan beträgt 80 mg einmal täglich. Die an-tihypertensive Wirkung stellt sich im We-sentlichen innerhalb von 2 Wochen ein und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei Patienten mit unzu-reichender Blutdrucksenkung kann die Do-sis auf 160 mg und bis zu einem Maximum von 320 mg erhöht werden.

Valsartan kann zusammen mit anderen An-tihypertonika angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, und 5.1). Die zu-sätzliche Gabe eines Diuretikums, wie Hydrochlorothiazid, verstärkt die Blut-drucksenkung bei diesen Patienten noch weiter.

Zusätzliche Information für spezielle Per-sonengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Do-sisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Valsartan ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Pati-enten mit leichter bis mittelschwerer Lebe-rinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Do-sis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei pädiatrischen Patienten

Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren

Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit an-gepasst werden. Bezüglich der Höchstdo-sen, die in klinischen Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle ver-wiesen.

Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Kinder unter 6 Jahre

Die verfügbaren Daten sind in den Ab-schnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor bei Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Nierenfunkti-onsstörungen

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung er-forderlich. Die Nierenfunktion und der Ka-liumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Leberfunkti-onsstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei pädi-atrischen Patienten mit schwerer Leberin-suffizienz, mit Leberzirrhose und bei Pati-enten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei die-sen Patienten sollte die Dosis 80 mg Vals-artan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen

Myokardinfarkt

Valsacor wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jah-ren empfohlen.

Dosierungen unter 160 mg sind mit Valsa-cor 320 mg Filmtabletten nicht möglich.

Art der Anwendung

Valsacor kann unabhängig von einer Mahl-zeit gegeben und sollte mit Wasser einge-nommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk-stoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile
• Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zir-rhose und Cholestase
• Zweites und drittes Schwanger-schaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
• Die gleichzeitige Anwendung von Va-lsacor mit Aliskiren-haltigen Arzneimit-teln ist bei Patienten mit Diabetes melli-tus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindi-ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kali-umpräparaten, Kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder ande-ren Arzneimitteln, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen. Kalium-Kontrollen sind angebracht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es gibt keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance <10 ml/min und Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist eine Dosisanpas-sung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwe-rer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Natrium- und/oder Volu-menmangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z.B. bei Patien-ten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z.B. durch Re-duktion der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterienstenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarteri-enstenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Vals-artan nicht untersucht.

Die kurzfristige Verabreichung von Vals-artan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nie-renarterienstenose führte zu keiner signifi-kanten Änderung der renalen Hämodyna-mik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflus-sen, bei Patienten mit einseitiger Nierenar-terienstenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicher-heitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplantation

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten. bei denen eine Nierentransplan-tation vorgenommen wurde.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primären Hyperaldosteronis-mus sollen nicht mit Valsacor behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiv ist.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Val-sartan behandelt wurden, wurde über inte-stinale Angioödeme berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Ba-uchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein inte-stinales Angioödem diagnostiziert wird,

sollte Valsartan abgesetzt und eine ange-messene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwun-den sind.

Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hy-pertrophische obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist be-sondere Vorsicht bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertro-phischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Valsartan sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger-schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand-lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Valsartan ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be-handlung mit Valsartan unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alter-native Therapie zu beginnen (siehe Ab-schnitt 4.3 und 4.6).

Historie von Angioödemen

Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der

Atemwege hervorrufen und/oder An-schwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge, wurden bei Patienten berichtet, die mit Valsartan behandelt wur-den; bei einigen dieser Patienten traten An-gioödeme schon vorher mit anderen Arz-neimitteln inklusive ACE-Inhibitoren auf. Valsacor sollte sofort bei Patienten abge-setzt werden, die Angioödeme entwickeln und Valsacor sollte dann nicht erneut ver-abreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperka-liämie und eine Abnahme der Nierenfunk-tion (einschließlich eines akuten Nierenver-sagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elekt-rolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit dia-betischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Erkrankungen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwe-rer kongestiver Herzinsuffizienz), stand die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern in Zusammenhang mit dem Auftreten einer Oligurie und/oder pro-gressiver Azotämie, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan eventuell mit einer Störung der Nierenfunktion einherge-hen kann.

Kinder und Jugendliche

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung er-forderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Vals-artan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhan-densein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion be-einträchtigen können, gegeben wird.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei pädi-atrischen Patienten mit schwerer Leberin-suffizienz, mit Leberzirrhose und bei Pati-enten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur be-grenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei die-sen Patienten sollte die Dosis 80 mg Vals-artan nicht übersteigen.

Valsacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valsacor nicht einnehmen.

Valsacor enthält Natrium. Valsacor enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) mit AIIRAs, ACEIs oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben ge-zeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum–Lithium–Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern oder Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten, ein-schließlich Valsartan, berichtet. Falls die Kombination als notwendig erachtet wird, wird die sorgfältige Kontrolle der Serum–Lithium–Konzentration empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergän-zungsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumka-liumspiegel erhöhen

Falls ein Arzneimittel, das den Serumkali-umspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkalium-spiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich se-lektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleich-zeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann es zu einer Abschwächung der blut-drucksenkenden Wirkung kommen. Außer-dem kann bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktion-verschlechterung, einschließlich eines mög-lichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmä-ßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht wer-den.

Transporter

In-vitro -Daten deuten darauf hin, dass Va-lsartan ein Substrat des hepatischen Upt-ake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und

des hepatischen Efflux-Transporters MRP2

ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnis-ses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe

von Inhibitoren des Uptake-Transporters

(z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) kön-nen die systemische Konzentration von Va-lsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Ga-be solcher Arzneimittel einleiten oder be-enden.

Andere

In Arzneimittelstudien mit Valsartan wur-den keine pharmakokinetischen Wechsel-wirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfa-rin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indome-tacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Gli-benclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei der Hypertonie von Kindern und Ju-gendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger An-wendung von Valsartan und anderen Sub-stanzen, die das Renin-Angiotensin-System hemmen und zu einer Erhöhung des Kali-umspiegels führen können. Die Nierenfunk-tion und der Kaliumspiegel sollten engma-schig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Valsartan wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Valsartan im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger-schaftstrimesters vor; ein geringfügig er-höhtes Risiko kann jedoch nicht ausge-schlossen werden. Auch wenn keine kon-trollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Valsartan vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklas-se vergleichbare Risiken. Sofern ein Fort-setzen der Valsartan-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientin-nen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be-handlung mit AIIRAs unverzüglich zu be-enden und, wenn erforderlich, eine alterna-tive Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Va-lsartan während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifikati-on) und neonatal-toxische Effekte (Nieren-versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Valsartan ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultra-schalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Valsartan einge-nommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsacor in der Stillzeit vorliegen, wird Va-lsacor nicht empfohlen; eine alternative an-tihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwen-dung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbe-sondere wenn Neugeborene oder Frühgebo-rene gestillt werden.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsleistung von männli-chen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Men-schen auf mg/m²-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte be-rücksichtigt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Bluthochdruck-Patienten war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Ne-benwirkungen schien nicht mit der Dosie-rung oder Dauer der Behandlung in Zu-sammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgelistet, die in klinischen Studien, Anwendungsbeobach-tungen und Laborbefunden berichtet wur-den.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegent-lich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (die Häufigkeit kann anhand der vorhandenen Daten nicht bestimmt werden).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmen-der Schwere gereiht.

Alle berichteten Nebenwirkungen, welchen bei Anwendungsbeobachtungen und La-borwerten keine Nebenwirkungshäufigkeit zuzuordnen ist, werden entsprechend unter „Unbekannt“ eingeordnet.

Hypertonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Unbekannt Abnahme von Hämo-globin, Abnahme von Hämatokrit, Neutro-penie, Thrombo-zytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt Überempfindlichkeits-reaktionen einschließ-lich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Unbekannt Zunahme von Serum-Kalium, Hyponatriämie

Erkrankungen des Ohrs und des Laby-rinths

Gelegentlich Vertigo

Gefäßerkrankungen

Unbekannt Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich Husten

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Gelegentlich Bauchschmerzen

Sehr selten Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt Erhöhung der Leber-funktionswerte ein-schließlich Zunahme des Serumbilirubins

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes

Unbekannt Angioödem, bullöse Dermatitis, Ausschlag, Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Unbekannt Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwe-ge

Unbekannt Nierenversagen, Nie-reninsuffizienz, Erhö-hung des Serum-Creatinins

Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Müdigkeit

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Vals-artan wurde in zwei randomisierten, dop-pelblinden klinischen Studien (jede von ei-nem Verlängerungszeitraum oder einer Studie gefolgt) und einer offenen Studie untersucht. Diese Studien schlossen 711 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit und ohne chronische Nierenerkrankung ein, von denen 560 Pati-enten Valsartan erhielten. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hin-blick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitspro-fil für pädiatrische Patienten von 6 bis unter 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von pädiatri-schen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jah-ren zeigte insgesamt keinen klinisch rele-vanten negativen Einfluss von Valsartan nach Behandlung über bis zu einem Jahr.

Es wurde eine zusammenfassende Analyse von 560 pädiatrischen hypertensiven Pati-enten (im Alter von 6-17 Jahren), die ent-weder eine Valsartan Monotherapie [n=483] oder eine antihypertensive Kombi-nationstherapie einschließlich Valsartan [n=77] erhielten, durchgeführt. Von den 560 Patienten hatten 85 (15,2 %) eine chro-nische Nierenerkrankung (Ausgangs GFR <90 ml/min/1,73m²). Insgesamt brachen 45 (8,0 %) Patienten eine Studie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Bei insgesamt 111 (19,8 %) Patienten traten Nebenwirkungen auf, wobei Kopfschmerzen (5,4 %), Schwindel (2,3 %) und Hyperkaliämie (2,3 %) am häufigsten waren. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung waren die häufigsten Nebenwirkungen Hyperkali-ämie (12,9 %), Kopfschmerzen (7,1 %), er-höhtes Serum-Kreatinin (5,9 %) und Hypo-tonie (4,7 %). Bei Patienten ohne chroni-sche Nierenerkrankung waren die häufigs-ten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (5,1 %) und Schwindel (2,7 %). Es wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet bei Patienten, die Valsartan in Kombination mit anderen antihypertensiven Arzneimit-teln erhielten als bei Valsartan allein.

Die antihypertensive Wirkung von Vals-artan bei Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurde in drei randomisierten, dop-pelblinden klinischen Studien untersucht (jeweils gefolgt von einer Erweiterungs-phase). In der ersten Studie mit 90 Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransamina-sen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkran-kungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt. In den beiden folgenden Studien, in die 202 Kinder von 1 bis unter 6 Jahren randomi-siert wurden, traten keine signifikanten An-stiege der Lebertransaminasen oder Todes-fälle im Zusammenhang mit der Valsartan-Behandlung auf.

In einer gepoolten Analyse der beiden nachfolgenden Studien mit 202 hypertensi-ven Kindern (im Alter von 1 bis unter 6 Jahren) erhielten alle Patienten eine Vals-artan-Monotherapie in den Doppelblind-phasen (ohne Placebo-Entzugsphase). Von diesen nahmen 186 Patienten entweder an einer Erweiterungsstudie oder an einer of-fenen Studie teil. Von den 202 Patienten hatten 33 (16,3 %) eine CKD (Ausgangs-wert eGFR < 90 ml/min). In der Doppel-blindphase brachen zwei Patienten (1 %) wegen einer Nebenwirkung die Studie ab. In der offenen Studie oder Erweiterungs-phase brachen vier Patienten (2,1 %) wegen einer Nebenwirkung ab. In der Doppel-blindphase erlitten 13 (7,0 %) Patienten mindestens eine Nebenwirkung. Die häu-figsten Nebenwirkungen waren Erbrechen n=3 (1,6 %) und Durchfall n=2 (1,1 %). In der CKD-Gruppe gab es eine Nebenwir-kung (Diarrhöe). In der offenen Phase hat-ten 5,4 % der Patienten (10/186) mindes-tens eine Nebenwirkung. Die häufigste Ne-benwirkung war ein verminderter Appetit, der von zwei Patienten berichtet wurde (1,1 %). Sowohl in der Doppelblind- als auch in der offenen Phase wurde Hyperkaliämie für einen Patienten in jeder Phase berichtet. Es gab keine Fälle von Hypotonie oder Schwindelgefühl in der Doppelblind- oder offenen Phase.

Eine Hyperkalämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jah-ren mit zugrunde liegender chronischer Nierenerkrankung beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie ist möglicherweise bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren höher als im Vergleich zu Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Das in Studien beobachtete Sicherheitspro-fil der erwachsenen Patienten mit Postmyo-kardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz un-terschied sich vom gesamten Sicherheits-profil der Hypertoniepatienten. Das kann auf die Grunderkrankung bezogen sein. Die aufgetretenen Nebenwirkungen bei erwach-senen Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz sind unten auf-gelistet:

Postmyokardinfarkt und / oder Herzin-suffizienz (nur bei erwachsenen Patien-ten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Unbekannt Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt Überempfindlichkeits-reaktionen einschließ-lich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich Hyperkaliämie

Unbekannt Anstieg des Serum-Kaliums, Hyponatriä-mie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Benommenheit, lagebe-dingter Schwindel

Gelegentlich Synkope, Kopfschmer-zen

Erkrankungen des Ohrs und des Laby-rinths

Gelegentlich Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Häufig Hypotonie, Orthostati-sche Hypotonie

Unbekannt Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich Husten

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Gelegentlich Übelkeit, Diarrhöe

Sehr selten Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt Anstieg der Leberfunk-tionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes

Gelegentlich Angioödem

Unbekannt bullöse Dermatitis, Hautausschlag, Juckreiz

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser-krankungen

Unbekannt Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwe-ge

Häufig Nierenversagen und -insuffizienz

Gelegentlich akutes Nierenversagen, Anstieg des Serum Kre-atinins

Unbekannt Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs

Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Asthenie, Müdigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinui-erliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigi-lanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann ei-ne ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörungen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Pa-tient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angio-tensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die be-kannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasma-spiegel von Angiotensin II infolge der AT₁-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT₂-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT₁-Rezeptoren auf die Blutgefäße ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000-fache) zum AT₁-Rezeptor, als zum AT₂-Rezeptor. Valsartan bindet und blo-ckiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin ab-baut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahr-scheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wur-den, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die wäh-rend einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Hypertonie

Die Verabreichung von Valsartan an Pati-enten mit Hypertonie führt zu einer Sen-kung des Bluthochdrucks, ohne die Puls-frequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihy-pertensive Wirkung innerhalb von 2 Stun-den nach Verabreichung einer oralen Ein-zeldosis ein und die maximale Blutdruck-senkung wird nach 4-6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wie-derholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Die gleichzeitige Verab-reichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung.

Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Er-eignissen.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ II Di-abetes und Mikroalbuminurie zeigte Vals-artan eine Reduktion der Exkretion von Al-bumin im Harn. Die MARVAL Studie („Micro Albuminuria Reduction with Vals-artan“) bewertet die Reduktion der Al-bumin-Exkretion im Harn (Urinary albumin excretion UAE) mit Valsartan (80-160 mg/die) gegenüber Amlodipin (5-10 mg /die), bei 332 Typ 2 Diabetikern (Durch-schnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58μg/min; Amlodipin: 55,4 μg/min), mit normalen oder hohem Blutdruck und mit gut erhalte-ner Nierenfunktion (Serum-Kreatinin < 120 μmol / l). Nach 24 Wochen war die Al-bumin-Exkretion im Harn reduziert (p<0,001) bei 42 % (-24,2 μg/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) mit Valsartan und ca. 3 % (-1,7 μg/min: 95 % CI: -5,6 bis 14,9) mit Amlodipin, trotz ähnlicher Werte der Blutdrucksenkung in beiden Gruppen.

Weiters prüfte die „Valsartan Reduction of Proteinuria“ (DROP) - Studie die Wirk-samkeit von Valsartan bezüglich der Re-duktion der Albumin-Exkretion im Harn bei 391 hypertonen Patienten (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ II Diabetes, Al-buminurie (durchschnittlich= 102 μg/min; 20-700 μg/min) und gut erhaltener Nieren-funktion (durchschnittliches Serum-Kreatinin 80 μmol/l). Die Patienten wurden in eine der insgesamt drei Dosierungsgrup-pen randomisiert (160, 320 und 640 mg/die) und 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die optimale Dosis von Valsartan zur Reduzierung der Al-bumin-Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes zu bestim-men. Nach 30 Wochen war die prozentuelle Veränderung der Albumin Exkretion im Harn signifikant gesenkt, um 36 % von der Basislinie mit Valsartan 160 mg (95 % CI: 22 bis 47 %), und um 44 % mit Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %). Es wurde daraus geschlossen, dass 160 – 320 mg Va-lsartan eine klinisch relevante Senkung der Albumin-Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes erbringen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes]) wurde die gleich-zeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschä-den durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkali-ämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patien-ten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Tri-al in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit ei-nem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig been-det. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Er-eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Vals-artan wurde in vier randomisierten, doppel-blinden klinischen Studien an 561 pädiatri-schen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten

im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nie-renerkrankungen und Erkrankungen der ab-leitenden Harnwege sowie Adipositas wa-ren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter

In einer klinischen Studie, in die 261 hyper-tensive pädiatrische Patienten von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Pa-tienten mit ≥35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Do-sen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan so-wohl den systolischen als auch den diastoli-schen Blutdruck dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blut-druck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patien-ten wurden erneut randomisiert, um entwe-der weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittle-ren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ -4 und -7 mm Hg niedriger als bei den Pati-enten unter Placebo.

Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demogra-phischen Subgruppen konsistent.

In einer zweiten klinischen Studie, in die 300 hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren einge-schlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder Enalapril-Tabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und

<35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systoli-schen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: <0,0001). Konsis-tente Ergebnisse wurden für den diastoli-schen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.

In einer dritten offenen klinischen Studie, in die 150 pädiatrische hypertensive Patien-ten im Alter von 6 bis 17 Jahren einge-schlossen wurden, bekamen die geeigneten Patienten (systolischer Blutdruck ≥95. Perzentil des Alters, Geschlechts und der Größe) über 18 Monate Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu beurtei-len. Von den 150 Patienten, die in dieser Studie eingeschlossen waren, bekamen 41 Patienten begleitende antihypertensive Arzneimittel. Die Dosierungen für die An-fangs- und Erhaltungsdosis wurden basie-rend auf die Gewichtskategorien der Patien-ten festgelegt. Patienten, die >18 bis <35 kg, ≥35 bis <80 kg und ≥80 bis <160 kg wiegen erhielten 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg und nach einer Woche wurde auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg erhöht. Die eine Hälfte der eingeschlossenen Pati-enten (50,0 %, n=75) hatte eine chronische Nierenerkrankung, wobei 29,3 % (44) der Patienten eine chronische Nierenerkran-kung Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m²) oder Stadium 3 (GFR 30 – 59 ml/min/1,73m²) hatten. Die mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks war bei allen Patienten 14,9 mmHg (Aus-gangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkran-kung (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Anteil der Patienten, die eine gesamte Blutdruckkontrolle erreicht haben (systolischer und diastolischer Blut-druck <95. Perzentil) war etwas höher in der Patientengruppe mit chronischer Nie-renerkrankung (79,5 %) verglichen mit der Gruppe ohne chronische Nierenerkrankung (72,2 %).

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Drei klinische Studien mit 291 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlos-sen.

In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie mit 75 Pati-enten waren jedoch höhere Dosen Valsartan mit einer größeren Blutdrucksenkung ver-bunden.

Die dritte Studie war eine 6-wöchige, rand-omisierte, doppelblinde Studie zur Evaluie-rung der Dosis-Wirkungsbeziehung von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Bluthochdruck, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt betrug die Reduktion des mittle-ren systolischen Blutdrucks (MSBP)/mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Valsartan 4,0 mg/kg im Ver-gleich zu Valsartan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD-Untergruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP mit Valsartan 4,0 mg/kg ge-genüber 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs. 1,2/ +1,3 mmHg).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von pädiatrischen Patienten bei Herzinsuffizi-enz und Herzinsuffizienz nach einem Myo-kardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Valsartan wird nach oraler Gabe rasch re-sorbiert, maximale Plasmakonzentrationen von Valsartan werden bei den Tabletten in 2-4 Stunden und bei der Lösung in 1-2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lö-sung. Die systemische Verfügbarkeit und die Spitzenplasmakonzentration von Vals-artan ist bei der Lösung ungefähr 1,7-fach bzw. 2,2-fach höher als im Vergleich zu den Tabletten.

Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentrationskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plas-makonzentration (C_max) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentrations-kurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Gabe be-trägt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht aus-giebig verteilt. Valsartan wird stark an Se-rumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransformation:

Valsartan wird zum Großteil nicht biotrans-formiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hyd-roxy-Metabolit wurde im Plasma bei nied-rigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination:

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t_1/2α < 1 Std. und t_1/2β ca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle in die Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (un-gefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Gabe ist die Plasma-Clearance von Vals-artan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der tota-len Clearance). Die Halbwertszeit von Va-lsartan beträgt 6 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei einigen älteren Patienten war die blut-drucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nieren-funktion und der systemischen Verfügbar-keit von Valsartan festgestellt. Eine Do-sisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunkti-onsstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebe-handlung sind keine Daten verfügbar. Je-doch sollte Valsartan mit Vorsicht bei die-sen Patienten verwendet werden (siehe Ab-schnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaproteinbindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktionsstörungen:

Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentli-chen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposi-tion (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsein-schränkung im Vergleich zu gesunden Pro-banden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankon-zentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktionsstörungen beobachtet. Vals-artan wurde bei Patienten mit schwerer he-patischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Pädiatrische Patienten

In einer Studie an 26 hypertensiven pädiat-rischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Vals-artan-Suspension gegeben wurde (Mittel-wert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldo-sis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbe-reich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die glei-che Formulierung erhalten haben (siehe In-formation zur Resorption im Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung er-forderlich. Die Nierenfunktion und der Ka-liumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Repro-duktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen er-kennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxi-sche Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperi-ode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelent-wicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m²-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Do-sis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In nicht-klinischen Sicherheitsstudien ver-ursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg KG) bei Ratten eine Redu-zierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderun-gen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m² (Kalku-lationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten).

Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropa-thien mit Anstieg von Harnstoff und Krea-tinin.

Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobach-tet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmako-logische Wirkung einer verlängerten Hypo-tonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Be-deutung zu haben.

Pädiatrische Population

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10-35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Ex-position) führte zu persistentem, irreversib-lem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beo-bachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.

Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwanger-schaftswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlän-gern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) können nicht aus-geschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufen-der Prozess während des ersten Lebensjah-res. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K25

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid, (E 171)

Macrogol 4000

Farbstoff: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Farbstoff: Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalver-packung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC // Al):

14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 Filmtab-letten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH,

Heinz-Lohmann-Straße 5,

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333 email: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

82025.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.02.2011 / 29.05.2013

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig