Valsacor 320 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Valsacor® 320 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND

QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Lactose, 114 mg pro Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform filmtabletten

Aussehen der Filmtabletten zu 320 mg: hellbraune, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Hypertonie

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

4.2    dosierung und art der anwendung dosierung

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis von Vals-artan beträgt 80 mg einmal täglich. Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 160 mg und bis zu einem Maximum von 320 mg erhöht werden.

Valsartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, und 5.1). Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums, wie Hydrochlorothiazid, verstärkt die Blutdrucksenkung bei diesen Patienten noch weiter.

Zusätzliche Information für spezielle Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffi­zienz

Bei erwachsenen Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance > 10 ml / min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Valsartan ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, biliärer Zirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei pädiatrischen Patienten Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren

Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen.

Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Kinder unter 6 Jahre

Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor bei Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Nierenfunktion­sstörungen

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Leberfunktion­sstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Vals-artan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Valsacor wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Dosierungen unter 160 mg sind mit Valsa-cor 320 mg Filmtabletten nicht möglich.

Art der Anwendung

Valsacor kann unabhängig von einer Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile

– Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase

– Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

– Die gleichzeitige Anwendung von Va-lsacor mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung hyperkaliämie

nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsartan mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium-und/oder Volumenmangel, z.B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z.B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterien­stenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Vals-artan nicht untersucht.

Die kurzfristige Verabreichung von Vals-artan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterien­stenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. BlutHarnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose zu einem Anstieg des BlutHarnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplan­tation

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten. bei denen eine Nierentransplan­tation vorgenommen wurde.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primären Hyperaldostero­nismus sollen nicht mit Valsacor behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiv ist.

Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Aortenoder Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit Valsartan sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Valsartan ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Valsartan unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Historie von Angioödemen

Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege hervorrufen und/oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge, wurden bei Patienten berichtet, die mit Valsartan behandelt wurden; bei einigen dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher mit anderen Arzneimitteln inklusive ACE-Inhibitoren auf. Valsacor sollte sofort bei Patienten abgesetzt werden, die Angioödeme entwickeln und Valsacor sollte dann nicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Duale Blockade des Renin-AngiotensinAl­dosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACEHemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Erkrankungen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-AngiotensinSystems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), stand die Behandlung mit Angiotensin-ConvertingEnzym-Hemmern in Zusammenhang mit dem Auftreten einer Oligurie und/oder pro-

gressiver Azotämie, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsartan eventuell mit einer Störung der Nierenfunktion einhergehen kann.

Kinder und Jugendliche

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Vals-artan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Vals-artan nicht übersteigen.

Valsacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Valsacor nicht einnehmen.

Valsacor enthält Natrium. Valsacor enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum– Lithium–Konzentration und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit AngiotensinCon­verting-Enzym-Hemmern oder Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Valsartan, berichtet. Falls die Kombination als notwendig erachtet wird, wird die sorgfältige Kontrolle der Serum– Lithium–Konzentration empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen

Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst, in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs angewendet werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktion­verschlechterun­g, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-KaliumKonzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Transporter

In-vitro -Daten deuten darauf hin, dass Va-lsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) kön-

nen die systemische Konzentration von Va-lsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.

Andere

In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System hemmen und zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Valsartan wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Valsartan im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACEHemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Valsartan vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Valsartan-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Va-lsartan während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifikati-

on) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit Valsartan ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Valsartan eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Valsacor in der Stillzeit vorliegen, wird Va-lsacor nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsle­istung von männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8    nebenwirkungen

Das in Studien beobachtete Sicherheitsprofil der erwachsenen Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz unterschied sich vom gesamten Sicherheitsprofil der Hypertoniepati­enten. Das kann auf die Grunderkrankung bezogen sein. Die aufgetretenen Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz sind unten aufgelistet:

Postmyokardinfarkt und / oder Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Unbekannt Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannt Überempfindlichke­its

reaktionen einschließlich Serumkrankheit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Hyperkaliämie

Unbekannt Anstieg des Serum

Kaliums, Hyponatriämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig Benommenheit, lagebe

dingter Schwindel

Gelegentlich Synkope, Kopfschmer

zen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Häufig Hypotonie, Orthostati

sche Hypotonie

Unbekannt Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich Übelkeit, Diarrhöe

Leber- und Gallenerkrankungen

Unbekannt Anstieg der Leberfunk

tionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich Angioödem

Unbekannt bullöse Dermatitis,

Hautausschlag, Juckreiz

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen

Unbekannt Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Asthenie, Müdigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigi-lanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörun­gen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: angio-tensin-ii-antagonisten, rein. atc-code: c09ca03.

Nierenerkrankung, wobei 29,3 % (44) der Patienten eine chronische Nierenerkrankung Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) oder Stadium 3 (GFR 30 – 59 ml/min/1,73m2) hatten. Die mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks war bei allen Patienten 14,9 mmHg (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Anteil der Patienten, die eine gesamte Blutdruckkontrolle erreicht haben (systolischer und diastolischer Blutdruck <95. Perzentil) war etwas höher in der Patientengruppe mit chronischer Nierenerkrankung (79,5 %) verglichen mit der Gruppe ohne chronische Nierenerkrankung (72,2 %).

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Drei klinische Studien mit 291 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen.

In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie mit 75 Patienten waren jedoch höhere Dosen Valsartan mit einer größeren Blutdrucksenkung verbunden.

Die dritte Studie war eine 6-wöchige, rand-omisierte, doppelblinde Studie zur Evaluierung der Dosis-Wirkungsbeziehung von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Bluthochdruck, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt betrug die Reduktion des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP)/mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Valsartan 4,0 mg/kg im Vergleich zu Valsartan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD-Untergruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP mit Valsartan 4,0 mg/kg gegenüber 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs. 1,2/ +1,3 mmHg).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von pädiatrischen Patienten bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften Resorption:

Valsartan wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentra­tionen von Valsartan werden bei den Tabletten in 2–4 Stunden und bei der Lösung in 1–2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Die systemische Verfügbarkeit und die Spitzenplasma­konzentration von Vals-artan ist bei der Lösung ungefähr 1,7-fach bzw. 2,2-fach höher als im Vergleich zu den Tabletten.

Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (Cmax ) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentra­tionskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Gabe beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransforma­tion:

Valsartan wird zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hyd-roxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination:

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t1/2α < 1 Std. und t1/2β ca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle in die Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff. Nach intravenöser Gabe ist die Plasma-Clearance von Vals-artan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Va-lsartan beträgt 6 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen : Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaprotein­bindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktion­sstörungen:

Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Valsartan wird keiner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­seinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen den Valsartankon-zentrationen im Blut und dem Ausmaß von Leberfunktion­sstörungen beobachtet. Vals-artan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Pädiatrische Patienten

In einer Studie an 26 hypertensiven pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Vals-artan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben (siehe Information zur Resorption im Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelen­twicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg KG) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m2 (Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten).

Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Pädiatrische Population

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatale/juvenile Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10–35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACEHemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beo-

bachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.

Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaf­tswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4–6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern:

Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose Povidon K25

Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid, (E 171)

Macrogol 4000

Farbstoff: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O (E 172)

Farbstoff: Eisen(III)-oxid (E 172)

6.2 Inkompati­bilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses blisterpackungen (pvc/pe/pvdc // al): 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 filmtabletten in einer faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung tad pharma gmbh, heinz-lohmann-straße 5, 27472 cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

email:

8. ZULASSUNGSNUM­MERN 82025.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.02.2011 / 29.05.2013