Valsamtrio 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsamtrio® 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsamtrio® 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Valsamtrio® 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Valsamtrio® 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Valsamtrio® 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Valsamtrio 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsamtrio 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Valsamtrio 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Valsamtrio 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Valsamtrio 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Valsamtrio 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung K1; Maße: ca. 13 × 8 mm.

Valsamtrio 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Hellgelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung K3; Maße: ca. 13 × 8 mm.

Valsamtrio 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten

Pinkfarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung K2; Maße: ca. 13 × 8 mm.

Valsamtrio 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten

Braungelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung K4; Maße: ca. 13 × 8 mm.

Valsamtrio 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten

Braunrote, ovale, bikonvexe Filmtabletten; Maße: ca. 18 × 9 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie als Ersatztherapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck durch die Kombination aus Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid (HCT), die entweder in Form der drei einzelnen Komponenten oder als Zweierkombination und einer Einzelkomponente gegeben wurde, ausreichend kontrolliert ist.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die empfohlene Dosierung von Valsamtrio beträgt 1 Tablette pro Tag und sollte bevorzugt am Morgen eingenommen werden.

Vor der Umstellung auf Valsamtrio sollten die Patienten durch eine stabile Dosis der Einzelkomponenten, die zur selben Zeit eingenommen werden, kontrolliert sein. Die Dosierung von Valsamtrio sollte der Dosierung der Einzelbestandteile der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung entsprechen.

Die höchste empfohlene Dosis von Valsam-trio beträgt 10 mg/320 mg/25 mg.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wegen des Hydrochlorothi­azidanteils ist Valsamtrio für die Anwendung bei Patienten mit Anurie (siehe Abschnitt 4.3) und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Initialdosis erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Wegen des Valsartananteils ist Valsamtrio bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ohne Cholestase beträgt die maximale empfohlene Dosis 80 mg Valsartan. Valsamtrio ist deshalb für diese Patientengruppe nicht geeignet (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Für Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktion­sstörungen liegen keine Dosierungsempfeh­lungen für Amlodipin vor. Bei der Umstellung geeigneter BluthochdruckPa­tienten (siehe Abschnitt 4.1) mit Leberfunktion­sstörungen auf Valsamtrio sollte die niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Komponente verwendet werden.

Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit

Es gibt wenig Erfahrungen mit der Anwendung von Valsamtrio bei Patienten mit Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit, insbesondere mit der höchsten Dosierung. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und koronarer Herzkrankheit ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Höchstdosis von Va-lsamtrio, 10 mg/320 mg/25 mg, verabreicht wird.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Vorsicht, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, ist bei älteren Patienten geboten, insbesondere bei der Höchstdosis von Valsamtrio, 10 mg/320 mg/25 mg, weil nur wenige Daten bei dieser Patientenpopulation verfügbar sind. Bei der Umstellung geeigneter älterer Bluthochdruck-Patienten (siehe Abschnitt 4.1) auf Valsamtrio sollte die niedrigste verfügbare Dosierung der Amlodipin-Komponente verwendet werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet essentielle Hypertonie keinen relevanten Nutzen von Valsamtrio bei Kindern und Jugendlichen (Patienten unter 18 Jahren).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Valsamtrio kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Tabletten sind ungeteilt, immer zur gleichen Tageszeit, vorzugsweise morgens, mit etwas Wasser zu schlucken.

4.3    gegenanzeigen

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– Leberfunktion­sstörung, biliäre Zirrhose oder Cholestase.

– Schwere Nierenfunktion­sstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2), Anurie und Dialysepatienten.

– Die gleichzeitige Anwendung von Am-lodipin/Valsar­tan/HCT mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

– Therapieresistente Hypokaliämie, Hy-ponaträmie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie.

– Schwere Hypotonie.

– Schock (einschließlich kardiogener Schock).

– Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose).

– Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung die sicherheit und wirksamkeit von amlodipin bei einer hypertensiven krise konnten noch nicht bestätigt werden.

Rezeptor-Antagonisten gezeigt haben, ist Vorsicht ist geboten. Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Vorsicht, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, ist bei älteren Patienten geboten, insbesondere bei der Höchstdosis von Amlodipin/Val­sartan/HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, weil nur wenige Daten bei dieser Patientenpopulation verfügbar sind.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten (ARBs) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARBs oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACEHemmer und ARBs sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach

der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Valsamtrio abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Amlodipin/Val­sartan/HCT wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Deshalb sind in diesem Abschnitt nur bekannte Wechselwirkungen der einzelnen Wirkstoffe mit anderen Arzneimitteln aufgeführt.

Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass Am-lodipin/Valsar­tan/HCT die blutdrucksenkende Wirkung anderer blutdrucksenkender Wirkstoffe verstärken kann.

Gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Duale RAAS-Blockade mit ARBs, ACEHemmern oder Aliskiren

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACEHemmern, ARBs oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bei einigen Patienten, die mit Kalziumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Patienten, die Amlodipin/Val­sartan/HCT einnehmen und Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen sollten beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.

Amlodipin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Behandlung mit Amlodipin an Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtig­t sein.

4.8    nebenwirkungen

– Sehr häufig (≥ 1/10)

– häufig (≥ 1/100, < 1/10)

– gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

– selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

– sehr selten (< 1/10.000)

– nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Das unten dargestellte Sicherheitsprofil von Amlodipin/Val­sartan/HCT beruht auf klinischen Studien mit Amlodipin/Vals-artan/HCT und dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Amlodipin/Vals-artan/HCT wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Kurzzeitstudie (8 Wochen) an 2.271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, unter-

sucht. Es traten überwiegend leichte und vorübergehende Nebenwirkung auf, die nur selten ein Absetzen der Therapie erforderten. Die häufigsten Gründe für ein Absetzen der Therapie mit Amlodipin/Val­sartan/HCT in dieser aktivkontrollierten klinischen Studie waren Schwindel und Hypotonie (0,7 %).

In der 8-wöchigen kontrollierten klinischen Studie wurden unter der Dreifachkombination gegenüber den bekannten Wirkungen der Mono- oder Zweifachtherapie keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen beobachtet.

Die mit der Wirkstoffkombi­nation von Am-lodipin/Valsar­tan/HCT in der 8-wöchigen kontrollierten klinischen Studie beobachteten Laborwertverände­rungen waren geringgradig und entsprachen den pharmakologischen Wirkmechanismen der Einzelwirkstoffe. Das Vorhandensein von Valsartan in der Dreifachkombination bewirkte eine Abschwächung der hypokalämischen Wirkung von Hydrochlorothiazid.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden, nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit aufgeführten Nebenwirkungen betreffen Amlodipin/Val­sartan/HCT (Amlodipin/Val­sartan/HCT) sowie Amlodipin, Valsartan und HCT als Einzelsubstanzen.

* Siehe Abschnitt 4.4 Photosensi­bilität

** Meistens im Zusammenhang mit Cholestase

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Zu Überdosierungen mit Amlodipin/Vals-artan/HCT liegen bisher keine Erfahrungen vor. Das wichtigste Symptom einer Überdosierung mit Valsartan ist wahrscheinlich eine ausgeprägte Hypotonie mit Schwindel. Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Unter Amlodipin wurde eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang beschrieben.

Als Folge einer Überdosierung mit Amlodipin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24–48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung

Amlodipin/Val­sartan/Hydrochlo­rothiazid

Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Amlodi-pin/Valsartan/HCT erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvo­lumens und der Urinmenge. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Calcium-gluconat kann zur Umkehr der Effekte der Calciumkanal-Blockade von Nutzen sein.

Amlodipin

Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, kann die Auslösung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Es wurde bei gesunden Freiwilligen gezeigt, dass die Gabe von Aktivkohle unmittelbar oder bis zu zwei Stunden nach der Einnahme von Amlodipin die Resorption von Amlodipin deutlich verringert.

Es ist unwahrscheinlich, dass Amlodipin über Hämodialyse entfernt werden kann.

Valsartan

Es ist unwahrscheinlich, dass Valsartan über Hämodialyse entfernt werden kann.

Hydrochlorothi­azid

Eine Überdosierung von Hydrochlorothiazid führt zu einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einer exzessiven Diurese. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit und Schläfrigkeit. Hypokaliämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Rhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhyth-mika auftreten.

In welchem Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Verteilungsvolumen von Valsartan beträgt nach intravenöser Gabe im SteadyState etwa 17 l. Dies deutet darauf hin, dass Valsartan nicht übermäßig im Gewebe verteilt wird. Valsartan wird stark (zu 94–97%) an Serumproteine, vor allem an Serumalbumin, gebunden.

Biotransformation

Valsartan wird nicht zu einem hohen Grad verstoffwechselt, und lediglich 20% der Dosis werden in Form von Metaboliten wieder gefunden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen nachgewiesen (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 Stunde und t½ß ungefähr 9 Stunden). Valsartan wird hauptsächlich über den Stuhl (ca. 83% der Dosis) und den Urin (ca. 13% der Dosis) als unveränderte Substanz ausgeschieden.

Nach intravenöser Gabe beträgt die PlasmaClearance von Valsartan ungefähr 2 l/Stunde und die renale Clearance 0,62 l/Stunde (ungefähr 30% der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Vals-artan beträgt 6 Stunden.

Hydrochlorothi­azid

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 Stunden). Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und dosisproportional.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, wenn überhaupt, wenig klinische Bedeutung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt 70 % nach oraler Gabe.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid wird an Serumproteine gebunden (40 bis 70 %), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 3fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.

Biotransformation

Hydrochlorothiazid wird vorwiegend unverändert eliminiert.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 6 bis 15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase ausgeschieden. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ist bei wiederholter Dosierung unverändert und die Akkumulation ist bei einmal täglicher Gabe minimal. Mehr als 95 % der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.

Spezielle Populationen

Pädiatrische Population (Alter unter 18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Ältere (65 Jahre oder älter)

Die Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenspiegel von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin abzunehmen. Dies führt zu einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Eliminationshal­bwertszeit. Die mittlere systemische AUC von Valsartan ist bei älteren Patienten um 70% höher als bei jüngeren, deshalb ist bei Dosiserhöhungen Vorsicht geboten.

Die systemische Exposition gegenüber Va-lsartan ist bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren leicht erhöht; dieser Befund besitzt jedoch keine bekannte klinische Signifikanz.

Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.

Da die drei Komponenten von jüngeren und älteren Patienten gleich gut vertragen werden, wird eine normale Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine Nierenfunktion­sstörung nicht signifikant beeinflusst. Wie bei einer Substanz, bei der die renale Clearance lediglich 30% der gesamten Plasma-Clearance ausmacht, zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Exposition von Valsartan gefunden.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung können daher die übliche Anfangsdosis erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Niereninsuffizienz sind die mittleren Plasmaspiegel und die AUC von Hydrochlorothiazid erhöht und die Exkretionsrate in den Harn ist verringert. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein 8-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Amlodipin/Val­sartan/Hydrochlo­rothiazid ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, Anurie oder Dialysepatienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40–60% erhöhten AUC. Im Durchschnitt ist die Exposition (gemessen als AUC) gegenüber Vals-artan bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Lebererkrankung doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen (angepasst bezüglich Alter, Geschlecht und Gewicht). Aufgrund der Valsartan-Kompo-nente ist Amlodipin/Val­sartan/Hydrochlo-rothiazid bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).

5.3    präklinische daten zur sicherheit amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid

zu juxtaglomerulärer Hyperplasie der Nieren und fokalen Erosionen im Drüsenmagen von Ratten. Alle diese Veränderungen erwiesen sich nach einer 4-wöchigen Erholungsphase als reversibel und werden als übersteigerte pharmakologische Wirkungen angesehen.

Da es keine Hinweise auf Wechselwirkungen irgendwelcher Art zwischen diesen seit langer Zeit in Verkehr befindlichen Wirkstoffen gibt, wurde die Amlodipin/Vals-artan/Hydrochlo­rothiazid-Kombination nicht auf Genotoxizität oder Kanzerogenität geprüft. Amlodipin und Valsartan wurden allerdings einzeln mit negativem Ergebnis auf Genotoxizität und Kanzerogenität geprüft.

Amlodipin

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Valsartan

Basierend auf den konventionellen Studien zu Sicherheitsphar­makologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelen­twicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutzellbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Blut-Harnstoff-Stickstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in etwa 6– bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

Bei Marmosetten wurden bei vergleichbaren Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien einschließlich eines Anstieges von BlutHarnstoff-Stickstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen wurde in beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei Menschen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K25

Croscarmellose-Natrium Natriumdodecyl­sulfat Mannitol (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172) – nur für 10 mg/160 mg/12,5 mg und 10 mg/320 mg/25 mg

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) – nur für 5 mg/160 mg/25 mg und 10 mg/160 mg/25 mg

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung

(OPA/Aluminium/PVCA­luminium-Folie): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 und 100 × 1 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Blisterpackung

(OPA/Aluminium/PVCA­luminium-Folie), Kalenderpackungen: 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 56 × 1, 84 × 1 und 98 × 1 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Valsamtrio 5 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten: 2201448.00.00

Valsamtrio 10 mg/160 mg/12,5 mg Filmtabletten: 2201449.00.00

Valsamtrio 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten: 2201450.00.00

Valsamtrio 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten: 2201451.00.00

Valsamtrio 10 mg/320 mg/25 mg Filmtabletten: 2201452.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

01. Juli 2019

10.    stand der information

Juni 2023