Vancomycin Kabi 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Vancomycin Kabi 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer

Lösung zum Einnehmen

Vancomycin Kabi 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Vancomycin Kabi 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Jede Durchstechflasche enthält 500 mg Vancomycin (als Hydrochlorid), das 500.000 I.E. Vancomycin entspricht. Nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält das Konzentrat zur Herstellung einer Lösung 50 mg/ml Vancomycin.

Vancomycin Kabi 1000 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen

Jede Durchstechflasche enthält 1000 mg Vancomycin (als Hydrochlorid), das 1.000.000 I.E.

Vancomycin entspricht. Nach Rekonstitution mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke enthält das

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung 50 mg/ml Vancomycin.

3.    darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer Lösung zum Einnehmen Weißer bis cremefarbener poröser Kuchen.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Intravenöse Anwendung

Vancomycin Kabi ist in allen Altersgruppen zur Behandlung folgender Infektionen angezeigt (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

– Komplizierte Haut-und Weichgewebein­fektionen (cSSTI)

– Infektionen der Knochen und Gelenke

– ambulant erworbene Pneumonie (CAP)

– im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP), einschließlich beatmungsasso­ziierter Pneumonie (VAP)

– infektiöse Endokarditis

Vancomycin ist auch in allen Altersgruppen für die perioperative antibakterielle Prophylaxe bei Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung bakterieller Endokarditis bei großen chirurgischen Eingriffen indiziert.

Orale Anwendung

Vancomycin ist in allen Altersgruppen für die Behandlung von Clostridioides difficile -Infektionen (CDI) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1) indiziert.

Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Gegebenenfalls sollte Vancomycin in Kombination mit anderen antibakteriellen Mitteln verabreicht werden.

Intravenöse Anwendung

Die Anfangsdosis sollte auf dem Gesamtkörpergewicht basieren und nachfolgende Dosisanpassungen auf den Serumkonzentra­tionen, um das Erreichen therapeutischer Konzentrationen sicherzustellen. Für die nachfolgenden Dosierungen und das Verabreichungsin­tervall muss die Nierenfunktion berücksichtigt werden.

Patienten im Alter ab 12 Jahre

Die empfohlene Dosis beträgt 15 bis 20 mg/kg Körpergewicht alle 8 bis 12 Stunden (nicht mehr als

2 g pro Dosis).

Bei schwer erkrankten Patienten kann eine Dosis von 25–30 mg/kg Körpergewicht verwendet werden, um das schnelle Erreichen des Ziel-Talspiegels der Vancomycin-Serumkonzentration zu erleichtern.

Kleinkinder und Kinder im Alter von einem Monat bis 12 Jahre

Die empfohlene Dosis beträgt 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden (siehe Abschnitt 4.4).

Neugeborene (von der Geburt bis zu 27 Tagen danach) und Frühgeborene (von der Geburt bis zum erwarteten Entbindungstag plus 27 Tage)

Für die Festlegung der Dosierungsregime für Neugeborene sollte ein Arzt hinzugezogen werden, der Erfahrung im Umgang mit Neugeborenen hat. Eine Möglichkeit, Vancomycin bei Neugeborenen zu dosieren, ist in der folgenden Tabelle dargestellt: (siehe Abschnitt 4.4)

PMA: postmenstruelles Alter [die Zeit zwischen dem ersten Tag der letzten Menstruation und der Geburt (Gestationsalter) plus die nach der Geburt verstrichene Zeit (postnatales Alter)].

Perioperative Prophylaxe der bakteriellen Endokarditis in allen Altersgruppen.

Die empfohlene Dosis ist eine Anfangsdosis von 15 mg/kg vor der Einleitung der Anästhesie. Abhängig von der Dauer der Operation kann eine zweite Vancomycin-Dosis erforderlich sein.

Dauer der Behandlung

Die empfohlene Behandlungsdauer ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Dauer der Behandlung sollte auf jeden Fall auf die Art und Schwere der Infektion und die individuelle klinische Reaktion angepasst werden.

* Ist so lange fortzusetzen, bis eine weitere Wundausschneidung nicht mehr notwendig ist, der Zustand des Patienten sich klinisch verbessert hat und der Patient für 48 bis 72 Stunden fieberfrei ist.

Bei prothetischen Gelenkinfektionen sollten längere Verläufe einer oralen Suppressionsthe­rapie mit geeigneten Antibiotika in Betracht gezogen werden.

Die Dauer und die Notwendigkeit einer Kombinationsthe­rapie basiert auf dem Herzklappentyp und dem Organismus.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Aufgrund der altersbedingten Verminderung der Nierenfunktion können geringere Erhaltungsdosen erforderlich sein.

Nierenfunktion­sstörung

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen sollte eine initiale Anfangsdosis, gefolgt von Bestimmungen der Vancomycinserum-Talspiegeln und entsprechender Festlegung der Folgedosen statt eines geplanten Dosierungsregimes in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder bei Patienten, die einer Nierenersatzthe­rapie (RRT) unterzogen werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz darf die Anfangsdosis nicht reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist es besser, das Intervall der Verabreichung zu verlängern, anstatt niedrigere Tagesdosen zu verabreichen.

Es empfiehlt sich, die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zu beachten, die die Vancomycin-Clearance reduzieren und/oder ihre unerwünschten Nebenwirkungen verstärken können (siehe Abschnitt 4.4).

Vancomycin ist durch intermittierende Hämodialyse schlecht dialysierbar. Die Verwendung von Hochfluss-Membranen und eine kontinuierliche Nierenersatzthe­rapie (CRRT) erhöhen jedoch die Vancomycin-Clearance und erfordern in der Regel eine Ersatzdosierung (meist nach der Hämodialyse bei intermittierender Hämodialyse).

Erwachsene

Dosisanpassungen bei erwachsenen Patienten können auf der Glomerulären Filtrationsrate (eGFR) entsprechend der nachfolgenden Formel berechnet werden:

Männer: [Gewicht (kg) x 140 – Alter (Jahre)] / 72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

Frauen: 0,85 x Wert, berechnet nach der obigen Formel.

Die übliche Anfangsdosis für erwachsene Patienten beträgt 15 bis 20 mg/kg und kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 49 ml/min alle 24 Stunden verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min) oder bei Patienten, die einer Nierenersatzthe­rapie unterzogen werden, hängen der entsprechende Zeitpunkt und die Menge der nachfolgenden Dosen weitgehend von den Umständen der RRT ab und sollten sich nach den Vancomycinserum-Talspiegeln und der Nierenrestfunktion richten (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig von der klinischen Situation könnte in Erwägung gezogen werden, die nächste Dosis zurückzuhalten, während auf die Ergebnisse der Vancomycinspiegel gewartet wird.

Bei kritisch kranken Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die anfängliche Aufsättigungsdosis (25 bis 30 mg/kg) nicht reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Dosisanpassungen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr und älter können anhand der überarbeiteten Schwartz-Formel geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) berechnet werden:

eGFR (ml/min/1,73 m2 ) = (Höhe cm x 0,413)/Serumkre­atinin (mg/dl)

eGFR (ml/min/1,73 m2 ) = (Höhe cm x 36,2)/Serumkre­atinin (μmol/l)

Für Neugeborene und Kleinkinder unter 1 Jahr sollte Expertenrat eingeholt werden, da die überarbeitete Schwartz-Formel nicht anwendbar ist.

Orientierende Dosierungsempfeh­lungen für pädiatrische Patienten, die den gleichen Prinzipien wie bei erwachsenen Patienten folgen, sind in der folgenden Tabelle dargestellt.

Der entsprechende Zeitpunkt und die Menge der nachfolgenden Dosen hängen weitgehend von den Umständen der RRT ab und sollten auf den vor der Dosierung ermittelten Vancomycinserum­spiegeln und der Nierenrestfunktion basieren. Abhängig von der klinischen Situation könnte man in Erwägung ziehen, die nächste Dosis zurückzuhalten, bis die Vancomycinspiegel-Ergebnisse vorliegen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwangerschaft

Es können signifikant höhere Dosen erforderlich sein, um bei schwangeren Frauen therapeutische Serumkonzentra­tionen zu erreichen (siehe Abschnitt 4.6).

Übergewichtige Patienten

Bei übergewichtigen Patienten sollte die Anfangsdosis individuell nach dem Körpergewicht angepasst werden wie bei Patienten, die nicht übergewichtig sind.

Orale Anwendung

Patienten im Alter von 12 Jahren und älter

Behandlung von Clostridioides difficile Infektion (CDI):

Die empfohlene Vancomycin-Dosis beträgt 125 mg alle 6 Stunden für 10 Tage beim ersten Auftreten einer nicht-schweren CDI. Diese Dosis kann im Falle einer schweren oder komplizierten Erkrankung auf 500 mg alle 6 Stunden für 10 Tage erhöht werden. Die maximale Tagesdosis sollte 2 g nicht überschreiten.

Bei Patienten mit mehrfachen Rezidiven kann gegebenenfalls die aktuelle Episode von CDI mit Vancomycin 125 mg viermal täglich für 10 Tage behandelt werden, gefolgt entweder von einer allmählichen Reduzierung der Dosis, d. h. bis zu einer Dosis von 125 mg pro Tag oder von Pulsregimen, d. h. 125–500 mg/Tag alle 2–3 Tage mindestens 3 Wochen lang.

Neugeborene, Säuglinge und Kinder unter 12 Jahren

Die empfohlene Vancomycin-Dosis beträgt 10 mg/kg oral alle 6 Stunden für 10 Tage. Die maximale Tagesdosis sollte 2 g nicht überschreiten.

Die Behandlungsdauer mit Vancomycin muss möglicherweise auf den klinischen Verlauf jedes einzelnen Patienten angepasst werden. Wenn möglich sollte das Antibiotikum, welches vermutlich die CDI verursacht hat, abgesetzt werden. Es muss eine ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr sichergestellt werden.

Kontrolle der Vancomycin-Serumkonzentra­tionen

Die Häufigkeit der therapeutischen Arzneimittelüber­wachung (TDM) muss auf der Grundlage der klinischen Situation und der Reaktion auf die Behandlung individualisiert werden, basierend auf der täglichen Probenahme bei einigen hämodynamisch instabilen Patienten bis mindestens einmal wöchentlich bei stabilen Patienten mit einer Behandlungsre­aktion. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sollte die Vancomycin-Serumkonzentration am zweiten Tag der Behandlung unmittelbar vor der nächsten Dosis kontrolliert werden.

Bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse muss der Vancomycinspiegel in der Regel vor Beginn der Hämodialyse ermittelt werden.

Nach oraler Verabreichung sollten bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen die Vancomycin-Serumkonzentra­tionen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Der therapeutische Vancomycin-Talspiegel (Minimum) sollte in der Regel 10–20 mg/l betragen, abhängig von dem Infektionsort und der Empfindlichkeit des Erregers. Talspiegelwerte von 15–20 mg/l werden in der Regel von klinischen Laboratorien empfohlen, um als empfindlich klassifizierte Pathogene mit einer MHK ≥1 mg/l besser abdecken zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Modellbasierte Methoden können bei der Vorhersage der individuellen Dosisanforderungen nützlich sein, um eine adäquate AUC zu erreichen. Der modellbasierte Ansatz kann sowohl bei der Berechnung der personalisierten Anfangsdosis als auch bei Dosisanpassungen auf Basis von TDM-Ergebnissen verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Intravenöses Vancomycin wird üblicherweise als intermittierende Infusion verabreicht und die in diesem Abschnitt für die intravenöse Gabe dargestellten Dosierungsempfeh­lungen entsprechen dieser Art der Anwendung.

Vancomycin darf nur als ausreichend verdünnte (mindestens 100 ml pro 500 mg oder mindestens 200 ml pro 1000 mg), langsame intravenöse Infusion für mindestens eine Stunde oder mit einer Höchstgeschwin­digkeit von 10 mg/min (je nachdem, was länger ist), verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, deren Flüssigkeitsau­fnahme begrenzt werden muss, können auch eine Lösung von 500 mg/50 ml oder 1000 mg/100 ml erhalten, obwohl das Risiko von infusionsbedingten unerwünschten Nebenwirkungen mit diesen höheren Konzentrationen ansteigen kann.

Eine kontinuierliche Vancomycin-Infusion kann z. B. bei Patienten mit instabiler Vancomycin-Clearance in Betracht gezogen werden.

Orale Anwendung

Der Inhalt der Durchstechflaschen zur parenteralen Anwendung kann nach der Rekonstitution verwendet werden und dem Patienten zum Trinken oder über eine Nasensonde verabreicht werden. Zur Verbesserung des Geschmacks können der Lösung zum Zeitpunkt der Verabreichung übliche Aromasirupe zugesetzt werden.

Hinweise zur Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels vor der Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (siehe Abschnitt 4.4).

Vancomycin sollte nicht intramuskulär verabreicht werden, da das Risiko einer Nekrose am Verabreichungsort besteht.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen sind möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Im Falle von Überempfindlichke­itsreaktionen muss die Behandlung mit Vancomycin sofort abgebrochen und die entsprechenden Sofortmaßnahmen eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Vancomycin über einen längerfristigen Zeitraum oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln erhalten, die Neutropenie oder Agranulozytose verursachen können, sollte die Leukozytenzahl in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Alle Patienten, die Vancomycin erhalten, sollten regelmäßigen Blutuntersuchungen, Urinuntersuchungen, sowie Leber- und Nierenfunktion­stests unterzogen werden.

Vancomycin sollte bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf Teicoplanin mit Vorsicht angewendet werden, da eine Kreuzüberempfin­dlichkeit einschließlich eines tödlichen anaphylaktischen Schocks auftreten kann.

Antibakterielles Wirkungsspektrum

Das antibakterielle Wirkungsspektrum von Vancomycin ist auf Gram-positive Organismen beschränkt. Es ist nicht geeignet für den Einsatz als Monotherapie für die Behandlung bestimmter Arten von Infektionen, es sei denn, der Erreger ist bereits dokumentiert und bekanntermaßen empfindlich oder es besteht der Verdacht, dass der wahrscheinlichste Erreger für die Behandlung mit Vancomycin geeignet wäre.

Die rationale Anwendung von Vancomycin sollte das bakterielle Wirkungsspektrum, das Sicherheitsprofil und die Eignung der antibakteriellen Standardtherapie zur Behandlung des einzelnen Patienten berücksichtigen.

Ototoxizität

Ototoxizität, die vorübergehend oder dauerhaft sein kann (siehe Abschnitt 4.8), wurde bei Patienten mit vorheriger Taubheit berichtet, die übermäßige intravenöse Dosen erhalten haben oder die eine gleichzeitige Behandlung mit einem anderen ototoxischen Wirkstoff wie beispielsweise einem Aminoglykosid erhalten haben. Vancomycin sollte auch bei Patienten mit vorherigem Hörverlust vermieden werden. Der Taubheit kann ein Tinnitus vorausgehen. Die Erfahrung mit anderen Antibiotika deutet darauf hin, dass die Taubheit trotz Beendigung der Behandlung progressiv sein kann. Um das Risiko einer Ototoxizität zu reduzieren, sollte der Blutspiegel regelmäßig kontrolliert werden und es wird auch eine regelmäßige Prüfung der Hörfunktion empfohlen.

Ältere Menschen sind besonders anfällig für Hörschäden. Eine Kontrolle der vestibulären und auditiven Funktion bei älteren Patienten sollte während und nach der Behandlung durchgeführt werden. Die gleichzeitige oder sequentielle Verwendung von anderen ototoxischen Substanzen sollte vermieden werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Eine rasche Bolusgabe (d. h. über mehrere Minuten) kann gegebenenfalls mit übermäßiger Hypotonie (einschließlich Schock und selten Herzstillstand), histaminähnlichen Reaktionen und makulopapulösem oder erythematösem Hautausschlag („Red-Man-Syndrom“ oder „Red-NeckSyndrom“) einhergehen. Vancomycin sollte langsam in einer verdünnten Lösung (2,5 bis 5,0 mg/ml) mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 10 mg/min und über einen Zeitraum von nicht weniger als 60 Minuten infundiert werden, um schnelle infusionsbedingte Reaktionen zu vermeiden. Die Beendigung der Infusion führt in der Regel zu einer sofortigen Unterbrechung dieser Reaktionen.

Die Häufigkeit der infusionsbedingten Reaktionen (Hypotonie, Rötung, Erythem, Urtikaria und Juckreiz) steigt mit der gleichzeitigen Verabreichung von Anästhetika (siehe Abschnitt 4.5). Dies kann durch das Infundieren von Vancomycin über mindestens 60 Minuten vor Einleitung der Narkose verringert werden.

Reaktionen am Verabreichungsort

Schmerzen und Thrombophlebitis können bei vielen Patienten auftreten, die Vancomycin intravenös erhalten, und können gelegentlich schwerwiegend sein. Die Häufigkeit und Schwere der Thrombophlebitis kann durch die langsame Verabreichung des Arzneimittels in Form einer verdünnten Lösung (siehe Abschnitt 4.2) und durch Veränderung des Infusionsgabeorts in der Regel minimiert werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vancomycin ist für die intrathekale, intralumbale und intraventrikuläre Darreichung nicht erwiesen.

Nephrotoxizität

Vancomycin sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Anurie mit Vorsicht angewendet werden, da die Möglichkeit der Entwicklung von toxischen Wirkungen bei anhaltend hohen Blutkonzentrationen deutlich höher ist. Die Gefahr der Toxizität wird durch hohe Blutkonzentrationen oder eine längere Therapie erhöht.

Eine regelmäßige Kontrolle des Vancomycin-Blutspiegels wird bei Hochdosis-Therapien und einem längerfristigen Einsatz, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen oder Hörschädigungen sowie bei der gleichzeitigen Einnahme von nephrotoxischen oder ototoxischen Substanzen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Pädiatrische Patienten

Die aktuellen intravenösen Dosierungsempfeh­lungen für pädiatrische Patienten können bei einer erheblichen Anzahl von Kindern, insbesondere bei Kindern unter 12 Jahren zu einem subtherapeutischen Vancomycinspiegel führen. Die Sicherheit einer erhöhten Vancomycin Dosierung wurde nicht eingehend untersucht, so dass generell höhere Dosen als 60 mg/kg/Tag nicht empfohlen werden.

Vancomycin sollte bei Frühgeborenen und Kleinkindern mit besonderer Vorsicht angewendet werden, weil ihre Nieren unreif sind und die Möglichkeit eines Anstiegs der Serumvancomycin-Konzentration besteht. Die Blutkonzentrationen von Vancomycin sollten bei diesen Kindern daher sorgfältig kontrolliert werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Vancomycin und Anästhetika wurde bei Kindern mit Erythem und histaminähnlichen Rötungen in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise ist die gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Substanzen wie Aminoglykosid-Antibiotika, NSAR (z. B. Ibuprofen für die Schließung des persistierenden Ductus arteriosus) oder von Amphotericin B mit einem erhöhten Nephrotoxizitätsri­siko (siehe Abschnitt 4.5) verbunden, so dass daher eine häufigere Kontrolle des Vancomycinserum­spiegels und der Nierenfunktion empfohlen wird.

Anwendung bei älteren Patienten

Der natürliche Abfall der glomerulären Filtration mit zunehmendem Alter kann zu erhöhten Vancomycin-Serumkonzentra­tionen führen, wenn die Dosis nicht angepasst wird (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit Anästhetika

Eine durch ein Anästhetikum induzierte myokardiale Depression kann durch Vancomycin verstärkt werden. Während der Anästhesie müssen die Dosen gut verdünnt und langsam, begleitet von einer sorgfältigen Herzüberwachung verabreicht werden. Positionswechsel sollten bis zum Abschluss der Infusion aufgeschoben werden, um eine posturale Anpassung zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.5).

Pseudomembranöse Enterokolitis

Bei schwerem, anhaltendem Durchfall muss die Möglichkeit einer pseudomembranösen Enterokolitis, die lebensbedrohlich sein kann, berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8). Anti-diarrhöische Arzneimittel dürfen nicht verabreicht werden.

Mikrobielle Superinfektion

Die Langzeitbehandlung mit Vancomycin kann zu einer Überbesiedelung mit nicht empfindlichen Erregern führen. Eine sorgfältige Beobachtung des Patienten ist wichtig. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, müssen geeignete Maßnahmen getroffen werden.

Schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen

Schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Vancomycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb weniger Tage und bis zu acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Vancomycin auf.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die diese Reaktionen vermuten lassen, sollte Vancomycin sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient bei Anwendung von Vancomycin eine schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktion entwickelt hat, darf die Behandlung mit Vancomycin zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Augenerkrankungen

Vancomycin ist nicht zur intrakameralen oder intravitrealen Anwendung, einschließlich der Prophylaxe von Endophthalmitis, zugelassen.

In Einzelfällen wurde nach intrakameraler oder intravitrealer Anwendung von Vancomycin während oder nach einer Kataraktoperation eine hämorrhagische okklusive retinale Vaskulitis (HORV), einschließlich eines dauerhaften Sehverlusts, beobachtet.

Orale Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Vancomycin ist für die Behandlung von Clostridioides difficile Infektionen nicht wirksam. Vancomycin sollte für diese Indikation oral angewendet werden.

Eine Untersuchung auf Clostridioides difficile Kolonisation oder Toxine wird bei Kindern, die jünger als 1 Jahr sind, aufgrund einer hohen asymptomatischen Kolonisation nicht empfohlen, es sei denn, dass bei Säuglingen mit Risikofaktoren für Stauungen wie die Hirschsprung-Krankheit, operierte

Analatresie oder andere Motilitätsstörungen ein starker Durchfall vorliegt. Alternative Ätiologien sollten immer gesucht und eine Clostridioides difficile Enterokolitis nachgewiesen werden.

Potenzial für systemische Resorption

Die Resorption kann bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen der Darmschleimhaut oder Clostridioides difficile -induzierter pseudomembranöser Kolitis verstärkt sein. Bei diesen Patienten besteht das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere wenn eine gleichzeitige

Nierenfunktion­sstörung vorliegt. Je stärker die Nierenfunktion­sstörung ist, desto größer ist das Risiko der Entwicklung von Nebenwirkungen, welche während oder nach einer parenteralen Verabreichung von Vancomycin auftreten können. Bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen der Darmschleimhaut sollten die Vancomycin-Serumkonzentra­tionen kontrolliert werden.

Nephrotoxizität

Bei der Behandlung von Patienten mit einer zugrunde liegenden Nierenfunktion­sstörung oder Patienten, die eine gleichzeitige Therapie mit einem Aminoglykosid oder anderen nephrotoxischen Medikamenten erhalten, sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Ototoxizität

Regelmäßige Prüfungen der Hörfunktion können hilfreich sein, um das Risiko einer Ototoxizität bei Patienten mit bestehender Gehörschädigung oder einer begleitenden Therapie mit einem ototoxischen Mittel wie z. B. Aminoglykoside zu minimieren.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zur Hemmung der Darmmotilität sowie Protonenpumpen­hemmern

Die Anwendung von Arzneimitteln zur Hemmung der Darmmotilität sollte vermieden und der Einsatz von Protonenpumpen­hemmern überdacht werden.

Entwicklung Antibiotika-resistenter Bakterien

Die orale Anwendung von Vancomycin erhöht die Wahrscheinlichkeit von Vancomycin-resistenten Enterokokken-Populationen im Magen-Darm-Trakt. Infolgedessen wird eine umsichtige Verwendung von oralem Vancomycin empfohlen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Vancomycin und Narkosemitteln wurde mit Erythem, histaminähnlicher Hautrötung und anaphylaktoiden Reaktionen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen Berichte vor, dass die Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen mit der gleichzeitigen Gabe von Narkosemittel zunimmt. Infusionsbedingte Reaktionen lassen sich auf ein Mindestmaß beschränken, wenn man Vancomycin mindestens 60 Minuten vor Einleitung der Anästhesie infundiert. Bei Verabreichung während der Narkose müssen die Dosen auf 5 mg/ml oder weniger verdünnt und unter engmaschiger Überwachung des Herzens langsam verabreicht werden.

Positionsänderungen sollten bis zum Abschluss der Infusion verschoben werden, um eine Lageanpassung zu ermöglichen.

Die gleichzeitige oder sequenzielle, systemische oder topische Anwendung anderer potenziell ototoxischer oder nephrotoxischer Arzneimittel, wie Amphotericin B, Aminoglykoside, Bacitracin, Polymyxin B, Piperacillin/Ta­zobactam, Colistin, Viomycin, Cisplatin, Schleifendiuretika und NSAR können die Toxizität von Vancomycin erhöhen; wenn diese verabreicht werden müssen, ist Vorsicht geboten und eine angemessene Überwachung ist erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Verabreichung: Die Absetzung von Protonenpumpen­hemmern und Arzneimitteln gegen Motilität sollte entsprechend den lokalen Richtlinien für die Behandlung von Clostridioides difficile -Infektionen in Erwägung gezogen werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Teratologie-Studien wurden mit der 5-fachen therapeutischen Dosis für den Menschen bei Ratten und der 3-fachen therapeutischen Dosis für den Menschen bei Kaninchen durchgeführt. Diese Studien d ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus durch Vancomycin. In einer kontrollierten klinischen Studie wurden die möglichen ototoxischen und nephrotoxischen Wirkungen von Vancomycinhydrochlo­rid auf Säuglinge untersucht, wenn das Arzneimittel schwangeren Frauen, diewegen intravenösen Drogenmissbrauchs komplizierte Staphylokokke­ninfektionen hatten , verabreicht wurde.

Vancomycinhydrochlo­rid wurde im Nabelschnurblut gefunden. Es wurde kein sensorischer Hörverlust oder eine Nephrotoxizität beobachtet, die auf Vancomycin zurückzuführen ist. Ein Säugling, dessen Mutter Vancomycin im dritten Trimester erhielt, erlitt einen konduktiven Hörverlust, der nicht auf Vancomycin zurückzuführen war. Da Vancomycin nur im zweiten und dritten Trimester verabreicht wurde, ist nicht bekannt, ob es den Fötus schädigt. Vancomycin sollte während der Schwangerschaft nur gegeben werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist, und die Blutspiegel sollten sorgfältig überwacht werden, um das Risiko einer fetalen Toxizität zu minimieren. Es wurde jedoch berichtet, dass schwangere Patienten möglicherweise signifikant erhöhte Dosen von Vancomycin benötigen, um therapeutische Serumkonzentra­tionen zu erreichen.

Stillzeit

Vancomycinhydrochlo­rid geht in die Muttermilch über. Vorsicht ist geboten, wenn Vancomycin stillenden Müttern verabreicht wird. Es ist unwahrscheinlich, dass ein gestilltes Kind eine signifikante Menge Vancomycin aus seinem Magen-Darm-Trakt aufnehmen kann.

Fertilität

Es liegen keine tierexperimentellen Daten über die Wirkung von Vancomycinhydrochlo­rid auf die Fertilität vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Vancomycin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), wurden im Zusammenhang mit der Vancomycin-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei einer zu schnellen intravenösen Infusion von Vancomycin sind Phlebitis, pseudoallergische Reaktionen und Rötung des Oberkörpers („Red-Neck-Syndrom“).

Parenterale Formulierungen zur oralen Anwendung: Die Resorption von Vancomycin aus dem Magen-Darm-Trakt ist vernachlässigbar. Bei schwerer Entzündung der Darmschleimhaut, insbesondere in Kombination mit Niereninsuffizienz, kann es jedoch zu Nebenwirkungen kommen, die für parenteral verabreichtes Vancomycin beschrieben wurden.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen werden unter Verwendung der folgenden MedDRA-Konvention und der Systemorganklassen-Datenbank definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vorübergehende Neutropenie tritt gewöhnlich eine Woche oder länger nach Beginn der intravenösen Therapie oder nach einer Gesamtdosis von mehr als 25 g ein.

Während oder kurz nach einer schnellen Infusion von Vancomycin können anaphylaktische/a­naphylaktoide Reaktionen einschließlich erschwertes Atmen (Keuchen) auftreten.

Die Reaktionen klingen nach Absetzen der Infusion im Allgemeinen innerhalb von 20 Minuten bis zu 2 Stunden ab. Vancomycin sollte langsam infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Nekrose kann nach intramuskulärer Verabreichung auftreten.

Tinnitus, der möglicherweise einer Taubheit vorangeht, sollte als Indiz für einen Therapieabbruch angesehen werden.

Über Ototoxizität wurde hauptsächlich bei Patienten berichtet, die sehr hohe Dosen erhalten haben oder gleichzeitig mit anderen ototoxischen Arzneimitteln (wie beispielsweise Aminoglykoside) behandelt wurden oder bei denen eine eingeschränkte Nierenfunktion oder ein bereits beeinträchtigtes Hörvermögen vorlag.

Pädiatrische Patienten

Das Sicherheitsprofil ist im Allgemeinen bei Kindern und erwachsenen Patienten konsistent. Nephrotoxizität wurde bei Kindern meist in Verbindung mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden beschrieben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Supportivtherapie unter Aufrechterhaltung der glomerulären Filtration ist ratsam. Vancomycin wird mittels Hämodialyse oder Peritonealdialyse nur schlecht aus dem Blut entfernt. Hämoperfusion mit Amberlit-Harz XAD-4 ist laut Berichten nur begrenzt von Nutzen.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe

Antibiotikum zur systemischen Anwendung, Glykopeptid-Antibiotika, ATC Code: J01X A01 zur intravenösen Anwendung

Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogisti­ka/Antiinfekti­va, Antibiotika; A07AA09 zum Einnehmen

Wirkmechanismus

Vancomycin ist ein trizyklisches Glykopeptid-Antibiotikum, das die Synthese der Zellwand in empfindlichen Bakterien durch hochaffine Bindung an das endständige D-Alanyl-D-Alanin von Vorläufereinheiten der Zellwand hemmt. Das Arzneimittel ist bakterizid für sich teilende Mikroorganismen. Sie beeinträchtigen darüber hinaus die Permeabilität der Bakterien-Zellmembran und die RNA-Synthese.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Beziehung

Vancomycin zeigt eine konzentration­sunabhängige Aktivität mit der Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) dividiert durch die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Zielorganismus als primären prädiktiven Parameter für die Wirksamkeit. Auf Basis von in vitro , tierischen und begrenzten menschlichen Daten wurde ein AUC/MHK-Verhältnis von 400 als PK/PD-Ziel etabliert, um die klinische Wirksamkeit mit Vancomycin zu erreichen. Zur Erreichung dieses Ziel, d.h. MHKs ≥ 1,0 mg/l sind eine Dosierung im oberen Bereich und hohe TalspiegelSerum­konzentrationen (15–20 mg/l) erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Resistenzmecha­nismen

Eine erworbene Resistenz gegen Glykopeptide tritt insbesondere bei Enterokokken auf und beruht auf dem Erwerb verschiedener Van -Genkomplexe, was zu einer Umwandlung der Zielstruktur D-Alanyl-D-Alanin in D-Alanyl-D-Laktat oder D-Alanyl-D-Serin führt, an welche Vancomycin nur schlecht bindet. In einigen Ländern werden vor allem bei Enterokokken zunehmend Resistenzen beobachtet; multi-resistente Stämme von Enterococcus faecium sind besonders alarmierend.

Van -Gene wurden kaum in Staphylococcus aureus -Isolaten gefunden, in denen Veränderungen der Zellwandstruktur zu einer „mittelmäßigen“ Empfindlichkeit führen, die sehr häufig heterogen ist. Auch von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus Stämmen (MRSA) mit verminderter Empfindlichkeit für Vancomycin wurde berichtet. Die reduzierte Empfindlichkeit oder Resistenz von Staphylokokken gegenüber Vancomycin ist noch nicht ausreichend verstanden. Verschiedene genetische Elemente und mehrere Mutationen sind dazu erforderlich.

Es besteht keine Kreuzresistenz zwischen Vancomycin und anderen Antibiotika-Klassen. Über eine Kreuzresistenz mit anderen Glykopeptid-Antibiotika, wie z. B. Teicoplanin wurde berichtet. Eine sekundäre Resistenzentwic­klung während der Therapie ist selten.

Synergismus

Die Kombination von Vancomycin mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum hat eine synergistische Wirkung gegen viele Stämme von Staphylococcus aureus , Nicht-Enterokokken der Gruppe von D-Streptokokken, Enterokokken und Streptokokken der Viridans-Gruppe. Die Kombination von Vancomycin mit einem Cephalosporin hat eine synergistische Wirkung gegen einige Oxacillinresistente Staphylococcus epidermidis -Stämme, und die Kombination von Vancomycin mit Rifampicin hat eine synergistische Wirkung gegen Staphylococcus epidermidis und eine partielle synergistische Wirkung gegen einige Staphylococcus aureus -Stämme. Da Vancomycin in Kombination mit einem Cephalosporin auch eine antagonistische Wirkung gegen einige Staphylococcus epidermidis -Stämme und in Kombination mit Rifampicin gegen einige Staphylococcus aureus -Stämme haben kann, sind vorhergehende Synergismus-Tests nützlich.

Proben für Bakterienkulturen sollten genommen werden, um die verursachenden Organismen zu isolieren und zu identifizieren und um ihre Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin zu bestimmen.

Empfindlichke­itsuntersuchung und Grenzwerte

Vancomycin ist gegen Gram-positive Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken, Pneumokokken und Clostridien aktiv. Gram-negative Bakterien sind resistent.

Die Prävalenz der erreichten Resistenz gegenüber einzelnen Spezies kann geografisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zu Resistenzen sind daher wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Erforderlichenfalls ist Expertenrat einzuholen, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz die Nützlichkeit des Wirkstoffs zumindest bei einigen Arten von Infektionen infrage stellt. Diese Information liefert nur annähernde Hinweise darauf, ob Mikroorganismen für Vancomycin empfindlich sind.

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) sind folgende (Version 10.0, gültig seit 01.01.2020):

1Nicht-empfängliche Isolate sind selten oder noch nicht berichtet worden. Die Tests zur Identifizierung und Empfindlichke­itsbestimmung müssen für jedes solcher Isolate wiederholt werdenund das Isolat an ein Referenzlabor geschickt werden.

2Die Grenzwerte basieren auf epidemiologischen Cut-off-Werten (ECOFF) und gelten für die orale Behandlung von C. difficile -Infektionen mit Vancomycin. Der Zusammenhang zwischen Höhe der MHK und klinischem Ergebnis ist unklar.

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus

Koagulase-negative Staphylokokken

Streptococcus spp.

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Anaerobe Mikroorganismen

Clostridium spp. außer Clostridium innocuum

Eubacterium spp.

Peptostreptococ­cus spp.

Enterococcus faecium

Von Natur aus resistente Spezies

Alle Gram-negativen Bakterien

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Erysipelothrix rhusiopathiae

Heterofermenta­tiver Lactobacillus

Leuconostoc spp.

Pediococcus spp.

Clostridium innocuum

Die Prävalenz von erworbenen Resistenzen gegenüber Vancomycin kann örtlich variieren. Für Informationen zur lokalen Resistenzsituation sollte ein lokales mikrobiologisches Labor kontaktiert werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Vancomycin wird intravenös zur Behandlung von systemischen Infektionen angewendet.

Im Falle von Patienten mit normaler Nierenfunktion führt die intravenöse Infusion mehrerer Dosen von 1 g Vancomycin (15 mg/kg) für 60 Minuten zu annähernd durchschnittlichen

Plasmakonzentra­tionen von 50–60 mg/l, 20–25 mg/l und 5–10 mg/l, sofort oder innerhalb von 2 bzw.

11 Stunden nach Beendigung der Infusion. Die nach mehreren Dosen erhaltenen Plasmaspiegel ähneln denen, die nach einer Einzeldosis erreicht wurden.

Vancomycin wird nach der oralen Anwendung normalerweise nicht ins Blut aufgenommen.

Allerdings kann es nach oraler Anwendung bei Patienten mit (pseudomembranöser) Kolitis zur Resorption kommen. Dies kann bei Patienten mit einer gleichzeitigen Niereninsuffizienz zu einer Akkumulation von Vancomycin führen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 60 l/1,73 m2 Körperoberfläche. Bei Serumkonzentra­tionen von Vancomycin von 10 mg/l bis 100 mg/l beträgt die Bindung des Arzneimittels an Plasmaproteine etwa 30–55 % (mittels Ultrafiltration gemessen).

Vancomycin diffundiert leicht über die Plazenta und wird in das Nabelschnurblut verteilt. Bei nicht entzündeten Hirnhäuten passiert Vancomycin die Blut-Hirn-Schranke nur in geringem Maße.

Biotransformation

Es besteht eine sehr geringe Verstoffwechselung des Arzneimittels. Nach der parenteralen Verabreichung wird es fast vollständig als mikrobiologisch aktive Substanz (ca. 75–90 % innerhalb von 24 Stunden) durch glomeruläre Filtration über die Nieren ausgeschieden.

Eliminierung

Die Eliminationshal­bwertszeit von Vancomycin beträgt 4 bis 6 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und 2,2–3 Stunden bei Kindern. Die Plasma-Clearance beträgt etwa 0,058 l/kg/h und die Nieren-Clearance etwa 0,048 l/kg/h. In den ersten 24 Stunden werden ungefähr 80 % der verabreichten Dosis Vancomycin durch glomeruläre Filtration im Urin ausgeschieden.

Nierenfunktion­sstörungen verzögern die Ausscheidung von Vancomycin. Bei anephrischen Patienten beträgt die mittlere Halbwertszeit 7,5 Tage. Aufgrund der Ototoxizität der Vancomycin-Therapie ist in solchen Fällen eine adjuvante Überwachung der Plasmakonzentra­tionen indiziert.

Die Ausscheidung über die Galle ist nicht signifikant (weniger als 5 % einer Dosis).

Obwohl Vancomycin nicht effizient durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse eliminiert wird, gab es Berichte über einen Anstieg der Vancomycin-Clearance durch Hämoperfusion und Hämofiltration.

Nach oraler Anwendung findet sich nur ein Bruchteil der verabreichten Dosis im Urin wieder. Im Gegensatz dazu wurden hohe Vancomycin-Konzentrationen im Stuhl gefunden (> 3100 mg/kg mit Dosen von 2 g/Tag).

Linearität/Nichtl­inearität

Die Vancomycin-Konzentration nimmt im Allgemeinen mit zunehmender Dosis proportional zu. Die Plasmakonzentra­tionen während der Verabreichung von Mehrfachdosen ähneln denen nach der Verabreichung einer Einzeldosis.

Charakteristika bei spezifischen Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Vancomycin wird vorwiegend durch glomeruläre Filtration eliminiert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Vancomycin verlängert und die Gesamtkörper-Clearance reduziert. Folglich sollte die optimale Dosis nach den in Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung angegebenen Dosierungsempfeh­lungen berechnet werden.

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Vancomycin wird bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht verändert.

Schwangere

Es können signifikant erhöhte Dosen erforderlich sein, um therapeutische Serumkonzentra­tionen bei schwangeren Frauen zu erreichen (siehe Abschnitt 4.6).

Übergewichtige Patienten

Die Vancomycin-Verteilung kann bei übergewichtigen Patienten aufgrund der Zunahme des Verteilungsvo­lumens, der renalen Clearance und der möglichen Veränderungen der Plasmaprotein­bindung verändert sein. Bei dieser Patientenpopulation wurde eine höhere VancomycinSerum­konzentration festgestellt, als sie bei gesunden männlichen Erwachsenen erwartet wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Pädiatrische Patienten

Die PK von Vancomycin hat eine breite interindividuelle Variabilität bei Frühgeborenen und Neugeborenen gezeigt. Bei Neugeborenen variiert das Vancomycin-Verteilungsvolumen bei der intravenösen Verabreichung zwischen 0,38 und 0,97 l/kg, ähnlich den Werten bei Erwachsenen, während die Clearance zwischen 0,63 und 1,4 ml/kg/min variiert. Die Halbwertszeit variiert zwischen 3,5 und 10 h und ist länger als bei Erwachsenen, was die üblichen niedrigeren Werte für die Clearance bei Neugeborenen widerspiegelt.

Bei Säuglingen und älteren Kindern liegt das Verteilungsvolumen zwischen 0,26–1,05 l/kg und die Clearance variiert zwischen 0,33–1,87 ml/kg/min.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Obwohl keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt wurden, um das karzinogene Potenzial zu bewerten, wurde in Standardlabortests kein mutagenes Potenzial von Vancomycin gefunden. Es wurden keine konkreten Fruchtbarkeit­sstudien durchgeführt.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine

6.2    inkompatibilitäten

Vancomycin-Lösungen haben einen niedrigen pH-Wert. Dies kann zu chemischer oder physikalischer Instabilität führen, wenn sie mit anderen Substanzen gemischt werden. Das Mischen mit alkalischen Lösungen ist zu vermeiden. Jede parenterale Lösung sollte daher vor der Anwendung visuell auf Ausfällungen und Verfärbungen überprüft werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche:

2 Jahre

Rekonstituiertes Konzentrat:

Für die intravenöse Anwendung ist das Konzentrat unmittelbar nach der Rekonstitution weiter zu verdünnen.

Für die orale Anwendung wurde die chemische und physikalische Stabilität des Konzentrats während 96 Stunden bei 2–8°C nachgewiesen.

Verdünnte Lösung:

Aus mikrobiologischer und chemisch-physikalischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Nicht über 25 ºC lagern.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Rekonstituiertes Konzentrat und verdünnte Lösung:

Aufbewahrungsbe­dingungen des rekonstituierten Konzentrats und der verdünnten Lösung, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

10 ml Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ 1), mit silikonbeschichte­tem Chlorbutylgummi– Stopfen und grauem Flip-off-Verschluss aus Aluminium/Poly­propylen.

Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che, 10 × 1 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

20 ml Durchstechflasche aus farblosem Glas (Typ 1), mit silikonbeschichte­tem Chlorbutylgum­miStopfen und grünem Flip-off-Verschluss aus Aluminium/Poly­propylen.

Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che, 10 × 1 Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Arzneimittel muss rekonstituiert und das erhaltene Konzentrat muss vor der Anwendung weiter verdünnt werden.

Zubereitung des rekonstituierten Konzentrats:

Vancomycin Kabi 500 mg:

Der Inhalt jeder 500 mg Durchstechflasche wird in 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

Vancomycin Kabi 1000 mg:

Der Inhalt jeder 1000 mg Durchstechflasche wird in 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst.

Aussehen des rekonstituierten Konzentrats:

Klare partikelfreie Lösung.

1 ml rekonstituiertes Konzentrat enthält 50 mg Vancomycin.

Aufbewahrungsbe­dingungen des rekonstituierten Konzentrats, siehe Abschnitt 6.3.

Intravenöse Anwendung

Zubereitung der verdünnten Infusionslösung:

Das rekonstituierte Konzentrat mit 50 mg/ml ist unmittelbar nach der Rekonstitution weiter zu verdünnen.

Geeignete Verdünnungsmittel:

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), Glucoseinjekti­onslösung 50 mg/ml (5 %), Natriumchlorid- (9 mg/ml (0,9 %)) und Glucose- (50 mg/ml (5 %)) Injektionslösung oder RingerAcetat-Injektionslösung.

Die rekonstituierten und die verdünnten Lösungen müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur klare partikelfreie Lösungen sind zu verwenden.

Intermittierende Infusion:

Vancomycin Kabi 500 mg:

Das rekonstituierte Konzentrat mit 500 mg (50 mg/ml) ist unmittelbar nach der Rekonstitution mit mindestens 100 ml Verdünnungsmittel weiter zu verdünnen.

Vancomycin Kabi 1000 mg:

Das rekonstituierte Konzentrat mit 1000 mg (50 mg/ml) ist unmittelbar nach der Rekonstitution mit mindestens 200 ml Verdünnungsmittel weiter zu verdünnen.

Die Konzentration der Infusionslösung darf nicht mehr als 5 mg/ml betragen.

Die gewünschte Dosis sollte langsam mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 10 mg/min über mindestens 60 Minuten oder sogar länger intravenös angewendet werden.

Aufbewahrungsbe­dingungen der verdünnten Lösung, siehe Abschnitt 6.3.

Orale Anwendung

Der Inhalt von Durchstechflaschen zur parenteralen Anwendung kann verwendet werden. Ein Aliquot von 2,5 ml aus der rekonstituierten Lösung enthält 125 mg Vancomycin und sollte mit 5 ml Wasser verdünnt werden, d. h. 1 Volumen Aliquot sollte mit 2 Volumen Wasser verdünnt werden.

Die verdünnte Lösung kann dem Patienten zum Trinken oder zur Verabreichung über eine Nasensonde gegeben werden.

Zur Verbesserung des Geschmacks können der Lösung zum Zeitpunkt der Verabreichung übliche Aromasirupe zugesetzt werden.

Entsorgung

Die Durchstechflaschen sind ausschließlich für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel ist zu verwerfen.

Alle Antibiotika-Restlösungen sowie alle Materialien, die zur Verabreichung verwendet wurden, sollten gemäß den örtlichen Vorschriften entsorgt werden.

7.    inhaber der zulassung

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kröner-Str. 1

61352 Bad Homburg v.d.H.

E-mail:

8.    zulassungsnummer(n)

Vancomycin Kabi 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer

Lösung zum Einnehmen:

78731.00.00

Vancomycin Kabi 1 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder einer

Lösung zum Einnehmen:

78732.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. März 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. Dezember 2015

10.   stand der information

Juni 2021