VasoKINOX 800 ppm (mol/mol), Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

VasoKINOX 800 ppm (mol/mol), Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Stickstoffmonoxid 800ppm mol/mol.

Stickstoffmonoxid (NO) 0,800 ml in

Stickstoff (N2) 999,2 ml

Ein 2-Liter-Druckbehältnis mit 200 bar ergibt 0,4 m3 Gas bei einem Druck von 1 bar bei 15°C.

Ein 11-Liter-Druckbehältnis mit 200 bar ergibt 2,1 m3 Gas bei einem Druck von 1 bar bei 15°C.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Gas zur medizinischen Anwendung, druckverdichtet.

Farbloses und geruchloses Gas.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

VasoKINOX ist in Verbindung mit künstlicher Beatmungsunter­stützung und anderen geeigneten Wirkstoffen angezeigt für die Behandlung:

– von Neugeborenen im Alter von ≥ 34 Gestationswochen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die mit klinischen oder echokardiograp­hischen Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie einhergeht, zur Verbesserung der Oxygenierung und der Reduzierung der Notwendigkeit extrakorporaler Membranoxygeni­erung.

– einer perioperativen pulmonalen Hypertonie bei Erwachsenen, Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alt er von 0 – 17 Jahren in Verbindung mit einer Herzoperation indiziert, um selektiv den pulmonalarteriellen Druck zu senken sowie die rechtsventrikuläre Funktion und Oxygenation zu verbessern, indem die pulmonale Durchblutung erhöht wird.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosierung ist vom klinischen Zustand (Schwere der pulmonalarteriellen Hypertonie) und vom Alter des Patienten (Neugeborenes, Kind, Erwachsener) abhängig.

Das Prinzip der niedrigsten effektiven Dosis muss stets befolgt werden, um die toxischen Wirkungen der Stickoxidgabe zu begrenzen. Die Therapie mit VasoKINOX sollte nicht abrupt beendet werden, um das Risiko von Rebound-Effekten zu vermeiden.

a) Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Die Verschreibung von Stickstoffmonoxid sollte unter der Aufsicht eines in der intensivmedizi­nischen Betreuung von Neugeborenen erfahrenen Arzt erfolgen.

Die Verschreibung sollte auf neonatologische Abteilungen beschränkt werden, die in der Anwendung des Abgabesystems von Stickstoffmonoxid ausreichend geschult sind. VasoKINOX darf nur gemäß der Verordnung eines Neonatologen verabreicht werden. Inhaliertes NO darf erst nach Optimierung der künstlichen Beatmung gemäß genaueren klinischen Methoden verabreicht werden. Dazu gehört auch die Optimierung des Atemzugvolumens/der Drücke und des Lungenrecruitment (Surfactant, Hochfrequenzos­zillationsbeat­mung und positiver endexspiratorischer Druck) nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten.

Die empfohlene Höchstdosis von inhaliertem NO ist 20 ppm.

Die Anfangsdosis beträgt 20 ppm. Bei möglichst schnellem Beginn und innerhalb von 4 – 24 Therapiestunden sollte die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, die arterielle Oxygenierung ist bei dieser niedrigen Dosis adäquat.

Die Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte auf einer Dosis von 5 ppm beibehalten werden, bis die Verbesserung in der Oxygenierung des Neugeborenen eine FiO2 (Fraktion des eingeatmeten Sauerstoffs) unter 60% erlaubt.

Die Dauer der Therapie variiert, üblicherweise liegt sie aber unter vier Tagen.

Versuche zur Entwöhnung von inhaliertem NO sollten begonnen werden, sobald sie sinnvoll erscheinen. Säuglinge, die nach 4 Tagen noch nicht von inhaliertem NO entwöhnt werden können, sollten einer sorgfältigen Diagnostik auf andere Krankheiten unterzogen werden.

b) Perioperative pulmonale Hypertonie in Verbindung mit einer Herzoperation

Die Verschreibung von Stickstoffmonoxid sollte durch einen in der kardiopulmonalen Anästhesie wie in der Intensivmedizin erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Verschreibung sollte nur in HerzThorax-Abteilungen erfolgen, die in der Anwendung des Abgabesystems von Stickstoffmonoxid ausreichend geschult sind. VasoKINOX darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.

VasoKINOX darf erst nach Optimierung der konservativen Beatmung angewendet werden. Die Behandlung kann zu jedem Zeitpunkt im perioperativen Verlauf eingeleitet werden, um den pulmonalen Druck zu senken. Inhaliertes Stickstoffmonoxid wird Normalerweise zusätzlich zu anderen perioperativen Standardbehan­dlungsmaßnahmen einschließlich inotropischer und vasoaktiver Arzneimittel verabreicht. VasoKINOX sollte nur unter engmaschiger Überwachung von Hämodynamik und Oxygenierung verabreicht werden.

Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 2 und 20 ppm. Eine Höchstdosis von 20 ppm wird empfohlen.

Für einen Erwachsenen kann diese Dosis auf bis zu 40 ppm erhöht werden, wenn die niedrigere Dosis keine ausreichende klinische Wirkung gezeigt hat.

In diesem Fall muss der Zustand des Patienten noch regelmäßiger überwacht werden und die Exposition mit der höheren Dosis sollte so begrenzt wie möglich sein.

Bei Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0–17 Jahren beträgt die Anfangsdosis von inhaliertem Stickstoffmonoxid 10 ppm Inhalationsgas. Die Dosis kann auf bis zu 20 ppm erhöht werden, wenn mit der geringeren Dosis keine ausreichende klinische Wirkung erzielt wird. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Dosis auf 5 ppm verringert werden, vorausgesetzt, dass der Pulmonalarteri­endruck und die systemische arterielle Oxygenierung bei dieser niedrigeren Dosis adäquat bleiben.

Die Behandlungsdauer in dieser Situation schwankt in Abhängigkeit von der Pathologie, der behandelten Population und dem Remodeling der Lungengefäße.

Die Wirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid setzen rasch ein, die Abnahme des Lungenarterien­drucks und verbesserte Oxygenierung erfolgen innerhalb von 5–20 Minuten. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis nach einer minimalen Wartezeit von 10 Minuten titriert werden.

Bei Ausbleiben der beabsichtigten Wirkung über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte ein Therapieabbruch erwogen werden.

Die Behandlung zur Herabsetzung des Lungenhochdrucks kann zu jedem Zeitpunkt in der perioperativen Phase begonnen werden. In klinischen Studien wurde die Behandlung häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine initiiert. NO Inhalationen wurden perioperativ über bis zu 7 Tage durchgeführt, aber die übliche Behandlungsdauer beträgt 24–48 Stunden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VasoKINOX bei Frühgeborenen, die nach einer Schwangerschaf­tsdauer von weniger als 34 Wochen entbunden wurden, ist noch nicht nachgewiesen; es können keine Behandlungs- oder Dosierungsempfeh­lungen ausgesprochen werden.

Klinische Daten, die die empfohlene Dosierung im Altersbereich von 12 bis 17 Jahren belegen, sind begrenzt.

Entwöhnung:

Die Verabreichung von VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, da sonst Rebound-Effekte auftreten könnten (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Persistierende pulmonale Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN)

Nach der Entscheidung zum Abbruch der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid wird unter Beobachtung der Oxygenierung die Dosis alle 30–60 Minuten um 1 ppm reduziert. Wenn sich während der Verabreichung von NO bei einer Dosis von 1 ppm keine Veränderung in der Oxygenierung mehr ergibt, wird die FiO2 um 10 % erhöht und die Gabe von inhaliertem NO abgebrochen. Sinkt die Oxygenierung um >20 %, wird die Therapie mit inhaliertem NO mit einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen und ein erneuter Entwöhnungsversuch nach 12 bis 24 Stunden in Betracht gezogen.

Perioperative pulmonale Hypertonie in Verbindung mit einer Herzoperation

Sobald sich in Verbindung mit einer Entwöhnung von Beatmungsgerät und inotroper Unterstützung die Hämodynamik stabilisiert hat, sollte eine Entwöhnung von inhaliertem NO versucht werden. Das Absetzen der Therapie mit inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und unter genauer Beobachtung des pulmonalarteriellen Drucks erfolgen.

Es wird folgende Entwöhnungstechnik empfohlen: Die Dosis sollte stufenweise über mindestens 30 Minuten auf 1 ppm herabgesetzt und danach beendet werden. Dabei werden die systemischen und pulmonalarteriellen Drücke und die Oxygenierung überwacht.

Versuche zur Beendigung der Behandlung sollten, sofern der Patient bei einer niedrigen Dosierung von VasoKINOX stabil ist, mindestens alle 12 Stunden unternommen werden.

Zu rasche Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid birgt das Risiko eines Wiederanstiegs des pulmonalarteriellen Drucks mit nachfolgender hämodynamischer Instabilität (Rebound-Effekt).

Wenn der pulmonalarterielle Druck nach dem Ende der Therapie ansteigt, wird erneut Stickstoffmonoxid bei der niedrigsten wirksamen Dosierung verabreicht. Später wird ein erneuter Versuch zur Beendigung der Behandlung unternommen.

Art der Anwendung

Endotracheopul­monalen Anwendung.

Stickstoffmonoxid wird nach Verdünnung mit einem Luft-Sauerstoff-Gemisch über ein Beatmungssystem verabreicht. Eine direkte intratracheale Verabreichung ist zu vermeiden, da durch den Kontakt mit der Schleimhaut lokale Läsionen entstehen können.

Vor Beginn der Therapie (beim Anschluss) ist sicherzustellen, dass die Einstellung für die Konzentration am Abgabegerät der Konzentration im angeschlossenen Druckbehältnis entspricht.

Das System zur Verabreichung von VasoKINOX muss – unabhängig vom verwendeten Beatmungsgerät – eine konstante Stickstoffmonoxid Konzentration bereitstellen. Des Weiteren sollte die Kontaktzeit zwischen Stickstoffmonoxid und Sauerstoff im Inhalationskre­islauf auf ein

Minimum beschränkt werden, um die Bildung toxischer Oxidationsneben­produkte im inhalierten Gas so weit wie möglich zu begrenzen (siehe Abschnitt 4.4: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Bei Beatmungsgeräten mit konstantem Fluss (konventionell oder Hochfrequenzos­zillation), wie sie für die Neonatologie empfohlen werden, kann VasoKINOX durch konstanten Fluss in den Inhalationsschlauch verabreicht werden, und zwar in jedem Fall so nah wie möglich am Patienten.

Bei Beatmungsgeräten mit intermittierendem Fluss muss das Stickstoffmonoxid Verabreichungssys­tem in der Lage sein, mit Spitzen in der Gaskonzentration fertig zu werden. Eine synchronisierte intermittierende Verabreichung in der Einatmungsphase wird empfohlen, um Spitzen in der Stickstoffmono­xidkonzentrati­on und Boluseffekte zu vermeiden, wie sie durch eine kontinuierliche Verabreichung des Gases induziert werden.

Unter gewissen klinischen Umständen bei Unterbrechung der mechanischen Beatmung ist die Verabreichung von VasoKINOX durch CPAP-Beatmung (CPAP = Continuous Positive Airway Pressure) möglich. Die Menge des Inhalationsstic­kstoffmonoxids soll die gleiche Wirkung erzielen wie mechanische Beatmung.

Beim Transport eines Patienten, der mit Stickstoffmonoxid behandelt wird, zu einem anderen Behandlungsort ist es anzuraten, die kontinuierliche Verabreichung von Stickstoffmonoxid während des Transports sicherzustellen.

Schulung für die Verabreichung:

Alle relevanten Personen im Hospital müssen auf das Abgabesystem sowie die Behandlungsüber­wachung geschult werden, bevor es VasoKINOX einsetzt.

Überwachung der Behandlung:

In Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und Sauerstoff (O2) enthalten, kann sich schnell Stickstoffdioxid (NO2) bilden, das Entzündungsre­aktionen und Läsionen der Atemwege verursachen kann. Die eingeatmeten Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdio­xidkonzentrati­onen müssen mit geeigneten, Geräten (Medizinprodukte mit CE-Kennzeichnung) im Beatmungskreislauf nahe am Patienten kontinuierlich gemessen werden. Die NO2-Konzentration in der eingeatmeten Luft muss so niedrig wie möglich bleiben.

Überwachung der Bildung von Stickstoffdioxid (NO 2 ):

Unmittelbar vor Beginn jeder Patientenbehandlung muss das System durch einen geeigneten Prozess von NO2 freigespült werden. Die NO2-Konzentration sollte so niedrig wie möglich und jedenfalls unter 0,5ppm gehalten werden. Übersteigt sie diesen Wert, sollte das Verabreichungssys­tem auf Fehlfunktionen geprüft und das NO2-Meßgerät rekalibriert werden. Die Dosierung von VasoKINOX und/oder der FiO2 sollten wenn möglich reduziert werden. Beim Auftreten einer unerwarteten Veränderung in der VasoKINOX Konzentration sollten das Verabreichungssys­tem auf Fehlfunktionen geprüft und der Analysator rekalibriert werden.

Während der Behandlung :

Um die Sicherheit des Patienten zu gewährleisten, müssen Alarmschwellen eingestellt werden: Stickstoffmonoxid: ± 2 ppm der verschriebenen Do­sis.

NO2: 1 ppm.

FiO2 ± 0,05.

Sollte die NO2-Konzentration zu irgendeinem Zeitpunkt 1 ppm übersteigen, muss die Stickstoff-monoxiddosis unverzüglich reduziert werden.

Bei intermittierenden, volumenkontro­llierten Beatmungsgeräten kann durch spirometrische Überwachung ein Anstieg des VasoKINOX-Flusses detektiert werden, wenn ein Unterschied zwischen dem eingeatmeten und dem ausgeatmeten Volumen festgestellt wird.

Der Druck im VasoKINOX-Druckbehältnis muss angezeigt werden, um einen Austausch des Druckbehältnisses ohne abrupte Unterbrechung der Behandlung zu ermöglichen. Ersatzdruckbehältnis­se müssen immer griffbereit sein.

Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb):

Neugeborene und Säuglinge haben bekanntlich eine geringere MetHb-Reduktase-Aktivität als Erwachsene. Der Methämoglobin­spiegel sollte innerhalb einer Stunde nach Beginn der VasoKINOX Therapie mit einem Messgerät bestimmt werden, welches verlässlich zwischen fötalem und Methämoglobin unterscheiden kann. Wenn der Spiegel über 2,5% liegt, sollte die VasoKINOX Dosis verringert und die Gabe reduzierender Arzneistoffe wie Methylenblau erwogen werden. Obwohl der MetHb Spiegel bei geringem Erstwert üblicherweise nicht signifikant weiter steigt, ist es ratsam, die MetHb Messungen alle ein bis zwei Tage zu wiederholen.

Bei Erwachsenen, die sich einer Herzoperation unterziehen, sollte der Methämoglobin­spiegel innerhalb von einer Stunde nach Beginn der Behandlung mit VasoKINOX bestimmt werden. Wenn der MetHb-Gehalt über einen Wert steigt, der möglicherweise die Sauerstoffver­sorgung beeinträchtigt, sollte die VasoKINOX Dosis verringert und die Gabe reduzierender Arzneistoffe wie Methylenblau erwogen werden.

Expositionsgrenze für medizinisches Personal:

Die amerikanischen (NIOSH) und europäischen Arbeitsschutzbehörden empfehlen folgende Expositionsgrenzen:

– NO: 25 ppm über 8 Stunden (30 mg/m3)

– NO2: 2 ppm (4 mg/m3)

Um diese Empfehlungen einhalten zu können, muss eine Analyse der Stickstoffmonoxid- und Stickstoffdio­xidkonzentrati­onen in der Umgebungsluft durchgeführt werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Stickoxid Neugeborene mit Abhängigkeit von Rechts-Links-Shunt oder signifikantem Links-Rechts-Shunt des Blutes.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Entwöhnung

Die Behandlung mit VasoKINOX darf nicht abrupt beendet werden, weil dies zu einem Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) und/oder einer Rebound-Hypoxämie (PaO2-Reduktion) führen kann.

Eine Verschlechterung der Oxygenierung und eine Erhöhung des PAP können auch bei Patienten auftreten, die auf VasoKINOX nicht ansprechen.

Die Entwöhnung von inhaliertem Stickstoffmonoxid sollte schrittweise und vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.2: Dosierung und Art der Anwendung). Patienten, die während ihrer Inhalationsbe­handlung mit Stickstoffmonoxid in ein anderes Behandlungszentrum verlegt werden, sind auch während des Transports ununterbrochen mit inhaliertem Stickstoffmonoxid zu versorgen.

Spezielle Patientenpopu­lationen:

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist auch bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion und bestehendem erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck (PCWP) mit Vorsicht anzuwenden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Herzinsuffizienz (z. B. Lungenödem) besteht.

Die Behandlung mit Stickstoffmonoxid kann bei Vorliegen eines Links-Rechts-Shunts die Herzinsuffizienz verschlimmern.

Dies resultiert aus der durch inhaliertes Stickstoffmonoxid verursachten unerwünschten pulmonalen Vasodilatation, welche zu einer weiteren Zunahme der bereits vorhandenen pulmonalen Hyperperfusion führt, was potentiell Vorwärts- oder Rückwärtsversagen zur Folge hat. Es ist daher angeraten, vor der Verabreichung von Stickstoffmonoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiograp­hische Untersuchung der zentralen Hämodynamik durchzuführen.

Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist bei Patienten mit komplexen Herzfehlern, bei denen ein hoher Druck in der Pulmonalarterie zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs wichtig ist, mit Vorsicht anzuwenden.

In klinischen Studien wurde keine Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Patienten mit angeborener Zwerchfellhernie gezeigt.

Unzureichendes Ansprechen bei refraktärer Hypoxämie

Wenn bei Neugeborenen, die wegen refraktärer Hypoxämie behandelt werden, nach 46 Stunden kein ausreichendes Ansprechen auf die Gabe von inhaliertem NO festgestellt werden kann, sollten unter Berücksichtigung der lokalen Gegebenheiten alternative Behandlungsmethoden erwogen werden.

Methämoglobin­bildung:

Die Endprodukte, die nach der Inhalation von Stickstoffmonoxid im Kreislauf des Patienten gefunden werden, sind hauptsächlich Methämoglobin (MetHb) und Nitrat. Die Methämoglobin­konzentration im Blut sollte bei allen Patienten überwacht werden.

Obwohl der Methämoglobinwert gewöhnlich nicht stark ansteigt, wenn die Anfangskonzen­tration niedrig ist, sollte dieser Wert vor der Behandlung und dann regelmäßig während der Verabreichung gemessen werden. Liegt die Methämoglobin­konzentration über 2,5 %, muss die Stickstoffmono­xiddosis verringert werden. Wenn sie 5 % übersteigt, muss die Verabreichung abgebrochen werden. Die Anwendung von reduzierenden Wirkstoffen wie Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden.

Bildung von NO 2

Da es in Gasgemischen, die Stickstoffmonoxid und O2 enthalten, schnell zur Bildung von NO2 kommt, können Entzündungen und Schädigungen der Atemwege ausgelöst werden. Die Stickstoffmono­xiddosis muss reduziert werden, wenn die Konzentration von NO2 0,5 ppm übersteigt.

Überwachung der Hämostase:

Es wird empfohlen, regelmäßig die Hämostase zu überwachen und die Blutungszeit zu messen, wenn VasoKINOX-Patienten mit funktionellen oder quantitativen Anomalien der Blutplättchen, einem niedrigen Gerinnungsfaktor oder unter Antikoagulanzi­entherapie über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden verabreicht wird. Tierversuche haben gezeigt, dass inhaliertes Stickstoffmonoxid mit der Hämostase interagieren und zu verlängerten Blutungszeiten führen kann. Die an Erwachsenen gewonnen Daten widersprechen sich und erlauben es nicht, formale Schlussfolgerungen zu ziehen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien über Wechselwirkungen durchgeführt.

In Gegenwart von Sauerstoff wird Stickstoffmonoxid schnell zu höheren Stickoxiden oxidiert, die toxische Wirkungen auf das bronchiale Epithel und die Alveolenkapillar­membran haben. Dabei wird hauptsächlich Stickstoffdioxid (NO2) gebildet. Die Oxidationsrate ist proportional zur Anfangskonzen­tration von Stickstoffmonoxid und Sauerstoff in der inhalierten Luft und zur Dauer des Kontakts zwischen NO und O2. Die NO2-Konzentration bleibt unter 0,5 ppm, wenn das Stickstoffmonoxid oral verabreicht und mit Dosierungen von weniger als 20 ppm inhaliert wird, und wenn die Maßnahmen zur Verkürzung der Kontaktzeit zwischen Sauerstoff und Stickstoff korrekt durchgeführt werden. Übersteigt die NO2-Konzentration 1 ppm während der Behandlung, müssen

Stickstoffmono­xiddosis und/oder FiO2 verringert werden. Empfehlungen zur NO2-Überwachung sind Abschnitt 4.2 zu entnehmen.

Stickstoffmonoxid-Donatoren wie Nitroprussidnatrium oder Nitroglyzerin können das Risiko einer Methämoglobinämie möglicherweise erhöhen.

Stickstoffmonoxid wurde bislang mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Steroiden, Surfactant und Hochfrequenzbe­atmung sicher eingesetzt.

Experimentelle Studien haben darauf hingewiesen, dass Stickstoffmonoxid und Stickstoffdioxid chemisch mit Surfactant und/oder oberflächenaktiven Proteinen reagieren können, ohne allerdings die klinischen Konsequenzen zu klären.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Methämoglobin­bildung, wenn Arzneimittel mit bekannter Tendenz zur Erhöhung der Methämoglobin­konzentration (z. B. Alkylnitrate und Sulfamide, Prilocain) gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid verabreicht werden.

Substanzen, die zur Erhöhung der Methämoglobin­konzentration führen könnten, sollten während der Behandlung mit inhalativem Stickstoffmonoxid mit Vorsicht angewendet werden.

Die vorliegenden Daten legen additive Wirkungen von inhaliertem Stickoxid mit anderen, über cGMP- oder cAMP-Systeme (Phosphodiesterase-Hemmer, Prostacycline, (PGI2)…) wirkenden Vasodilatoren nahe, die einen Einfluss auf pulmonale Vasodilator-Effekte und die rechtsventrikuläre Funktion haben.

Aus diesem Grund sollte die Verabreichung von Stickoxid in Kombination mit diesen Arzneimitteln nur unter größter Vorsicht erfolgen.

Eine mögliche Synergie zwischen der antiaggregierenden Wirkung von Stickstoffmonoxid auf Blutplättchen und Prostazyklin und analogen Verbindungen wurde vermutet, aber nicht klinisch nachgewiesen oder erkannt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft:

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Stickstoffmonoxid bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität vor (siehe Abschnitt 5.3).

VasoKINOX wird zur Behandlung während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Stickoxide oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Exkretion von VasoKINOX in Milch wurde nicht an Tieren untersucht.

Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit die VasoKINOX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität:

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nicht zutreffend

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitspro­files:

Ein plötzlicher Abbruch der Gabe von inhaliertem Stickstoffmonoxid kann Rebound-Reaktionen bewirken. Rebound-Reaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem klinischen Einsatz von VasoKINOX. Rebound-Reaktionen können in den frühen wie in den späteren Stadien der Behandlung beobachtet werden.

Tabelle der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß MedDRA-Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1,000, < 1/100), selten (≥ 1/10,000, < 1/1,000), sehr selten (< 1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

a: Erkannt im Rahmen von klinischen Studien.

b: Erkannt im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt.

c: Erkannt im Rahmen der Überwachung des Arzneimittels im Markt bei medizinischem Fachpersonal nach versehentlicher Exposition.

d: Daten aus Anwendungsbeo­bachtungen (PMSS), Wirkungen, die mit dem plötzlichen Absetzen des Arzneimittels und/oder mit Versagen des Verabreichungssys­tems im Zusammenhang stehen. Schnelle Rebound-Effekte wie verstärkte pulmonale Vasokonstriktion und Hypoxie nach plötzlichem Absetzen der inhalierten Stickstoffmonoxid-Therapie wurden berichtet, die zu einem Herz-Kreislauf-Kollaps führten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Inhalationsbe­handlung mit Stickstoffmonoxid kann einen Anstieg des Methämoglobin­spiegels bewirken.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Überdosierung von VasoKINOX führt zu einem Anstieg der Methämoglobin- und NO2-Konzentrationen. Eine hohe NO2-Konzentration kann akute Lungenverletzungen verursachen und in einigen Fällen wurde von Lungenödemen nach der Inhalation hoher Konzentrationen von Stickstoffmonoxid berichtet.

Vorgehensweise bei versehentlicher Überdosierung:

– symptomatische Behandlung von Atemstörungen

– Dauert eine Methämoglobinämie trotz Reduzierung oder Abbrechen der Therapie weiter an, kann je nach klinischem Zustand des Patienten mit intravenösem Vitamin C bzw. Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.

Vorgehensweise im Fall einer starken Inhalation aufgrund versehentlicher Lec­ks:

– ärztliche Beobachtung über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden

– Bei atmungsbedingten Störungen ist eine symptomatische Behandlung erforderlich.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Mittel für den Respirationstrakt ATC Code: R07AX01.

Stickstoffmonoxid wird von vielen Körperzellen, unter anderem auch von den Zellen des Gefäßendothels, gebildet.

Es führt zur Lockerung der glatten Gefäßmuskulatur und zur anschließenden Vasodilatation, indem es an die Hämeinheit der zytosolischen Guanylat-Zyklase bindet und die Guanylatzyklase aktiviert, was einen Anstieg der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin-3’,5’-Monophosphat (GMPc) zur Folge hat. Eine erhöhte GMPc-Konzentration in den Blutplättchen könnte für die Hemmung der Blutplättchenag­gregation verantwortlich se­in.

Aufgrund seiner kurzen Lebensdauer zeigt Inhalationsstic­kstoffmonoxid eine selektive Wirkung auf den Pulmonalarteri­enkreislauf. Das Hämoglobin, das in der Nähe dieses Diffusionspunktes durch die alveolokapilläre Membran fließt, ist für seine Deaktivierung verantwortlich.

VasoKINOX führt zu einer Verringerung des pulmonalvaskulären Widerstands und ist nur dann wirksam, wenn in den ventilierten Bereichen der Lunge eine Vasokonstriktion vorhanden ist. Es verbessert die arterielle Oxygenierung durch eine Umverteilung des pulmonalen Blutflusses aus den nicht ventilierten Lungenbereichen mit einem niedrigen Belüftungs-/Perfusions- (V/Q-) Quotienten zu ventilierten Bereichen, wodurch der Shunt-Effekt verringert wird. Die Wirkung des Stickstoffmonoxids hängt von der alveolären Rekrutierung ab.

Bei unreifen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die nach einer Schwangerschaf­tsdauer von unter 34 Wochen entbunden wurden, konnte kein Nutzen von inhaliertem Stickstoffmonoxid nachgewiesen werden. Dies kann auf die mit der Unreife verbundenen Komplikationen zurückzuführe­n sein.

Die Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid wurde bei Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz, die nach einer Schwangerschaf­tsdauer von ≥ 34 Wochen entbunden wurden, in kontrollierten, randomisierten klinischen Studien nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von inhaliertem Stickstoffmonoxid bei Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Genese wurde untersucht. Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie führte inhaliertes Stickstoffmonoxid zu einer Verbesserung der Oxygenierung und Verminderung des Bedarfs an extrakorporaler Membranoxygeni­erung.

Es wurde eine Meta-Analyse von 14 randomisierten Studien an reifen und nahezu reifen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz durchgeführt.

Eine signifikante Wirkung im Sinne einer Verringerung des Bedarfs an extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) (relatives Risiko 0,63, 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,54, 0,75) (n=810) wurde beobachtet.

Es wurden die Oxygenierungspa­rameter aus 6 Studien dieser Meta-Analyse berichtet. Nach einer Behandlungsdauer von 30 bis 60 Minuten war der Oxygenierungsindex bei der iNO-Gruppe (gewichtete mittlere Differenz: 9,59, 95 % CI –12,50, –6,68) signifikant niedriger. Der PaO2-Wert 30 bis 60 Minuten nach der Behandlung war in der iNO-Gruppe signifikant höher (gewichtete mittlere Differenz: 45,5 mmHg, 95 % CI 34,7, 56,3) (n=699). Bei ca. 50 % der Neugeborenen, die iNO erhielten (n=698), kam es zu einer Verbesserung der Oxygenierung.

Häufig werden bei Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, eine pulmonale Hypertonie und ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand beobachtet, meist nach der Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine. Dies ist auf eine pulmonale Vasokonstriktion zurückzuführen, die durch mehrere Ereignisse wie z. B. eine entzündliche Reaktion auf eine Operation verursacht wird. Ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand kann zu einer rechtsventrikuläre Herzinsuffizienz führen. Es ist allgemein bekannt, dass die Inhalation von Stickstoffmonoxid den Gefäßwiderstand verringert und den erhöhten pulmonalarteriellen Druck abschwächt und dadurch zu einem Anstieg der rechtsventrikulären Auswurffraktion führt. Diese Wirkungen können den hämodynamischen Status stabilisieren und die Oxygenierung verbessern.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Stickstoffmonoxid wird nach dem Einatmen über den systemischen Kreislauf verteilt. Der größte Teil passiert die Alveolenkapillar­membran und bindet an Hämoglobin mit einer Sauerstoffsättigung zwischen 60 % und 100 %. Bei dieser Sauerstoffsättigung bindet das Stickstoffmonoxid vorwiegend an das Oxyhämoglobin, wodurch Methämoglobin und Nitrate gebildet werden. Bei niedriger Sauerstoffsättigung bindet das Stickstoffmonoxid an Desoxyhämoglobin, wodurch ein Zwischenprodukt, das Nitrosylhämoglobin, gebildet wird, das anschließend in Gegenwart von Sauerstoff in Stickoxide und Methämoglobin umgewandelt wird. Stickstoffmonoxid reagiert mit Sauerstoff und Wasser und bildet Stickstoffdioxid und Nitrite, die mit dem Oxyhämoglobin reagieren und Methämoglobin und Nitrate bilden. Die hauptsächlichen Metabolite von Stickstoffmonoxid, die in den systemischen Kreislauf eintreten, sind also Methämoglobin und Nitrate.

Nitrate werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, während Methämoglobin in wenigen Stunden von endogenen Reduktasen zu Hämoglobin umgewandelt wird. Die mit dem Urin ausgeschiedenen Nitrate machen über 70 % des eingeatmeten Stickstoffmono­xids aus.

Die Disposition Methämoglobin zu bilden ist bei Neugeborenen mit respiratorischer Insuffizienz in Abhängigkeit von der Zeit und Stickstoffmono­xidexposition­skonzentration untersucht worden. Methämoglobin­konzentrationen erhöhen sich in den ersten 8 Stunden nach der Stickstoffmono­xidexposition. Die mittleren Methämoglobinwerte blieben in der Placebogruppe und in den Gruppen mit 5 ppm und 20 ppm NO unter 1 %. In der Gruppe mit 80 ppm NO erreichten sie allerdings circa 5 %. Methämoglobinwerte von > 7 % traten nur bei Patienten der Gruppe mit 80 ppm auf, dort aber bei 35 % der Gruppe. Die Durchschnittszeit bis zum Erreichen des Methämoglobin­spitzenwertes lag für diese 13 Patienten bei 10 ± 9 (SD) Stunden (Median: 8 Stunden), jedoch bei einem Patienten stiegen die Werte erst nach 40 Stunden auf über 7 % an.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die wichtigsten Toxizitäten in nicht-klinischen Sicherheitsstudien stehen in Zusammenhang mit funktionellen Anzeichen einer Lungentoxizität in Verbindung mit Methämoglobinämie; letztere stellt einen Biomarker für NO-Toxizität dar.

Aufgrund des Fehlens formaler pharmakokinetischer Korrelationsstudien ist es nicht möglich, aus Interspeziesver­gleichen Sicherheitsabstände zu schätzen.

Die Exposition neugeborener/ju­veniler Ratten vom 2. bis zum 29. Lebenstag mit 100 ppm Stickstoffmonoxid zeigte keinerlei Toxizität im Hinblick auf die postnatale Entwicklung, einschließlich der Fortpflanzungsfähig­keit. Es wurden keine weiteren Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität durchgeführt. In einer Reihe von Genotoxizitätstests wurde in einigen In-vitro-Testsystemen ein mutagenes Potential von Stickstoffmonoxid nachgewiesen, das höchstwahrsche­inlich auf die bei der Oxidation von NO entstehenden Peroxinitrite und reaktiven Sauerstoffspezies zurückzuführen ist.

In In-vivo-Studien wurden keine klastogenen Wirkungen beobachtet.

Es wurden keine Karzinogenitätsstu­dien durchgeführt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Stickstoff

6.2    inkompatibilitäten

Alle Ausrüstungen, einschließlich Anschlüssen, Schläuchen und Leitungen, die zur Verabreichung des Stickstoffmonoxids verwendet werden, müssen aus Materialien bestehen, die mit dem Gas kompatibel sind. Als metallisches Material kann nur Edelstahl empfohlen werden. Zu den Polymeren, die für die Verwendung in Systemen zur Verabreichung von Stickoxid getestet wurden, gehören Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP).

NO reagiert in Anwesenheit von Sauerstoff rasch zu NO2 (siehe Abschnitt 4.5).

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Die Installation eines Stickstoffmonoxid-Leitungssystems mit einer zentralen Installation mit zentral gelagerten Druckbehältnissen und festen Schläuchen und Anschlüssen neben dem Patientenbett ist verboten.

Dieses Arzneimittel benötigt keine speziellen Lagerbedingungen bei der Temperatur.

Lagerung in der Apothekenabteilung

Die Druckbehältnisse sind in einem sauberen, gut belüfteten, verschlossenen Raum zu lagern, der nur für die Aufbewahrung medizinischer Gase bestimmt ist. In diesem Aufbewahrungsort ist ein spezieller Platz für die Lagerung von VasoKINOX-Druckbehältnissen vorzusehen. Diese sollten trocken und so gelagert werden, dass Beschädigungen und Umfallen verhindert werden. Sie müssen fern von brandfördernden und/oder brennbaren Substanzen aufbewahrt werden.

Lagerung in der medizinischen Abteilung

Das Druckbehältnis ist an einem Ort aufzustellen, der mit entsprechendem Material ausgestattet ist, um das Druckbehältnis aufrecht stehend zu befestigen. Das Druckbehältnis muss vor Beschädigung und Umfallen sowie Feuchtigkeit geschützt und von Wärme- oder Zündquellen sowie brandfördernden und/oder entflammbaren Materialien ferngehalten werden.

Transport des Druckbehältnisses

Die Druckbehältnisse sind mit den entsprechenden Vorrichtungen (mit Ketten, Absperrungen oder Ringen ausgestatteter Rollwagen) zu transportieren, um sie vor Beschädigung oder Umfallen zu schützen. Bei der Überführung von Patienten, die mit Stickstoffmonoxid behandelt werden, in ein anderes Krankenhaus oder eine andere Abteilung sind die Druckbehältnisse so zu befestigen, dass sie aufrecht stehen und nicht umfallen können. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Befestigung des Druckreglers geschenkt werden, um das Risiko einer versehentlichen Beschädigung zu vermeiden.

6.5    art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch, die anwendung oder die implantation

Die Druckbehältnisse haben ein geometrisches Volumen von 2 Litern bzw 11 Litern und einen Fülldruck von 200 bar.

Die Druckbehältnisse bestehen aus einer Aluminiumlegierung und haben einen weißen Körper und eine aquamarinblaue Schulter.

Sie sind mit einem Edelstahl-Druckventil (Restdruckventil) mit spezifischem Anschluss ausgestattet.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zur Vermeidung von Unfällen müssen folgende Anweisungen unbedingt eingehalten werden:

– Der einwandfreie Zustand des Materials muss vor Gebrauch überprüft werden.

– Die Druckbehältnisse müssen mit Ketten oder Haken im Ständer befestigt werden, damit sie nicht umfallen können.

– Das Ventil nicht abrupt öffnen: langsam und vollständig entgegen dem Uhrzeigersinn öffnen, dann eine Vierteldrehung im Uhrzeigersinn drehen.

– Ein Druckbehältnis, dessen Ventil nicht durch eine Kappe geschützt ist, darf nicht transportiert werden.

– Es sollte ein spezieller Anschluss gemäß ISO 5145 (2004) verwendet werden: Nr. 29 spezifisch für NO/N2 (100 ppm< NO < 1000 ppm) W30×2 15,2–20,8 DR.

– Der Druckregler/Dur­chflussmesser sollte vor jedem neuen Gebrauch mit der Stickstoffmono­xid/Stickstoff-Mischung gespült werden.

– Ein defektes Ventil darf nicht repariert werden.

– Der Druckregler/Dur­chflussmesser darf nicht mit einer Zange angezogen werden, weil dadurch die Dichtung zerstört und das Verabreichungsgerät beschädigt werden kann. – Ausgeatmete Gase sind ins Freie abzuleiten (Dabei sind Orte zu vermeiden, an denen sie akkumulieren könnten). Vor Gebrauch ist sicherzustellen, dass der Raum ein geeignetes Lüftungssystem hat, damit die Gase im Fall eines Unfalls oder Lecks abgeführt werden können.

– Da Stickstoffmonoxid farb- und geruchlos ist, wird empfohlen, in allen Räumen, in denen es verwendet oder gelagert wird, ein Detektionssystem zu benutzen.

– Expositionsgrenzen für das Personal (siehe Abschnitt 4.2: Dosierung und Verabreichungsweg).

Die Installierung eines Stickoxid-Leitungssystems mit einer Versorgungsstation für Gasflaschen, festen Netzen und Terminals ist untersagt.

Anweisung für die Entsorgung der Druckbehältnisse:

Leere Druckbehältnisse nicht wegwerfen. Sie werden vom Hersteller zurückgenommen.

7.    inhaber der zulassung

AIR LIQUIDE Santé INTERNATIONAL

75 Quai d’Orsay

75341 PARIS Cedex 07

FRANKREICH

AIR LIQUIDE Medical GmbH

Hans-Böckler-Str. 33

40476 Düsseldorf

GERMANY

8.    zulassungsnummer

97937.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

05.12.2017

10.    stand der information

03/2024