Veklury - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Veklury 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Remdesivir. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 5 mg/ml Remdesivir-Lösung.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 3 g Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cy­clomaltohepta­ose-Natriumsalz (1:6,2–6,9).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats).

Weißes bis gebrochen weißes bis gelbes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Veklury wird angewendet zur Behandlung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) bei:

Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low- oder High-Flow Sauerstofftherapie oder eine andere nicht-invasive Beatmung zu Therapiebeginn) Erwachsenen, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln.

(siehe Abschnitt 5.1)

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Patienten sind während der Behandlung mit Remdesivir zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Ambulant mit Remdesivir behandelte Patienten sollten gemäß lokaler medizinischer Praxis überwacht werden. Die Anwendung sollte unter Bedingungen erfolgen, unter denen die Behandlung von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, möglich ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Remdesivir für Erwachsene und Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) ist:

Tag 1 – Einmalige Initialdosis von Remdesivir 200 mg als intravenöse Infusion Ab Tag 2 – Remdesivir 100 mg einmal täglich als intravenöse Infusion.

Dauer der Behandlung

Erwachsene und jugendliche Patienten mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert (Low- oder High-Flow Sauerstofftherapie oder eine andere nicht-invasive Beatmung zu Therapiebegin):

Die gesamte Behandlungsdauer sollte mindestens 5 Tage und nicht mehr als 10 Tage betragen.

Erwachsene Patienten, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und die ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln:

Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnose von COVID-19 und innerhalb von 7 Tagen nach Symptombeginn begonnen werden. Die gesamte Behandlungsdauer sollte 3 Tage betragen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min erhielten Remdesivir zur Behandlung von COVID-19 ohne Dosisanpassung. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei Kindern unter 12 Jahren und einem Gewicht

< 40 kg wurde bisher nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Immungeschwächte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir bei immungeschwächten Patienten wurde bisher nicht untersucht. Es liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Remdesivir wird als intravenöse Infusion nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung angewendet.

Nicht als intramuskuläre (i.m.) Injektion anwenden.

Für Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Tabelle 1: Empfohlene Infusionsrate – für rekonstituiertes und verdünntes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung _____________­___________

Infusionsbeutel­volumen	Infusionszeit	Infusionsrate
250 ml	30 min	8,33 ml/min
	60 min	4,17 ml/min
	120 min	2,08 ml/min
100 ml	30 min	3,33 ml/min
	60 min	1,67 ml/min
	120 min	0,83 ml/min

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­it einschließlich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen

Es wurden Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich infusionsbedingter und anaphylaktischer Reaktionen während und nach der Anwendung von Remdesivir beobachtet. Anzeichen und Symptome können Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Bradykardie, Hypoxie, Fieber, Dyspnoe, Keuchen, Angioödem, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Schüttelfrost umfassen. Langsamere Infusionsraten mit einer maximalen Infusionszeit von bis zu 120 Minuten können erwogen werden, um diesen Anzeichen und Symptomen potenziell vorzubeugen. Patienten sind während und nach der Anwendung von Remdesivir klinisch angemessen auf Überempfindlichke­itsreaktionen zu überwachen. Ambulant mit Remdesivir behandelte Patienten sollten nach der Verabreichung gemäß lokaler medizinischer Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen oder Symptomen einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichke­itsreaktion muss die Anwendung von Remdesivir unverzüglich beendet und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Anstieg der Transaminasen

Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien zu Remdesivir bei gesunden Probanden und Patienten mit COVID-19 beobachtet. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Therapie und während der Anwendung von Remdesivir die Leberfunktion überwacht werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Es wurden keine klinischen Studien mit Remdesivir bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Behandlung mit Remdesivir sollte nicht bei Patienten mit einem Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert > dem 5-Fachen der normalen Obergrenze zu Therapiebeginn begonnen werden. Die Therapie mit Remdesivir sollte bei Patienten abgebrochen werden, die eine der folgenden Laborwertauffällig­keiten bzw. eines der folgenden Symptome entwickeln:

◦ ALT Spiegel > dem 5-Fachen der normalen Obergrenze während der Behandlung mit Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT Spiegel < dem 5-Fachen der normalen Obergrenze ist.

ODER

◦ ALT Anstieg, der mit Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder ansteigendem konjugiertem Bilirubin, ansteigender alkalischer Phosphatase oder einer ansteigenden internationalen normalisierten Ratio (INR) einhergeht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

In tierexperimentellen Studien an Ratten und Affen wurde eine schwere Nierentoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Der Mechanismus dieser Nierentoxizität ist nicht vollständig geklärt. Eine Relevanz für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei allen Patienten sollte vor dem Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die eGFR bestimmt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.

Risiko einer verminderten antiviralen Aktivität bei gleichzeitiger Anwendung mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin

Die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquin-Sulfat wird aufgrund von In-vitro- Daten, die eine antagonistische Wirkung von Chloroquin auf die intrazelluläre Stoffwechselak­tivierung und antivirale Aktivität von Remdesivir gezeigt haben, nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Immungeschwächte Patienten:

Es ist nicht klar, ob die Behandlungsdauer von 3 Tagen ausreicht, um das Virus in immungeschwächten Patienten mit andauernder Virenfreisetzung zu neutralisieren. Es besteht ein mögliches Risiko einer Resistenzentwic­klung. Es liegen nur begrenzt Daten vor.

Baseline-Serostatus:

Zurzeit sind keine Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Remdesivir in Bezug auf den Serostatus zu Therapiebeginn verfügbar.

Sonstige Bestandteile

Veklury enthält Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cy­clomaltohepta­ose-Natriumsalz (1:6,2–6,9), das über die Niere ausgeschieden wird und sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion ansammelt, was sich potenziell nachteilig auf die Nierenfunktion auswirken kann. Daher sollte Veklury bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Das Gesamtpotential für Wechselwirkungen ist derzeit unbekannt; Patienten sollten während des Zeitraums der Anwendung von Remdesivir sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der in-vitro beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquin-Sulfat nicht empfohlen.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir

In-vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, die Stoffwechselenzyme CYP2C8, CYP2D6 und CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anion-Transporter (organic anion-transporting polypeptides ) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp-Transporter).

Das Potential für eine Wechselwirkung von Remdesivir mit Hemmern/Induktoren des hydrolytischen Signalweges (Esterasen) oder CYP2C8, 2D6 oder 3A4 wurde nicht untersucht. Das Risiko einer klinisch relevanten Wechselwirkung ist nicht bekannt. Starke Inhibitoren können eine erhöhte Exposition gegenüber Remdesivir zur Folge haben. Die Verwendung von starken Induktoren von P-gp (z. B. Rifampicin), welche die Plasmakonzentra­tionen von Remdesivir senken könnten, wird nicht empfohlen.

Dexamethason wurde als moderater Induktor von CYP3A und P-gp beschrieben. Die Induktion ist dosisabhängig und tritt nach mehrfachen Dosierungen ein. Dexamethason hat wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Remdesivir, da Remdesivir eine mäßige bis hohe hepatische

Extraktionsratio hat und über einen kurzen Zeitraum zur Behandlung von COVID-19 angewendet wird.

Auswirkungen von Remdesivir auf andere Arzneimittel

In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Die klinische Relevanz dieser In-vitro -Arzneimittelwechsel­wirkungen ist nicht erwiesen. Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A oder OATP 1B1/1B3 sind, erhöhen. Es liegen keine Daten vor, es kann aber empfohlen werden, dass Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Substrate von OATP 1B1/1B3 sind, mindestens 2 Stunden nach der Gabe von Remdesivir angewendet werden sollten. Remdesivir induziert in-vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A. Eine gleichzeitige Anwendung von Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit schmaler therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.

Dexamethason ist ein Substrat von CYP3A4. Obwohl Remdesivir CYP3A4 hemmt, hat es aufgrund der schnellen Elimination nach der i.v. Anwendung wahrscheinlich keine maßgebliche Wirkung auf die Exposition von Dexamethason.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Remdesivir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität bei Expositionen gegenüber des Hauptmetaboliten von Remdesivir, die im Bereich der humantherapeu­tischen Expositionen lagen (siehe Abschnitt 5.3). Remdesivir darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Remdesivir aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmittel anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remdesivir in die menschliche Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf das gestillte Kleinkind oder auf die Milchprodukti­on hat.

In tierexperimentellen Studien wurde der nukleosidanaloge Metabolit GS-441524 in gesäugten Rattenjungtieren, deren Muttertieren Remdesivir verabreicht worden war, nachgewiesen. Daher kann angenommen werden, dass Remdesivir und seine Metaboliten beim Tier in die Milch übergehen.

Aufgrund der Möglichkeit einer Virusübertragung an SARS-CoV-2-negative Säuglinge und von Nebenwirkungen des Arzneimittels bei gestillten Säuglingen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Remdesivir verzichtet werden soll/die Behandlung mit Remdesivir zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Remdesivir auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen Ratten wurde keine nachteilige Wirkung auf die Paarung oder Fertilität während einer Remdesivir-Behandlung festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde jedoch eine Einschränkung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wird erwartet, dass Remdesivir keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf diese Fähigkeiten hat.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden Probanden sind erhöhte Transaminasen (14 %). Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten mit COVID-19 ist Übelkeit (4 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 sind nachstehend nach Systemorganklasse und der Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Überempfindlichkeit
Nicht bekannt	anaphylaktische Reaktion
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Nicht bekannt	Sinusbradykardie*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Häufig	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	erhöhte Transaminasen
Erkrankungen der Haut oder des subkutanen Gewebes
Häufig	Hautausschlag
Untersuchungen
Sehr häufig	verlängerte Prothrombinzeit
Verletzung, Vergiftung oder Komplikationen während der Anwendung
Selten	Infusionsbedingte Reaktion

*Nach der Markteinführung berichtet, normalisierte sich üblicherweise innerhalb von 4 Tagen nach der letzten Gabe von Remdesivir ohne zusätzliche Intervention

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Transaminasen

In Studien mit gesunden Probanden war der Anstieg der ALT, der Aspartatamino­transferase (AST) oder beider bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10 %) oder Grad 2 (4 %). In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie mit COVID-19-Patienten (NIAID ACTT-1) wurden Laborauffällig­keiten jeden Grades beobachtet (> 1.25 x normale Obergrenze (ULN)) in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 33 % bzw. 32 % der Patienten, die Remdesivir erhielten, verglichen mit 44 % bzw. 43 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Laborauffällig­keiten mit einem Grad > 3 (> 5.0 x ULN) in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT wurden bei 6 % bzw. 3 % der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, verglichen mit 8 % bzw. 6 % der Patienten, die Placebo erhielten. In einer randomisierten, offenen multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540–5773) bei hospitalisierten Patienten mit einer schweren COVID-19-Infektion, die randomisiert Remdesivir für 5 (n = 200) oder 10 Tage (n = 197) erhielten, wurden Laborauffällig­keiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 40 % bzw. 42 % der Patienten beobachtet. Laborauffällig­keiten mit einem Grad > 3 in Form von erhöhter

AST und erhöhter ALT traten bei 7 % der Patienten auf, die Remdesivir erhielten. In einer randomisierten, offenen multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540–5774) bei hospitalisierten Patienten mit einer mittelschweren COVID-19-Infektion, die randomisiert Remdesivir für 5 (n = 191) oder 10 Tage (n = 193) bzw. die Standardversorgung (n = 200) erhielten, wurden Laborauffällig­keiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 32 % bzw. 33 % der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, und bei 33 % bzw. 39 % der Patienten beobachtet, die die Standardversorgung erhielten. Laborauffällig­keiten mit einem Grad > 3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 2 % bzw. 3 % der Patienten auf, die Remdesivir erhielten, und bei 6 % bzw. 8 % der Patienten, die die Standardversorgung erhielten.

Verlängerte Prothrombinzeit

In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder INR (überwiegend Grad 1–2) bei Patienten, die Remdesivir erhielten, höher als bei denen, die Placebo erhielten. Es wurde jedoch kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Wenn klinisch erforderlich sollte die Prothrombinzeit während der Behandlung mit Remdesivir überwacht werden. In der Studie GS-US-540–9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei den mit Remdesivir behandelten Patienten vergleichbar mit der von Patienten, die Placebo erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Remdesivir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Remdesivir.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende antivirale Mittel, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AB16

Wirkmechanismus

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA führt. Als zusätzlichen Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat auch die virale RNA-Synthese hemmen nachdem es in das virale RNA-Template eingebaut wurde, infolge eines sogenannten „read-through“ durch die virale Polymerase, das in Gegenwart höherer Nukleotidkonzen­trationen auftreten kann. Wenn ein Remdesivir-Nukleotid in dem viralen RNA-Template vorhanden ist,, ist die Effizienz des Einbaus des komplementären natürlichen Nukleotids beeinträchtigt, wodurch die virale RNA-Synthese gehemmt wird.

Antivirale Aktivität

Remdesivir zeigte in Zellkultur eine In-vitro- Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithel­zellen mit einer zu 50 % wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach 72 Stunden Behandlung bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM nach 24 Stunden und 750 nM nach 48 Stunden Behandlung.

Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet. Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2– und normalen humanen Atemwegsepithel­zellen.

Bei In-vitro -Tests mittels N-Protein-ELISA-Assay zeigte Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, die in der viralen Polymerase die P323L-Substitution aufwiesen, einschließlich Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) und Delta (B.1.617.2), im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2 Linien (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (< 1,5-fache Veränderung); wie in Tabelle 3 dargestellt.

Table 3: Antivirale Aktivität von Remdesivir gegen klinische Isolate von

SARS-CoV-2-Varianten

SARS-CoV-2-Linie	Erstmals identifiziertes Land	WHO-Nomenklatur	Wichtige Substitutionen	Remdesivir-EC50 (nM) Replikate (n)	-fache Verringerung der Empfindlichkeit
A	USA	–	–	116 (6)	1,0
B.1.1.7	Vereinigtes Königreich	Alpha	P323L	177 (3)	1,5a
B.1.351	Südafrika	Beta	P323L	117 (3)	1,0 a
P.1	Brasilien	Gamma	P323L	78 (3)	0,7 a
B.1.617.2	Indien	Delta	P323L, G671S	46 (4)	0,4a

a Veränderung um das < 1,5-Fache ist nicht signifikant. Keine der Varianten weist eine Verringerung der Empfindlichkeit

auf.

Resistenz

Es liegen keine klinischen Daten zur Entwicklung einer SARS-CoV-2-Resistenz gegen Remdesivir vor.

SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkultur selektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresub­stitutionen an Position V166A, N198S, S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die 2,7– bis 10,4-fache EC50-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7– bis 3,5-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresub­stitution bei V166L auf. Rekombinante Viren mit Substitutionen in P323L allein oder in P323L und V166L in Kombination wiesen eine 1,3– bzw. 1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.

Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553 L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6-fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS-CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir in einer Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS-CoV-Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein SARS-CoV-2-Virus eingeführt wurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19

NIAID ACTT-1 Studie (CO-US-540–5776)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte klinische Studie untersuchte Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1.062 hospita­lisierte Patienten eingeschlossen: 159 (15 %) Patienten mit leichter/mittel­gradiger Erkrankung (15 % in beiden Behandlungsgruppen) und 903 (85 %) Patienten mit schwerer Erkrankung (85 % in beiden Behandlungsgrup­pen).

Leichte/mittel­gradige Erkrankung war definiert als eine SpO2 > 94 % und eine Atemfrequenz < 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; schwere Erkrankung war definiert als eine SpO2 < 94 % bei Raumluft, eine Atemfrequenz > 24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder künstliche Beatmung. Insgesamt benötigten 285 Patienten (26,8 %) (n = 131 erhielten Remdisivir) künstliche Beatmung/extra­korporale Oxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.

Das durchschnittliche Alter zu Studienbeginn war 59 Jahre und 36 % der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Vierundsechzig Prozent waren Männer, 53 % waren Weiße, 21 % waren Farbige, 13 % waren Asiaten. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (51 %), Adipositas (45 %) und Typ-2-Diabetes mellitus (31 %); in beiden Behandlungsgruppen war die Verteilung der Komorbiditäten ähnlich.

Circa 38,4 % (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.

Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Besserung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine zusätzliche Sauerstoffgabe und eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Besserung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe versus 15 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Besserungsrate 1,29; [95 % KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).

In der Gruppe der Patienten mit leichter/mittel­gradiger Erkrankung bei der Aufnahme (n = 159) wurde kein Unterschied in der Zeit bis zur Besserung beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Besserung betrug 5 Tage für die Remdesivir- und 7 Tage für die Placebogruppe (Verhältnis der Besserungsrate 1,10; [95 % KI 0,8 bis 1,53]); nach Ordinalskala waren die Besserungsraten in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe wie folgt: Odds Ratio, 1,2; [95 % KI 0,7 bis 2,2, p = 0,562].

Unter den Patienten mit schwerer Erkrankung bei der Aufnahme (n = 903), betrug die mediane Zeit bis zur Besserung 12 Tage in der Remdesivir-Gruppe im Vergleich zu 19 Tagen in der Placebogruppe (Verhältnis der Besserungsrate, 1,34; [95 % KI 1,14 bis 1,58]; p < 0,001); nach Ordinalskala waren die Besserungsraten in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe wie folgt: Odds Ratio, 1,6; [95 % KI 1,3 bis 2,0].

Insgesamt waren die Besserungsraten nach Ordinalskala in der Remdesivir-Gruppe and Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe höher (Odds Ratio, 1,6; [95 % KI 1,3 bis 1,9], p < 0,001).

Die 29-Tage-Mortalität in der Gesamtpopulation betrug 11,6 % in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4 % in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,73 [95 % KI 0,52 bis 1,03]; p = 0,07). Eine Post-hoc-Analyse der 29-Tage-Mortalität nach Ordinalskala ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Ergebnisse der 29-Tage-Mortalität nach Ordinalskala a zu Therapiebeginn -NIAID ACTT-1-Studie

	Ordinal Score zu Therapiebeginn
	5		6
	Low-Flow Sauerstoffbedarf		High-Flow Sauerstoffbedarf oder nicht-invasive mechanische Beatmung
	Remdesivir (N = 232)	Placebo (N = 203)	Remdesivir (N = 95)	Placebo (N = 98)
29-Tage-Mortalität	4,1	12,8	21,8	20,6
Hazard Ratiob (95 % KI)	0,30 (0,14; 0,64)		1,02 (0,54; 1,91)

a Keine vorab-spezifizierte Analyse.

b Die Hazard Ratios für die Baseline Ordinal Score Untergruppen stammen aus nicht-stratifizierten Cox-Proportional-

Hazard-Modellen.

Studie GS-US-540–5773 bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung

Eine randomisierte, offene, multizentrische, klinische Studie (Studie 5773) bei Patienten, die mindestens 12 Jahre alt waren, mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung < 94 % bei Raumluft und radiologischem Nachweis einer Pneumonie verglich 200 Patienten, die für 5 Tage Remdesivir erhielten mit 197 Patienten, die für 10 Tage Remdesivir erhielten. Alle Patienten erhielten an Tag 1 200 mg Remdesivir und an den folgenden Tagen 100 mg täglich, plus Standardbehandlung. Der primäre Endpunkt war die Beurteilung des klinischen Status an Tag 14 nach einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über zunehmenden Sauerstoffbedarf und künstliche Beatmung bis zum Tod reichte.

Die Besserungsraten an Tag 14 betrugen für Patienten, die randomisiert eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir erhielten, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert eine 5-tägige Behandlung erhielten, 0,67 (Odds Ratio) [95 % KI 0,46 bis 0,98]. In dieser Studie wurden statistisch stignifikante Unterschiede zu Studienbeginn beobachtet. Nach Ausgleichen der Unterschiede zwischen den Gruppen zu Studienbeginn betrug die Genesungsrate an Tag 14 0,75 (Odds Ratio); [95 % KI 0,51 bis 1,12]. Nach dem Ausgleich der Unterschiede zwischen den Gruppen zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Genesungs- oder Sterberaten zwischen den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen. Die 28-Tage-Gesamtmortalität betrug 12 % versus 14 % in der 5– bzw. 10-Tage Behandlungsgruppe.

Studie GS-US-540–9012 bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung mit erhöhtem Risiko für eine Krankheitspro­gression

Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte, multizentrische klinische Studie zur Bewertung der ambulanten Behandlung mit Remdesivir bei 562 erwachsenen Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und mindestens einem Risikofaktor für eine Krankheitspro­gression, die einen Krankenhausau­fenthalt erforderlich macht. Zu den Risikofaktoren für eine Krankheitspro­gression gehörten: Alter > 60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, immungeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkran­kheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen. Der Baseline-Serostatus der Patienten war nicht bekannt.

Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, erhielten an Tag 1 200 mg und an den nachfolgenden Tagen einmal täglich 100 mg für insgesamt 3 Tage intravenös verabreicht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und stratifiziert nach Unterbringung in einer Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 vs. > 60 Jahre) und Region (USA vs. außerhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder Placebo (n = 283) zusätzlich zur Standardbehandlung zu erhalten.

Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Alter 50 Jahre (30 % der Patienten waren 60 Jahre alt oder älter); 52 % waren Männer, 80 % waren Weiße, 8 % waren Farbige, 2 % waren Asiaten, 44 % waren Hispano- oder Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m2 Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62 %), Adipositas (56 %) und Hypertonie (48 %). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3,6) Tage; die mediane Viruslast betrug zu Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen der Remdesivir- und der PlaceboBehandlun­gsgruppe ausgeglichen.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit COVID-19-bedingter Krankenhausein­weisung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder 28-Tage-Gesamtmortalität. Ereignisse (COVID-19-bedingte Krankenhausau­fenthalte oder 28-Tage-Gesamtmortaliät) traten bei 2 (0,7 %) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3 %) der Patienten, die im gleichen Zeitraum per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine 87%ige Reduzierung der COVID-19-bedingten Krankenhausein­weisungen bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio 0,134 [95 % KI 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Die absolute Risikoreduktion betrug 4,6 % (95 % KI 1,8 % bis 7,5 %). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet.

QT

Derzeitige nichtklinische und klinische Daten deuten nicht auf ein Risiko einer QT-Verlängerung hin; allerdings wurde die QT-Verlängerung beim Menschen noch nicht vollständig untersucht.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Remdesivir eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden untersucht. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit COVID-19 vor.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentra­tionen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.

Verteilung

Remdesivir wird zu ungefähr 93 % an humane Plasmaproteine gebunden (ex-vivo-Daten), wobei der freie Anteil zwischen 6,4 % und 7,4 % liegt. Die Bindung erfolgt unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels im Bereich von 1 bis 10 gM, ohne dass eine Sättigung der Bindung von Remdesivir nachgewiesen werden kann. Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [14C]-Remdesivir an gesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität 15 Minuten nach Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnis von 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seinen Metaboliten im Plasma oder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.

Biotransformation

Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-443902 metabo­lisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet eine Hydrolyse durch Esterasen, was zur Bildung des Zwischenmetabo­liten, GS-704277, führt. Eine Phosphoramidat-Spaltung, gefolgt von einer Phosphorylierung, bilden das aktive Triphosphat GS-443902. Eine Dephosphorylierung von allen phosphorylierten Metaboliten kann zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-441524 führen, der selbst nicht effizient rephosphoryliert wird. Eine Decyanierung von Remdesivir und/oder seinen Metaboliten, gefolgt von einer durch Rhodanase vermittelten Umwandlung, führt zur Bildung von Thiocyanat-Anion. Es wurde beobachtet, dass die nachgewiesenen Thiocyanat-Konzentrationen nach Anwendung von 100 mg und 200 mg Remdesivir signifikant niedriger waren als die endogenen Konzentrationen im menschlichen Plasma.

Elimination

Nach i.v. Gabe einer 150-mg-Einzeldosis von [14C]-Remdesivir betrug die mittlere gesamte Wiederfindung der Dosis 92 %; ungefähr 74 % wurden im Urin und ungefähr 18 % im Stuhl wiedergefunden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Remdesivir-Dosis war GS-441524 (49 %), während 10 % als Remdesivir wiedergefunden wurde. Diese Daten deuten darauf hin, dass die renale Clearance ein Haupteliminati­onsweg für GS-441524 ist. Die medianen terminalen Halbwertszeiten von Remdesivir und GS-441524 betrugen ungefähr eine bzw. 27 Stunden.

Andere besondere Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter

Pharmakokinetische Unterschiede für Geschlecht, Rasse und Alter wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Nierenfunktion­sstörung wurde nicht untersucht. Remdesivir wird nicht in substanziellem Maße unverändert renal ausgeschieden, allerdings wird sein Hauptmetabolit GS-441524 renal eliminiert und die Metabolitenspiegel können bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung theoretisch ansteigen. Der Bestandteil Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cy­clomaltohepta­ose-Natriumsalz (1:6,2–6,9) wird über die Niere ausgeschieden und sammelt sich bei Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion an. Veklury sollte bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht. Die Funktion der Leber beim Stoffwechsel von Remdesivir ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen

Das Potential für eine Wechselwirkung von Remdesivir als betroffenes Präparat hinsichtlich der Hemmung des hydrolytischen Signalweges (Esterase) wurde nicht untersucht. Das Risiko einer klinisch relevanten Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Remdesivir hemmte CYP3A4 in-vitro (siehe Abschnitt 4.5). In physiologisch relevanten Konzentrationen (Steady-State) hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten in-vitro GS-441524 und GS-704277 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir kann allerdings vorübergehend am ersten Tag der Anwendung CYP2B6, 2C8, 2C9 und 2D6 hemmen. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Das Potential für eine zeitabhängige Hemmung der Enzyme von CYP450 durch Remdesivir wurde nicht untersucht.

Remdesivir induzierte in-vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A4, aber nicht CYP2B6 (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro -Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277.

Remdesivir hemmte OATP1B1 und OATP1B3 in-vitro (siehe Abschnitt 4.5). Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1, OAT3 oder OCT2 durch Remdesivir vor.

In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten in-vitro nicht P-gp und BCRP.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxikologie

Nach i.v. Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir an Rhesusaffen und Ratten trat schon nach einer kurzen Behandlungszeit schwere renale Toxizität auf. Bei männlichen Rhesusaffen führte die Behandlung mit 5, 10 oder 20 mg/kg/Tag Remdesivir über 7 Tage in allen Dosisstufen zu erhöhtem mittleren Harnstoff-Stickstoff und erhöhtem mittleren Kreatinin, renaler Tubulusatrophie, Basophilie und Harnzylindern sowie zu einem ungeplanten Todesfall eines Tieres bei einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag. Die intravenöse Gabe (langsamer Bolus) von Remdesivir bei Ratten in Dosierungen von > 3 mg/kg/Tag für eine Dauer von bis zu vier Wochen führte zu Befunden, die auf eine Nierenschädigung und/oder -funktionsstörung hinweisen. Systemische Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) waren das 0,1-Fache (Affen mit 5 mg/kg/Tag) und das 0,3-Fache (Ratten mit 3 mg/kg/Tag) der therapeutischen Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD, recommended human dose ) nach intravenöser Anwendung.

Karzinogenese

Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Remdesivir durchgeführt.

Mutagenese

Remdesivir war in einer Reihe von Assays nicht genotoxisch, einschließlich Assays zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenabe­rrationen unter Verwendung humaner Lymphozyten des peripheren Blutes und in In-vivo -Ratten-Mikronukleus-Assays.

Reproduktionsto­xizität

Bei weiblichen Ratten wurden Abnahmen der Gelbkörper, der Anzahl der Implantationen und der lebensfähigen Embryos beobachtet, wenn Remdesivir 14 Tage vor der Paarung und während der Konzeption täglich in einer systemisch toxischen Dosis (10 mg/kg/Tag) intravenös verabreicht wurde; Expositionen des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten (GS-441524) waren das 1,3-Fache der Exposition beim Menschen in der für Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose , RHD). Bei dieser Dosisstufe gab es keine Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfähig­keit (Paarung, Fertilität und Empfängnis).

Bei Ratten und Kaninchen zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung, wenn es an trächtige Tiere mit systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524) verabreicht wurde, bei denen es sich um das 4-Fache der Exposition bei Menschen in der RHD handelte.

Bei Ratten zeigte Remdesivir keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei systemischen Expositionen (AUC) des vorwiegenden zirkulierenden Metaboliten von Remdesivir (GS-441524), die mit der RHD beim Menschen vergleichbar waren.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cy­clomaltohepta­ose-Natriumsalz (1:6,2–6,9)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 507)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 524)

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder angewendet werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

3 Jahre

Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung

Verdünnte Remdesivir Infusionslösung für bis zu 24 Stunden bei unter 25 °C oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchsichtige Glasdurchstechflas­che vom Typ I, Verschluss aus Elastomer und Aluminiumversi­egelung mit Flip-off-Verschluss.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Infusionslösung sollte am Tag der Anwendung und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Remdesivir muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Sollten Partikel oder eine Verfärbung beobachtet werden, so ist die Lösung zu verwerfen und eine frische Lösung zuzubereiten.

Remdesivir muss mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und in isotonischer Natriumchlori­dlösung verdünnt werden, bevor es mittels intravenöser Infusion über

30 bis 120 Minuten verabreicht wird.

Zubereitung von Remdesivir Infusionslösung

Rekonstitution

Die erforderliche Anzahl von Einmaldurchstechflas­chen aus dem Aufbewahrungsort entnehmen. Für jede Durchstechflasche:

Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Größe pro Durchstechflasche.

◦ Die Durchstechflasche verwerfen, wenn das sterile Wasser für Injektionszwecke nicht durch ein Vakuum in die Durchstechflasche gezogen wird.

Für die Rekonstitution von Remdesivir Pulver nur steriles Wasser für Injektionszwecke

verwenden.

Die Durchstechflasche unverzüglich für 30 Sekunden schütteln. Den Inhalt der Durchstechflasche für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Dies sollte eine klare

Lösung ergeben.

Wenn sich der Inhalt der Durchstechflasche nicht vollständig gelöst hat, die Durchstechflasche erneut für 30 Sekunden schütteln und den Inhalt für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Diesen Vorgang bei Bedarf wiederholen, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst hat. Die Durchstechflasche prüfen, um sicherzustellen, dass der Verschluss des Behältnisses keine Beschädigungen aufweist und die Lösung frei von Partikeln ist. Nach der Rekonstitution unmittelbar verdünnen.

Verdünnung

Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte mikrobielle Verunreinigung zu vermeiden. Da dieses Arzneimittel kein Konservierungsmit­tel oder Bakteriostatikum enthält, muss bei der Zubereitung der finalen parenteralen Lösung aseptisch gearbeitet werden. Es wird empfohlen, die Lösung unverzüglich nach der Zubereitung anzuwenden, sofern möglich.

Mit Hilfe von Tabelle 5 kann bestimmt werden, wieviel isotonische Natriumchlori­dlösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.

Tabelle 5: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Remdesivir Pulver für

ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Remdesivir Dosis	Zu verwendendes Infusionsbeutel­volumen der isotonischen Natriumchlori­dlösung	Volumen, das aus dem Infusionsbeutel der isotonischen Natriumchlori­dlösung zu entnehmen und zu verwerfen ist	Erforderliches Volumen an rekonstituiertem Remdesivir
200 mg (2 Durchstechflas­chen)	250 ml	40 ml	2 × 20 ml
	100 ml	40 ml	2 × 20 ml
100 mg (1 Durchstechflas­che)	250 ml	20 ml	20 ml
	100 ml	20 ml	20 ml

HINWEIS: 100 ml sollten für Patienten mit schwerer Flüssigkeitsbes­chränkung aufbewahrt werden, z. B. ARDS oder Nierenversagen.

Das erforderliche Volumen an isotonischer Natriumchlori­dlösung gemäß Tabelle 5 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Größe aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.

Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir gemäß Tabelle 5 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Größe entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.

Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir in den gewählten Infusionsbeutel überführen.

Den Beutel behutsam 20 Mal umdrehen, um die Lösung im Beutel zu mischen. Nicht schütteln. Die zubereitete Lösung ist für 24 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) stabil.

Nach Abschluss der Infusion mit mindestens 30 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung durchspülen.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1459/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juni 2021