Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Vemlidy
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vemlidy 25 mg Filmtabletten.
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält Tenofoviralafenamidfumarat, entsprechend 25 mg Tenofoviralafenamid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Tablette enthält 95 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette.
Gelbe, runde Filmtabletten mit 8 mm im Durchmesser. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite „25“.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Vemlidy wird bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) zur Behandlung chronischer Hepatitis B (CHB) angewendet (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von CHB hat.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg): eine Tablette einmal täglich.
Beendigung der Behandlung
Eine Beendigung der Behandlung kann in folgenden Fällen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4):
Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung für mindestens6–12 Monate nach der Bestätigung der HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Anti-HBe-Nachweis) weitergeführt werden, oder bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4). Nach Behandlungsende wird eine regelmäßige Kontrolle empfohlen, um ein virologisches Rezidiv zu erkennen.
Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zur HBs-Serokonversion oder bis zum Nachweis des Verlusts der Wirksamkeit weitergeführt werden. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige Kontrolle empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den Patienten weiterhin angemessen ist.Versäumte Dosis
Wenn eine Dosis ausgelassen wurde und weniger als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeit vergangen sind, sollte der Patient dieses Arzneimittel sobald wie möglich einnehmen und anschließend das normale Einnahmeschema fortsetzen. Wenn mehr als 18 Stunden seit der gewohnten Einnahmezeit vergangen sind, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme der Behandlung erbricht, sollte der Patient eine weitere Tablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme der Behandlung erbricht, ist keine weitere Tablette erforderlich.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist für dieses Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung dieses Arzneimittels ist bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) von > 15 ml/min oder bei Hämodialysepatienten mit einer CrCl < 15 ml/min nicht erforderlich.
An Hämodialysetagen sollte dieses Arzneimittel nach Beendigung der Hämodialysebehandlung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Für Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min, die nicht hämodialysiert werden, kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist für dieses Arzneimittel keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemlidy bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von < 35 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Vemlidy Filmtabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Übertragung des Hepatitis-B-Virus (HBV)
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass dieses Arzneimittel nicht das Risiko einer Übertragung von HBV auf andere Personen durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung
Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT) > 9 (d. h. Klasse C) vor. Diese Patienten könnten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer Nebenwirkungen der Leber oder der Niere haben. Deshalb sind hepatobiliäre und Nierenparameter bei dieser Patientenpopulation genau zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).
Exazerbation der Hepatitis
Entzündungsschübe während der Behandlung
Spontane Exazerbationen von CHB sind relativ häufig und zeichnen sich durch vorübergehende Anstiege der Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) aus. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der Serum-ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentration im Serum oder einer Dekompensation der Leber begleitet. Patienten mit Zirrhose können nach einer Hepatitis-Exazerbation ein höheres Risiko für eine Dekompensation der Leber tragen und sollten deshalb während der Therapie engmaschig überwacht werden.
Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung
Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden bei Patienten berichtet, die ihre CHB-Behandlung abgebrochen haben. Diese stehen normalerweise in Verbindung mit steigenden HBV-DNA-Werten im Plasma. Die meisten Fälle sind selbst-limitierend, jedoch wurden schwere Exazerbationen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang nach dem Abbruch der CHB-Behandlung, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der CHB-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische- und Laboruntersuchungen überwacht werden. Falls angemessen, kann eine erneute CHB-Therapie erforderlich sein.
Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Dekompensation der Leber führen kann. Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Entzündungsschübe der Leber besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
Die Anwendung von Tenofoviralafenamid einmal täglich bei Patienten mit einer CrCl > 15 ml/min und < 30 ml/min basiert auf 96-Wochen-Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid in einer offenen klinischen Studie bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Es liegen sehr begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei HBV-infizierten, chronischen Hämodialysepatienten mit einer CrCl < 15 ml/min vor (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2).
Die Anwendung dieses Arzneimittels wird bei Patienten mit einer CrCl < 15 ml/min, die keine Hämodialyse erhalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nephrotoxizität
Ein potenzielles Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber geringen Mengen Tenofovir durch Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).
Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor oder bei Therapiebeginn mit dieser Behandlung die Nierenfunktion zu bestimmen und auch während der Therapie bei allen Patienten zu überwachen, sofern klinisch angemessen. Bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln oder bei denen Hinweise auf eine proximale renale Tubulopathie vorliegen, sollte ein Absetzen dieses Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.
Patienten mit einer Koinfektion mit HBV und dem Hepatitis-C- oder -D-Virus
Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofoviralafenamid bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C-(HCV)- oder -D-(HDV)-Virus koinfiziert sind. Die Anweisungen zur gleichzeitigen Anwendung bei der Behandlung von HCV sind zu befolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Koinfektion mit HBV und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
Allen HBV-infizierten Patienten mit unbekanntem HIV-1-Infektionsstatus sollte vor Therapiebeginn mit diesem Arzneimittel ein HIV-Antikörpertest angeboten werden. Bei Patienten, die mit HBV und HIV koinfiziert sind, sollte Vemlidy zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln gegeben werden, um sicherzustellen, dass der Patient eine angemessene HIV-Behandlung erhält (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofoviralafenamid, Tenofovirdisoproxil oder Adefovirdipivoxil enthalten.
Eine gleichzeitige Anwendung dieser Behandlung mit bestimmten Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital und Phenytoin), antimykobakteriellen Arzneimitteln (z. B. Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin) oder Johanniskraut wird nicht empfohlen, da sie P-Glykoprotein-Induktoren (P-gp) sind und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken können.
Eine gleichzeitige Anwendung dieser Behandlung mit starken P-gp-Inhibitoren (z. B. Itraconazol und Ketoconazol) kann die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseIntoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Dieses Arzneimittel darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Adefovirdipivoxil enthalten.
Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid wird von P-gp und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; Breast Cancer Resistance Protein ) transportiert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel die P-gp-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken können, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Vemlidy führen kann. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Tenofoviralafenamid wird nicht empfohlen.
Eine gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP hemmen, kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung von starken P-gp-Inhibitoren zusammen mit Tenofoviralafenamid wird nicht empfohlen.
Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und/oder OATP1B3 beeinträchtigt werden.
Potenzielle Auswirkungen von Tenofoviralafenamid auf andere Arzneimittel
Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A.
Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor der humanen Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid ein Inhibitor anderer UGT-Enzyme ist.
Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen von Vemlidy mit potenziellen Begleitmedikationen sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt („$“ bedeutet einen Anstieg, ,4“ eine Abnahme, „^“ keine Veränderung). Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien zu Tenofoviralafenamid oder beschreiben potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen, die unter Vemlidy auftreten können.
| Arzneimittel nach |
Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.a,b Mittleres Verhältnis (90 %-Konfidenzintervall) für AUC, C max , C min
Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin (300 mg oral, zweimal täglich)
T enofoviralafenamidc (25 mg oral, Einzeldosis)
Tenofoviralafenamid f Cmax 0,43 (0,36; 0,51) f AUC 0,45 (0,40; 0,51)
Tenofovir
i Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ~ AUC 0,77 (0,74; 0,81)
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Oxcarbazepin Phenobarbital
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
f Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Phenytoin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
f Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Midazolamd (2,5 mg oral, Einzeldosis)
Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, einmal täglich)
Midazolam
~ Cmax 1,02 (0,92; 1,13)
~ AUC 1,13 (1,04; 1,23)
Es ist keine Dosisanpassung von Midazolam (bei Einnahme oder intravenöser Anwendung) erforderlich.
Midazolamd
(1 mg intravenös, Einzeldosis)
T enofoviralafenamidc (25 mg oral, einmal täglich)
Midazolam
~ Cmax 0,99 (0,89; 1,11)
~ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
| Arzneimittel nach |
Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.a,b Mittleres Verhältnis (90 %-Konfidenzintervall) für AUC, C max , C min
Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
ANTIDEPRESSIVA
Sertralin (50 mg oral, Einzeldosis)
T enofoviralafenamide (10 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamid
~ Cmax 1,00 (0,86; 1,16)
~ AUC 0,96 (0,89; 1,03)
Tenofovir
~ Cmax 1,10 (1,00; 1,21)
~ AUC 1,02 (1,00; 1,04)
~ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sertralin erforderlich.
Sertralin (50 mg oral, Einzeldosis)
T enofoviralafenamide (10 mg oral, einmal täglich)
Sertralin
~ Cmax 1,14 (0,94; 1,38)
~ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
ANTIMYKOTIKA
Itraconazol
Ketoconazol
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
t Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
ANTIMYKOBAKTERIELLE ARZNEIMITTEL
Rifampicin Rifapentin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
i Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Rifabutin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
i Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HCV
Sofosbuvir (400 mg oral, einmal täglich)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung: ^ Sofosbuvir ~ GS-331007
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir erforderlich.
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamidf (25 mg oral, einmal täglich)
Ledipasvir
~ Cmax 1,01 (0,97; 1,05)
~ AUC 1,02 (0,97; 1,06)
~ Cmin 1,02 (0,98; 1,07)
Sofosbuvir
~ Cmax 0,96 (0,89; 1,04)
~ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
GS-331007g
~ Cmax 1,08 (1,05; 1,11)
~ AUC 1,08 (1,06; 1,10)
~ Cmin 1,10 (1,07; 1,12)
Tenofoviralafenamid
~ Cmax 1,03 (0,94; 1,14)
~ AUC 1,32 (1,25; 1,40)
Tenofovir
t Cmax 1,62 (1,56; 1,68)
t AUC 1,75 (1,69; 1,81)
t Cmin 1,85 (1,78; 1,92)
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Ledipasvir/Sofosbuvir erforderlich.
| Arzneimittel nach |
Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.a,b Mittleres Verhältnis (90 %-Konfidenzintervall) für AUC, C max , C min
Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg oral, einmal täglich)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
^ Sofosbuvir
~ GS-331007
^ Velpatasvir t Tenofoviralafenamid
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir erforderlich.
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mgi oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamidf (25 mg oral, einmal täglich)
Sofosbuvir
~ Cmax 0,95 (0,86; 1,05)
~ AUC 1,01 (0,97; 1,06)
GS-331007g
~ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
~ AUC 1,04 (1,01; 1,06)
Velpatasvir
~ Cmax 1,05 (0,96; 1,16)
~ AUC 1,01 (0,94; 1,07)
~ Cmin 1,01 (0,95; 1,09)
Voxilaprevir
~ Cmax 0,96 (0,84; 1,11)
~ AUC 0,94 (0,84; 1,05)
~ Cmin 1,02 (0,92; 1,12)
Tenofoviralafenamid
t Cmax 1,32 (1,17; 1,48)
t AUC 1,52 (1,43; 1,61)
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir erforderlich.
ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – PROTEASEINHIBITOREN
Atazanavir/Cobicistat (300 mg/150 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamidc (10 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamid
Î Cmax 1,80 (1,48; 2,18)
Î AUC 1,75 (1,55; 1,98)
Tenofovir
Î Cmax 3,16 (3,00; 3,33)
Î AUC 3,47 (3,29; 3,67)
Î Cmin 3,73 (3,54; 3,93)
Atazanavir
~ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
~ AUC 1,06 (1,01; 1,11)
~ Cmin 1,18 (1,06; 1,31)
Cobicistat
~ Cmax 0,96 (0,92; 1,00)
~ AUC 1,05 (1,00; 1,09)
Î Cmin 1,35 (1,21; 1,51)
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
| Arzneimittel nach |
Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.a,b Mittleres Verhältnis (90 %-Konfidenzintervall) für AUC, C max , C min
Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamidc (10 mg oral, Einzeldosis)
Tenofoviralafenamid T Cmax 1,77 (1,28; 2,44) T AUC 1,91 (1,55; 2,35)
Tenofovir
T Cmax 2,12 (1,86; 2,43)
T AUC 2,62 (2,14; 3,20)
Atazanavir
~ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ~ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ~ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Darunavir/Cobicistat (800 mg/150 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamidc (25 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamid ~ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ~ AUC 0,98 (0,80; 1,19)
Tenofovir
T Cmax 3,16 (3,00; 3,33)
T AUC 3,24 (3,02; 3,47)
T Cmin 3,21 (2,90; 3,54)
Darunavir
~ Cmax 1,02 (0,96; 1,09)
~ AUC 0,99 (0,92; 1,07)
~ Cmin 0,97 (0,82; 1,15)
Cobicistat
~ Cmax 1,06 (1,00; 1,12)
~ AUC 1,09 (1,03; 1,15)
~ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Darunavir/Ritonavir (800 mg/100 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamidc (10 mg oral, Einzeldosis)
Tenofoviralafenamid T Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ~ AUC 1,06 (0,84; 1,35)
Tenofovir
T Cmax 2,42 (1,98; 2,95)
T AUC 2,05 (1,54; 2,72)
Darunavir
~ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ~ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ~ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamidc (10 mg oral, Einzeldosis)
Tenofoviralafenamid
T Cmax 2,19 (1,72; 2,79)
T AUC 1,47 (1,17; 1,85)
Tenofovir
T Cmax 3,75 (3,19; 4,39)
T AUC 4,16 (3,50; 4,96)
Lopinavir
~ Cmax 1,00 (0,95; 1,06)
~ AUC 1,00 (0,92; 1,09)
~ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
T ipranavir/Ritonavir
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
^ Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
| Arzneimittel nach |
Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.a,b Mittleres Verhältnis (90 %-Konfidenzintervall) für AUC, C max , C min
Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – INTEGRASEINHIBITOREN
Dolutegravir (50 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamidc (10 mg oral, Einzeldosis)
Tenofoviralafenamid T Cmax 1,24 (0,88; 1,74) T AUC 1,19 (0,96; 1,48)
Tenofovir
~ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) T AUC 1,25 (1,06; 1,47)
Dolutegravir
~ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ~ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ~ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Dolutegravir erforderlich.
Raltegravir
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
^ Tenofoviralafenamid
^ Raltegravir
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Raltegravir erforderlich.
ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – NICHTNUKLEOSIDISCHE REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN
Efavirenz (600 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamidh (40 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamid i Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ~ AUC 0,86 (0,72; 1,02)
Tenofovir
i Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ~ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ~ Cmin 0,82 (0,75; 0,89)
Erwartung:
^ Efavirenz
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Efavirenz erforderlich.
Nevirapin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
^ Tenofoviralafenamid
^ Nevirapin
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Nevirapin erforderlich.
Rilpivirin
(25 mg oral, einmal täglich)
T enofoviralafenamid (25 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamid ~ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ~ AUC 1,01 (0,94; 1,09)
Tenofovir
~ Cmax 1,13 (1,02; 1,23)
~ AUC 1,11 (1,07; 1,14)
~ Cmin 1,18 (1,13; 1,23)
Rilpivirin
~ Cmax 0,93 (0,87; 0,99)
~ AUC 1,01 (0,96; 1,06)
~ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Rilpivirin erforderlich.
ANTIRETROVIRALE MITTEL GEGEN HIV – CCR5-REZEPTORANTAGONIST
Maraviroc
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
^ Tenofoviralafenamid
^ Maraviroc
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Maraviroc erforderlich.
| Arzneimittel nach |
Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentrationen.a,b Mittleres Verhältnis (90 %-Konfidenzintervall) für AUC, C max , C min
Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Vemlidy
PFLANZLICHE MITTEL
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartung:
t Tenofoviralafenamid
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Norgestimat
(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg oral, einmal täglich)
Ethinylestradiol
(0,025 mg oral, einmal täglich)
Tenofoviralafenamidc
(25 mg oral, einmal täglich)
Norelgestromin
~ Cmax 1,17 (1,07; 1,26)
~ AUC 1,12 (1,07; 1,17)
~ Cmin 1,16 (1,08; 1,24)
Norgestrel
~ Cmax 1,10 (1,02; 1,18)
~ AUC 1,09 (1,01; 1,18)
~ Cmin 1,11 (1,03; 1,20)
Ethinylestradiol
~ Cmax 1,22 (1,15; 1,29)
~ AUC 1,11 (1,07; 1,16)
~ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)
Es ist keine Dosisanpassung von Vemlidy oder Norgestimat/Ethinylestradiol erforderlich.
a Alle Wechselwirkungsstudien werden an gesunden Probanden durchgeführt.
b Alle Wirkungsgrenzwerte liegen zwischen 70 %-143 %.
c Studie wurde mit einer Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.
d Ein empfindliches CYP3A4-Substrat.
e Studie wurde mit einer Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.
f Studie wurde mit einer Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Fixdosiskombinationstablette durchgeführt.
g Vorherrschender zirkulierender Nukleosid-Metabolit von Sofosbuvir.
h Studie wurde mit Tenofoviralafenamid 40 mg und Emtricitabin 200 mg durchgeführt.
i Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete
Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Tenofoviralafenamid bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Tenofovirdisoproxil hin.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofoviralafenamid während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde allerdings gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kleinkinder hat.
Da ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden kann, soll Tenofoviralafenamid während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofoviralafenamid auf die Fertilität.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Vemlidy kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass während der Behandlung mit Tenofoviralafenamid über Schwindel berichtet wurde.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf Daten aus klinischen Studien und auf Daten nach der Markteinführung. In gepoolten Sicherheitsdaten aus 2 kontrollierten Phase-3-Studien (GS-US-320–0108 und GS-US-320–0110; „Studie 108 “ bzw. „Studie 110 “) waren die bei der Analyse in Woche 96 am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Kopfschmerzen (12 %), Übelkeit (6 %) und Erschöpfung (6 %). Nach Woche 96 erhielten die Patienten entweder weiterhin ihre ursprüngliche verblindete Behandlung bis zu Woche 144 oder unverblindet Tenofoviralafenamid.
Das Sicherheitsprofil von Tenofoviralafenamid war ähnlich wie das bei virologisch supprimierten Patienten in Studie 108, Studie 110 und einer kontrollierten Phase-3-Studie GS-US-320–4018 (Studie 4018 ), die von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In diesen Studien wurden nach der Umstellung von Tenofovirdisoproxil Lipidveränderungen in Labortests beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit CHB mit Tenofoviralafenamid beobachtet (Tabelle 2). Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit, basierend auf der Analyse in Woche 96, gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) oder gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).
| Systemorganklasse | |
| Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig | Kopfschmerzen |
| Häufig | Schwindel |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Erhöhte ALT |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Ausschlag, Pruritus |
| Gelegentlich | Angioödem1, Urtikaria1 |
| Skelettmuskulatur-, | Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
| Häufig | Arthralgie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Erschöpfung |
1 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung für Tenofoviralafenamid-haltige
Arzneimittel gemeldet.
In der offenen Phase-2-Studie (GS-US-320–4035; „Studie 4035 “) zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion wurde bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Teil A Kohorte 1) und bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Teil B) ein geringer medianer Anstieg des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride von Therapiebeginn bis Woche 96 beobachtet. Diese waren konsistent mit den in Studie 108 und 110 beobachteten Veränderungen. Bei den Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Teil A-Kohorte 2 wurden im Median geringe Absenkungen des Gesamtcholesterins, des LDL und der Triglyceride beobachtet, während im Median ein geringer Anstieg des HDL-Wertes von Therapiebeginn bis zur Woche 96 gesehen wurde. Die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL vom Ausgangswert bis Woche 96 betrug 0,1 (-0,4; 0,4) in der Gruppe mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung und –0,4 (-0,8; –0,1) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse und 0,1 (-0,2; 0,4) bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung.
Metabolische Parameter
Während der Therapie können das Körpergewicht und die Blutlipid- und Blutglukosewerte ansteigen.
Weitere besondere Patientengruppen
In Studie 4035 bei virologisch supprimierten Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode 15 bis 59 ml/min; Teil A, Kohorte 1, N = 78), terminaler Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease ) (eGFR < 15 ml/min) mit Hämodialyse (Teil A, Kohorte 2, N = 15) und/oder mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder laut Vorgeschichte; Teil B, N = 31), die von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, wurden bis Woche 96 keine weiteren Nebenwirkungen mit Tenofoviralafenamid festgestellt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Die Behandlung im Falle einer Überdosierung mit Tenofoviralafenamid umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Tenofovir kann durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54 % wirksam entfernt werden. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer; ATC-Code: J05AF13.
Wirkmechanismus
Tenofoviralafenamid ist ein Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2’-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid tritt durch passive Diffusion und über die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in primäre Hepatozyten ein. Tenofoviralafenamid wird in primären Hepatozyten durch Carboxylesterase 1 zunächst zu Tenofovir hydrolysiert. Intrazelluläres Tenofovir wird anschließend zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HBV-Replikation, indem es durch die reverse Transkriptase des HBV in die virale DNA eingebaut wird, was zu einem DNAKettenabbruch führt.
Tenofovir wirkt spezifisch auf HBV und HIV (HIV-1 und HIV-2). Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschließlich der mitochondrialen DNA-Polymerase y. Basierend auf mehreren Assays, einschließlich mitochondrialer DNA-Analysen, gibt es keine Belege für eine mitochondriale Toxizität in vitro.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid wurde in HepG2-Zellen gegen eine Reihe klinischer HBV-Isolate der Genotypen A-H untersucht. Die EC50-Werte (die mittlere effektive Konzentration) von Tenofoviralafenamid lagen im Bereich von 34,7 bis 134,4 nM, mit einem EC50-Gesamtmittelwert von 86,6 nM. Die CC50 (50 % zytotoxische Konzentration) in HepG2-Zellen war > 44.400 nM.
Resistenz
Bei Patienten, die mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, wurde eine Sequenzanalyse an gepaarten HBV-Isolaten zur Baseline und während der Behandlung bei denjenigen Patienten durchgeführt, die entweder einen virologischen Durchbruch hatten (2 aufeinanderfolgende Visiten mit HBV-DNA > 69 I.E./ml nach vorher < 69 I.E./ml, oder Anstieg der HBV-DNA um mindestens 1,0 logio über dem niedrigsten gemessenen Wert) oder Patienten mit HBV-DNA > 69 I.E./ml in Woche 48 oder Woche 96 oder bei einem frühen Abbruch in oder nach Woche 24.
In einer gepoolten Analyse von Patienten, die in Woche 48 (N = 20) und Woche 96 (N = 72) mit Tenofoviralafenamid in Studie 108 und Studie 110 behandelt wurden, wurden in diesen Isolaten (Genotyp- und Phänotyp-Analysen) keine Aminosäuresubstitutionen festgestellt, die mit einer Resistenz gegen Tenofoviralafenamid assoziiert waren.
Bei virologisch supprimierten Patienten, die in Studie 4018 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, zeigte sich bis Woche 96 der Tenofoviralafenamid-Behandlung bei einem Patienten in der TAF-TAF-Gruppe während der Behandlung ein virologischer „Blip“ (eine Visite mit HBV-DNA > 69 I.E./ml) und bei einem Patienten in der TDF-TAF-Gruppe ein virologischer Durchbruch. Es wurden in den 96 Wochen der Behandlung keine HBV-Aminosäuresubstitutionen identifiziert, die mit einer Resistenz gegen TAF oder TDF assoziiert waren.
Kreuzresistenz
Die antivirale Wirkung von Tenofoviralafenamid wurde in einer Reihe von Isolaten mit nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitormutationen in HepG2-Zellen untersucht. HBV-Isolate, die rtV173L-, rtL180M- und rtM204V/I-Substitutionen exprimieren und die mit einer Resistenz gegen Lamivudin assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid (< 2-fache Veränderung in der EC50). HBV-Isolate, die rtL180M-, rtM204V- mit rtT184G-, rtS202G-oder rtM250V-Substitutionen exprimieren und die mit Resistenz gegen Entecavir assoziiert sind, blieben empfindlich gegenüber Tenofoviralafenamid. HBV-Isolate, die rtA181T-, rtA181V-, oder rtN236T-Einzelsubstitutionen exprimieren, die mit Resistenz gegen Adefovir assoziiert sind, blieben empfindlich gegen Tenofoviralafenamid. Jedoch zeigte das HBV-Isolat, das rtA181V zusammen mit rtN236T exprimierte, eine verringerte Empfindlichkeit gegen Tenofoviralafenamid (3,7-fache Veränderung der EC50). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.
Klinische Daten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit CHB basieren auf 48– und 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien, Studie 108 und Studie 110. Die Sicherheit von Tenofoviralafenamid wird zusätzlich durch die gepoolten Daten von Patienten in den Studien 108 und 110 unterstützt, die von Woche 96 bis Woche 144 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten sowie von den Patienten aus der offenen Phase der Studien 108 und 110 von Woche 96 bis Woche 144 (N = 360 erhielten weiterhin Tenofoviralafenamid; N = 180 wurden in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt).
In Studie 108 wurden HBeAg-negative therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg, N = 285) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 140) einmal täglich behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 46 Jahren, 61 % waren männlich, 72 % waren asiatischer Herkunft, 25 % waren Weiße und 2 % (8 Patienten) waren Farbige. 24 %, 38 % bzw. 31 % hatten den HBV-Genotyp B, C oder D. 21 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen Arzneimitteln, einschließlich Entecavir (N = 41), Lamivudin (N = 42), Tenofovirdisoproxil (N = 21) oder Sonstige (N = 18)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-HBV-DNA bei 5,8 log10 I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 94 U/l und 9 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.
In Studie 110 wurden HBeAg-positive therapienaive und vorbehandelte Patienten mit kompensierter Leberfunktion in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und mit Tenofoviralafenamid (25 mg, N = 581) einmal täglich oder mit Tenofovirdisoproxil (245 mg, N = 292) einmal täglich behandelt. Das Durchschnittsalter lag bei 38 Jahren, 64 % waren männlich, 82 % waren asiatischer Herkunft, 17 % waren Weiße und < 1 % (5 Patienten) waren Farbige. 17 %, 52 % bzw. 23 % hatten den HBV-Genotyp B, C oder D. 26 % waren vorbehandelt (vorherige Behandlung mit oralen antiviralen Arzneimitteln, einschließlich Adefovir (N = 42), Entecavir (N = 117), Lamivudin (N = 84), Telbivudin (N = 25), Tenofovirdisoproxil (N = 70) oder Sonstige (N = 17)). Zur Baseline lag die mittlere Plasma-HBV-DNA bei 7,6 log10 I.E./ml, die mittlere Serum-ALT bei 120 U/l und 7 % der Patienten wiesen laut Anamnese eine Zirrhose auf.
In beiden Studien war der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit der Anteil Patienten mit Plasma-HBV-DNA-Werten unter 29 I.E./ml in Woche 48. Mit dem Erreichen einer HBV-DNA unter 29 I.E./ml war Tenofoviralafenamid Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen. Die Behandlungsergebnisse von Studie 108 und Studie 110 bis Woche 48 sind in Tabelle 3 und 4 aufgeführt.
Tabelle 3: Parameter der HBV-DNA-Wirksamkeit zu Woche 48a
| Studie 108 (HBeAg-negativ) | Studie 110 (HBeAg-positiv) | |||
| TAF (N = 285) | TDF (N = 140) | TAF (N = 581) | TDF (N = 292) | |
| HBV-DNA < 29 I.E./ml | 94 % | 93 % | 64 % | 67 % |
| Behandlungsunterschiedb | 1,8 % (95 % CI = –3,6 % bis 7,2 %) | –3,6 % (95 % CI = –9,8 % bis 2,6 %) | ||
| HBV-DNA > 29 I.E./ml | 2 % | 3 % | 31 % | 30 % |
| HBV-DNA bei Baseline < 7 logio I.E./ml > 7 logio I.E./ml | 96 % (221/230) 85 % (47/55) | 92 % (107/116) 96 % (23/24) | n. z. | n. z. |
| HBV-DNA bei Baseline < 8 logio I.E./ml > 8 logio I.E./ml | n. z. | n. z. | 82 % (254/309) 43 % (117/272) | 82 % (123/150) 51 % (72/142) |
| Nukleosid-naivc Nukleosid-erfahren | 94 % (212/225) 93 % (56/60) | 93 % (102/110) 93 % (28/30) | 68 % (302/444) 50 % (69/137) | 70 % (156/223) 57 % (39/69) |
| Keine virologischen Daten bis Woche 48 | 4 % | 4 % | 5 % | 3 % |
| Studienmedikation wegen mangelnder Wirksamkeit abgesetzt | 0 | 0 | < 1 % | 0 |
| Studie 108 (HBeAg-negativ) | Studie 110 (HBeAg-positiv) | |||
| TAF (N = 285) | TDF (N = 140) | TAF (N = 581) | TDF (N = 292) | |
| Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetzt | 1 % | 1 % | 1 % | 1 % |
| Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetztd | 2 % | 3 % | 3 % | 2 % |
| Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation | < 1 % | 1 % | < 1 % | 0 |
n. z. = nicht zutreffend TDF = Tenofovirdisoproxil TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b Angepasst an die Plasma-HBV-DNA-Kategorien zur Baseline und an die Stratifizierung nach oralem antiviralen Behandlungsstatus.
c Therapienaive Studienteilnehmer erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einem beliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.
d Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.
Tabelle 4: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter zu Woche 48a
| Studie 108 (HBeAg-negativ) | Studie 110 (HBeAg-positiv) | |||
| TAF (N = 285) | TDF (N = 140) | TAF (N = 581) | TDF (N = 292) | |
| ALT (Alanin-Aminotransferase) Normalisierte ALT-Werte (Zentrallabor)b | 83 % | 75 % | 72 % | 67 % |
| Normalisierte ALT-Werte (AASLD)c | 50 % | 32 % | 45 % | 36 % |
| Serologie HBeAg-Verlust/ Serokonversiond | n. z. | n. z. | 14 % / 10 % | 12 % / 8 % |
| HBsAg-Verlust/ Serokonversion | 0 / 0 | 0 / 0 | 1 % / 1 % | < 1 % / 0 |
n. z. = nicht zutreffend TDF = Tenofovirdisoproxil TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt < 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und < 35 U/l bei Männern > 69 Jahre; < 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis < 69 Jahren und < 32 U/l bei Frauen > 69 Jahre.
c Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2016 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.
d Die Population, die zur serologischen Analyse herangezogen wurde, umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.
Erfahrung aus Studie 108 und Studie 110 über 48 Wochen hinaus
Bis Woche 96 blieben die Virussuppression und das biochemische und serologische Ansprechen unter fortgeführter Behandlung mit Tenofoviralafenamid konstant (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: HBV-DNA und weitere Parameter der Wirksamkeit in Woche 96a
| Studie 108 (HBeAg-negativ) | Studie 110 (HBeAg-positiv) | |||
| TAF (N = 285) | TDF (N = 140) | TAF (N = 581) | TDF (N = 292) | |
| HBV-DNA < 29 I.E./ml | 90 % | 91 % | 73 % | 75 % |
| HBV-DNA bei Baseline < 7 log10 I.E./ml > 7 log10 I.E./ml | 90 % (207/230) 91 % (50/55) | 91 % (105/116) 92 % (22/24) | n. z. | n. z. |
| Studie 108 (HBeAg-negativ) | Studie 110 (HBeAg-positiv) | |||
| TAF (N = 285) | TDF (N = 140) | TAF (N = 581) | TDF (N = 292) | |
| HBV-DNA bei Baseline < 8 logio I.E./ml > 8 logio I.E./ml | n. z. | n. z. | 84 % (260/309) 60 % (163/272) | 81 % (121/150) 68 % (97/142) |
| Nukleosid-naivb Nukleosid-erfahren | 90 % (203/225) 90 % (54/60) | 92 % (101/110) 87 % (26/30) | 75 % (331/444) 67 % (92/137) | 75 % (168/223) 72 % (50/69) |
| ALT Normalisierte ALT (Zentrallabor)c Normalisierte ALT (AASLD)d | 81 % 50 % | 71 % 40 % | 75 % 52 % | 68 % 42 % |
| Serologie HBeAg-Verlust/ Serokonversione | n. z. | n. z. | 22 % / 18 % | 18 % / 12 % |
| HBsAg-Verlust/ Serokonversion | < 1 % / < 1 % | 0 / 0 | 1 % / 1 % | 1 % / 0 |
n. z. = nicht zutreffend TDF = Tenofovirdisoproxil TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b Therapienaive Studienteilnehmer erhielten über einen Zeitraum < 12 Wochen eine orale antivirale Behandlung mit einem beliebigen Nukleosid- oder Nukleotidanalogon, einschließlich Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid.
c Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der ONG des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs zur Baseline. Die ONG des Zentrallabors für ALT beträgt < 43 U/l bei Männern im Alter von 18 bis < 69 Jahren und < 35 U/l bei Männern > 69 Jahre; < 34 U/l bei Frauen im Alter von 18 bis < 69 Jahren und < 32 U/l bei Frauen > 69 Jahre.
d Die zur Analyse der ALT-Normalisierung herangezogene Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der AASLD-Kriterien 2016 (> 30 U/l für Männer und > 19 U/l für Frauen) zur Baseline.
e Die für die serologische Analyse herangezogene Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.
Veränderungen der Werte der Knochendichtemessung in Studie 108 und Studie 110
In beiden Studien ging Tenofoviralafenamid mit einem geringeren mittleren prozentualen Rückgang der Knochendichte (gemessen mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie [DXA] an der Hüfte und der Lendenwirbelsäule) als Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen einher.
Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, war die mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte in jeder Gruppe in Woche 144 ähnlich wie in Woche 96. In der offenen Phase beider Studien betrug die mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte von Woche 96 bis Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, +0,4 % an der Lendenwirbelsäule und –0,3 % an der Hüfte (gesamt), im Vergleich zu +2,0 % an der Lendenwirbelsäule und +0,9 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.
Veränderungen der Werte der Nierenfunktion in Studie 108 und Studie 110
In beiden Studien ging die Behandlung mit Tenofoviralafenamid mit geringeren Veränderungen der renalen Sicherheitsparameter einher (geringere mediane Reduktion der geschätzten CrCl nach Cockcroft-Gault und geringere prozentuale mediane Zunahme des Retinol-bindenden Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin und des Urin-Beta-2-Mikroglobulin/Kreatinin-Quotienten), im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nach 96 Behandlungswochen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Bei den Patienten, die über Woche 96 hinaus in den Studien 108 und 110 weiterhin die verblindete Behandlung erhielten, waren in jeder Gruppe die Änderungen der renalen Laborparameter in Woche 144 ähnlich wie in Woche 96 im Vergleich zur Baseline. In der unverblindeten Phase der Studien 108 und 110 betrug die mittlere (SD) Änderung im Serumkreatinin von Woche 96 bis Woche 144 +0,002 (0,0924) mg/dl bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, gegenüber –0,018 (0,0691) mg/dl bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden. In der unverblindeten Phase betrug die mediane Änderung der eGFR von Woche 96 bis Woche 144 –1,2 ml/min bei den Patienten, die weiterhin mit Tenofoviralafenamid behandelt wurden, im Vergleich zu +4,2 ml/min bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 108 und Studie 110
In einer gepoolten Analyse der Studien 108 und 110 wurden mediane Veränderungen der Nüchtern-Lipidparameter von Therapiebeginn bis Woche 96 in beiden Behandlungsgruppen beobachtet. Für Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, sind die Veränderungen in Bezug auf Gesamtcholesterin, high density Lipoprotein (HDL)-Cholesterin, low density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, Triglyceride und den Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zu Woche 96 und 144 gegenüber dem doppelblinden Therapiebeginn, für Patienten, die anfänglich auf Tenofoviralafenamid und Tenofovirdisoproxil randomisiert wurden in Tabelle 6 dargestellt. In Woche 96, dem Ende der Doppelblindphase, wurden in der Tenofoviralafenamid-Gruppe im Median eine Absenkung des Nüchtern-Gesamtcholesterins und des -HDLs, sowie ein Anstieg des direkten LDL-Cholesterins und der Triglyceride im Nüchternzustand beobachtet, während in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe alle Parameter im Median abnahmen.
In der offenen Phase der Studien 108 und 110 , in der Patienten in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, waren die Lipidparameter von Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, in Woche 144 vergleichbar mit denen in Woche 96, während bei Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden, ein medianer Anstieg des nüchtern gemessenen Gesamtcholesterins, direkten LDLs, HDLs und der Triglyceride beobachtet wurden. In der offenen Phase betrug die mediane (Q1; Q3) Veränderung des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten zwischen Woche 96 und Woche 144 bei den Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 0,0 (-0,2; 0,4) und 0,2 (-0,2; 0,6) bei den Patienten, die in Woche 96 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt wurden.
Tabelle 6: Mediane Lipidveränderungen in Labortests von der doppelblinden Baseline in Woche 96 und 144 bei Patienten, die in Woche 96 auf offenes Tenofoviralafenamid umgestellt wurden
| TAF-TAF (N = 360) | |||
| Doppelblinde Baseline | Woche 96 | Woche 144 | |
| Median (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) | |
| Gesamtcholesterin (nüchtern) | 185 (166; 210) | 0 (-18; 17) | 0 (-16; 18) |
| HDL-Cholesterin (nüchtern) | 59 (49; 72) | –5 (-12; 1)a | –5 (-12; 2)b |
| LDL-Cholesterin (nüchtern) | 113 (95; 137) | 6 (-8; 21)a | 8 (-6; 24)b |
| Triglyceride (nüchtern) | 87 (67; 122) | 8 (-12; 28)a | 11 (-11; 40)b |
| Gesamtcholesterin-HDL-Quotient | 3,1 (2,6; 3,9) | 0,2 (0,0; 0,6)a | 0,3 (0,0; 0,7)b |
| TDF-TAF (N = 180) | |||
| Doppelblinde Baseline | Woche 96 | Woche 144 | |
| Median (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) | |
| Gesamtcholesterin (nüchtern) | 189 (163; 215) | –23 (-40; –1)a | 1 (-17; 20) |
| HDL-Cholesterin (nüchtern) | 61 (49; 72) | –12 (-19; –3)a | –8 (-15; –1)b |
| LDL-Cholesterin (nüchtern) | 120 (95; 140) | –7 (-25; 8)a | 9 (-5; 26)b |
| Triglyceride (nüchtern) | 89 (69; 114) | –11 (-31; 11)a | 14 (-10; 43)b |
| Gesamtcholesterin-HDL-Quotient | 3,1 (2,5; 3,7) | 0,2 (-0,1; 0,7)a | 0,4 (0,0; 1,0)b |
TAF = Tenofoviralafenamid
TDF = Tenofovirdisoproxil
a Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 96 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001).
b Der P-Wert wurde für die Veränderung von der doppelblinden Baseline in Woche 144 anhand des
Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0.001).
Virologisch supprimierte erwachsene Patienten in Studie 4018
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis B basiert auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie, Studie 4018 (N = 243 unter Tenofoviralafenamid, N = 245 unter
Tenofovirdisoproxil), einschließlich Daten von Patienten, die an der offenen Phase der Studie 4018 von Woche 48 bis Woche 96 teilnahmen (N = 235 blieben unter Tenofoviralafenamid [TAF-TAF]; N = 237 wurden in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt [TDF-TAF]).
In Studie 4018 wurden virologisch supprimierte Erwachsene mit chronischer Hepatitis B (N = 488) eingeschlossen, die zuvor mindestens 12 Monate lang einmal täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil erhielten, wobei die HBV-DNA laut lokaler Laboruntersuchung mindestens 12 Wochen vor dem Screening < der unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ, lower limit of quantification ) und die HBV-DNA beim Screening bei < 20 I.E./ml lag. Die Patienten wurden nach HbeAg-Status (HbeAg-positiv oder HbeAg-negativ) und Alter (> 50 oder < 50 Jahre) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um auf 25 mg Tenofoviralafenamid umgestellt zu werden (N = 243) oder weiterhin 245 mg Tenofovirdisoproxil einmal täglich zu erhalten (N = 245). Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (22 % waren > 60 Jahre alt), 71 % waren Männer, 82 % waren Asiaten, 14 % waren Weiße und 68 % waren HbeAg-negativ. Bei Baseline betrug die mediane Dauer der bisherigen Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 220 und 224 Wochen in den Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovirdisoproxil-Gruppen. Die vorherige Behandlung mit Virostatika beinhaltete auch Interferon (N = 63), Lamivudin (N = 191), Adefovirdipivoxil (N = 185), Entecavir (N = 99), Telbivudin (N = 48) oder andere (N = 23). Bei Baseline war der mittlere Serum-ALT-Wert 27 U/l, die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault war 90,5 ml/min; 16 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Der primäre Endpunkt zur Wirksamkeit war der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Plasmaspiegeln von > 20 I.E./ml in Woche 48 (gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA). Zusätzliche Endpunkte zur Wirksamkeit waren der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln < 20 I.E./ml, normale ALT-Werte und ALT-Normalisierung, HbsAg-Verlust und Serokonversion sowie HbeAg-Verlust und Serokonversion. Tenofoviralafenamid war bei den Patienten mit HBV-DNA > 20 I.E./ml in Woche 48 im Vergleich zu Tenofovirdisoproxil nicht unterlegen, gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA. Die Behandlungsergebnisse (fehlende Werte der HBV-DNA < 20 I.E./ml wurden als Versagen gewertet) in Woche 48 waren zwischen den Behandlungsgruppen in allen Untergruppen nach Alter, Geschlecht, Rasse, Baseline-HbeAg-Status und ALT-Werten ähnlich.
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4018 in Woche 48 und Woche 96 sind in Tabelle 7 und Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 7: HBV-DNA Wirksamkeitsparameter in Woche 48a,b und Woche 96b,c
| TAF (N = 243) | TDF (N = 245) | TAF-TAF (N = 243) | TDF-TAF (N = 245) | |
| Woche 48 | Woche 96 | |||
| HBV-DNA > 20 LE./mlM | 1 (0,4 %) | 1 (0,4 %) | 1 (0,4 %) | 1 (0,4 %) |
| Behandlungsdifferenze | 0,0 % (95 % CI = | = –1,9 % bis 2,0 %) | 0,0 % (95 % CI = | –1,9 % bis 1,9 %) |
| HBV-DNA < 20 I.E./ml | 234 (96,3 %) | 236 (96,3 %) | 230 (94,7 %) | 230 (93,9 %) |
| Behandlungsdifferenze | 0,0 % (95 % CI = | = –3,7 % bis 3,7 %) | 0,9 % (95 % CI = | –3,5 % bis 5,2 %) |
| Keine virologischen Daten | 8 (3,3 %) | 8 (3,3 %) | 12 (4,9 %) | 14 (5,7 %) |
| Studienmedikation wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod abgesetzt und letzte verfügbare HBV-DNA < 20 I.E./ml | 2 (0,8 %) | 0 | 3 (1,2 %) | 1 (0,4 %) |
| Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetztf und letzte verfügbare HBV-DNA < 20 I.E./ml | 6 (2,5 %) | 8 (3,3 %) | 7 (2,9 %) | 11 (4,5 %) |
| Keine Daten aus dem Zeitfenster, aber weiter unter Studienmedikation | 0 | 0 | 2 (0,8 %) | 2 (0,8 %) |
TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Das Zeitfenster der Woche 48 lag zwischen Tag 295 und 378 (einschließlich).
b Gemäß dem modifizierten Snapshot-Algorithmus der US Arzneimittelbehörde FDA.
c Offene Phase, das Zeitfenster der Woche 96 liegt zwischen Tag 589 und 840 (einschließlich).
d Kein Patient hat die Behandlung aufgrund fehlender Wirksamkeit abgebrochen.
e Angepasst an die Baseline-Altersgruppen (< 50, > 50 Jahre) und an die Stratifizierung nach Baseline-HbeAg-Status.
f Beinhaltet Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod oder fehlender Wirksamkeit abgebrochen haben, wie z. B. Rücknahme der Einverständniserklärung, für die Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.
Tabelle 8: Zusätzliche Wirksamkeitsparameter in Woche 48 und Woche 96a
| TAF (N = 243) | TDF (N = 245) | TAF-TAF (N = 243) | TDF-TAF (N = 245) | |
| Woche 48 | Woche 96 | |||
| ALT | ||||
| Normale ALT (Zentrallabor) | 89 % | 85 % | 88 % | 91 % |
| Normale ALT (AASLD) | 79 % | 75 % | 81 % | 87 % |
| Normalisierte ALT (Zentrallabor)b’c’d | 50 % | 37 % | 56 % | 79 % |
| Normalisierte ALT (AASLD)e’f’g | 50 % | 26 % | 56 % | 74 % |
| Serologie | ||||
| HBeAg-Verlust/Serokonversionh | 8 % / 3 % | 6 % / 0 | 18 % / 5 % | 9 % / 3 % |
| HBsAg-Verlust/Serokonversion | 0 / 0 | 2 % / 0 | 2 % / 1 % | 2 % / < 1 % |
TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
b Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) des vom Zentrallabor vorgegebenen Bereichs (> 43 U/l bei Männern von 18 bis < 69 Jahren und > 35 U/l bei Männern > 69 Jahre; > 34 U/l bei Frauen von 18 bis < 69 Jahren und > 32 U/l bei Frauen > 69 Jahre) bei Baseline.
c Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e Die zur Analyse der ALT-Normalisierung ausgewertete Population umfasste nur Patienten mit ALT über der oberen Normgrenze (ONG) der Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) (35 U/l bei Männern und 25 U/l bei Frauen) bei Baseline.
f Anteil der Patienten in Woche 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
g Anteil der Patienten in Woche 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h Die für die serologische Analyse ausgewertete Population umfasste ausschließlich Patienten, die Antigen (HBeAg)-positiv und Antikörper (HBeAb)-negativ waren oder bei denen die Daten zur Baseline fehlten.
Veränderungen der Knochendichte in Studie 4018
Die mittels DXA bestimmte mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 48 betrug +1,7 % unter Tenofoviralafenamid im Vergleich zu –0,1 % unter Tenofovirdisoproxil an der Lendenwirbelsäule und +0,7 % im Vergleich zu –0,5 % an der Hüfte (gesamt). 4 % der Patienten unter Tenofoviralafenamid und 17 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3 % an der Lendenwirbelsäule auf. 2 % der Patienten unter Tenofoviralafenamid und 12 % der Patienten unter Tenofovirdisoproxil wiesen in Woche 48 einen Rückgang der BMD von über 3 % an der Hüfte (gesamt) auf.
In der offenen Phase betrug die mittlere prozentuale Veränderung der BMD von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, +2,3 % an der Lendenwirbelsäule und +1,2 % an der Hüfte (gesamt) im Vergleich zu +1,7 % an der Lendenwirbelsäule und +0,2 % an der Hüfte (gesamt) bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.
Veränderungen der Nieren-Laborwerte in Studie 4018
Die mediane Veränderung der eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode von Baseline zu Woche 48 war +2,2 ml pro Minute in der Tenofoviralafenamid-Gruppe und –1,7 ml pro Minute bei den Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten. In Woche 48 trat eine mediane Zunahme des Serumkreatinins gegenüber der Baseline bei Patienten auf, die auf die weitere Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (0,01 mg/dl) randomisiert waren, im Vergleich zu einer medianen Abnahme gegenüber der Baseline bei den Patienten, die auf Tenofoviralafenamid (-0,01 mg/dl) umgestellt worden waren.
In der offenen Phase war die mediane Veränderung der eGFR von Baseline zu Woche 96 bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, 1,6 ml/min im Vergleich zu +0,5 ml/min bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren. Die mediane Veränderung des Serumkreatinins von der Baseline bis zu Woche 96 war –0,02 mg/dl bei Patienten, die weiterhin Tenofoviralafenamid erhielten, im Vergleich zu –0,01 mg/dl bei den Patienten, die in Woche 48 von Tenofovirdisoproxil auf Tenofoviralafenamid umgestellt worden waren.
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4018
Die Veränderungen von der doppelblinden Baseline zu Woche 48 und Woche 96 des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten sind in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Mediane Lipidveränderungen in Labortests in Woche 48 und Woche 96
| TAF (N = 236) | TAF (N = 226) | TAF-TAF (N = 220) | TDF (N = 230) | TDF (N = 222) | TDF-TAF (N = 219) | |
| Baseline | Woche 48 | Woche 96 | Baseline | Woche 48 | Woche 96 | |
| (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung3 (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) | (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderunga (Q1; Q3) (mg/dl) | Mediane Veränderung (Q1; Q3) (mg/dl) | |
| Gesamtcholesterin (nüchtern) | 166 (147; 189) | 19 (6; 33) | 16 (3; 30) | 169 (147; 188) | –4 (-16; 8) | 15 (1; 28) |
| HDL-Cholesterin (nüchtern) | 48 (41; 56) | 3 (-1; 8) | 4 (-1; 10) | 48 (40; 57) | –1 (-5; 2) | 4 (0; 9) |
| LDL-Cholesterin (nüchtern) | 102 (87; 123) | 16 (5; 27) | 17 (6; 28) | 103 (87; 120) | 1 (-8; 12) | 14 (3; 27) |
| Triglyceride (nüchtern)b | 90 (66; 128) | 16 (-3; 44) | 9 (-8; 28) | 89 (68; 126) | –2 (-22; 18) | 8 (-8; 38) |
| Gesamtcholesterin-HDL-Quotient | 3,4 (2,9; 4,2) | 0,2 (-0,1; 0,5) | 0,0 (-0,3; 0,3) | 3,4 (2,9; 4,2) | 0,0 (-0,3; 0,3) | 0,0 (-0,3; 0,3) |
TDF = Tenofovirdisoproxil
TAF = Tenofoviralafenamid
a Der P-Wert wurde für die Differenz zwischen den TAF- und TDF-Gruppen in Woche 48 anhand des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests berechnet und war statistisch signifikant (p < 0,001) für mediane Veränderungen (Q1; Q3) des Gesamtcholesterins, HDL-Cholesterins, LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber der Baseline.
b Die Anzahl der Patienten für Triglyceride (nüchtern) für die TAF-Gruppe betrug N = 235 bei Baseline, N = 225 in Woche 48 und N = 218 für die TAF-TAF-Gruppe in Woche 96.
Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung Studie 4035
Studie 4035 war eine offene klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von einer anderen antiviralen Behandlung auf Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten Patienten mit chronischer HBV-Infektion. Teil A der Studie schloss Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode zwischen 15 und 59 ml/min; Kohorte 1, N = 78) oder ESRD (eGFR nach Cockcroft-Gault-Methode
< 15 ml/min) mit Hämodialyse (Kohorte 2, N = 15) ein. Teil B der Studie schloss Patienten (N = 31) mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C beim Screening oder ein CPT-Score > 7 in der Vorgeschichte mit einem CPT-Score < 12 beim Screening) ein.
Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml in Woche 24.
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte in Woche 24 und 96 waren der Anteil an Patienten mit HBV-DNA < 20 I.E./ml und Zielparameter nachgewiesen/nicht nachgewiesen (z. B. < LLOD), der Anteil an Patienten mit biochemischem Ansprechen (normale ALT und normalisierte ALT), der Anteil an Patienten mit serologischem Ansprechen (Verlust von HBsAg und Serokonversion zu anti-HBs und Verlust von HBeAg, und Serokonversion zu anti-HBe in HBeAg-positiven Patienten) und die Veränderung des CPT- und Model for End Stage Liver Disease (MELD)-Scores gegenüber dem Therapiebeginn bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Teil B.
Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Studie 4035, Teil A
Zu Therapiebeginn hatten 98% (91/93) der Patienten in Teil A HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 66 % (61/93) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 65 Jahre, 74 % waren männlich, 77 % asiatischer Herkunft, 16 % Weiße und 83 % waren HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren TDF (N = 58), Lamivudin (N = 46), Adefovirdipivoxil (N = 46) und Entecavir (N = 43). Zu Therapiebeginn hatten 97 % bzw. 95 % der Patienten eine ALT < ONG nach Kriterien des Zentrallabors bzw. nach 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 43,7 ml/min (45,7 ml/min in Kohorte 1 und 7,32 ml/min in Kohorte 2); und 34 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte.
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil A in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Woche 24 und 96
| Kohorte 1a (N = 78) | Kohorte 2b (N = 15) | Gesamt (N = 93) | ||||
| Woche 24 | Woche 96 | Woche 24 | Woche 96 | Woche 24 | Woche 96d | |
| HBV-DNA c | ||||||
| HBV-DNA | 76/78 | 65/78 | 15/15 | 13/15 | 91/93 | 78/93 |
| < 20 I.E./ml | (97,4 %) | (83,3 %) | (100,0 %) | (86,7 %) | (97,8 %) | (83,9 %) |
| ALT c | ||||||
| Normale ALT | 72/78 | 64/78 | 14/15 | 13/15 | 86/93 | 77/93 |
| (Zentrallabor) | (92,3 %) | (82,1 %) | (93,3 %) | (86,7 %) | (92,5 %) | (82,8 %) |
| Normale ALT | 68/78 | 58/78 | 14/15 | 13/15 | 82/93 | 71/93 |
| (AASLD)e | (87,2 %) | (74,4 %) | (93,3 %) | (86,7 %) | (88,2%) | (76,3 %) |
a. Teil A Kohorte 1 schließt Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ein
b. Teil A Kohorte 2 schließt Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ein
c. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet.
d. Der Nenner schließt zwölf Patienten ein (elf aus Kohorte 1 und einen aus Kohorte 2), die die Studienmedikation vorzeitig absetzten.
e. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)
Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörung in Studie 4035, Teil B
Zu Therapiebeginn hatten 100 % (31/31) der Patienten in Teil B eine HBV-DNA < 20 I.E./ml und bei 65 % (20/31) konnte keine HBV-DNA nachgewiesen werden. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (19 % > 65 Jahre), 68 % waren männlich, 81 % asiatischer Herkunft, 13 % Weiße und 90 % waren HbeAg-negativ. Die am häufigsten verwendeten oralen antiviralen HBV-Arzneimittel waren TDF (N = 21), Lamivudin (N = 14), Entecavir (N = 14) und Adefovirdipivoxil (N = 10). Zu Therapiebeginn hatten 87 % bzw. 68 % der Patienten eine ALT < ONG nach Kriterien des Zentrallabors, bzw. 2018 AASLD-Kriterien; die mediane eGFR nach Cockcroft-Gault betrug 98,5 ml/min; 97 % der Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte, der mediane (Bereich) CPT-Score betrug 6 (5 – 10) und der mediane (Bereich) MELD-Score betrug 10 (6 – 17).
Die Behandlungsergebnisse der Studie 4035 Teil B in Woche 24 und 96 sind in Tabelle 11 aufgeführt.
Tabelle 11: Wirksamkeitsparameter bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in Woche 24 und 96
| Teil B (N = 31) | ||
| Woche 24 | Woche 96b | |
| HBV-DNA a | ||
| HBV-DNA < 20 I.E./ml | 31/31 (100,0 %) | 24/31 (77,4 %) |
| ALT a | ||
| Normale ALT (Zentrallabor) | 26/31 (83,9 %) | 22/31 (71,0 %) |
| Normale ALT (AASLD)c | 25/31 (80,6 %) | 18/31 (58,1 %) |
| CPT- und MELD-Score | ||
| Mittelwert Veränderung des CPT-Scores (SD) von der Baseline | 0 (1,1) | 0 (1,2) |
| Mittelwert Veränderung des MELD-Scores (SD) von der Baseline | –0,6 (1,94) | –1,0 (1,61) |
CPT = Child-Pugh Turcotte;
MELD = Model for End-Stage Liver Disease a. Fehlende Werte wurden als Versagen gewertet. b. Der Nenner schließt sechs Patienten ein, die die Studienmedikation vorzeitig absetzten. c. Kriterien der 2018 American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)
Lipidveränderungen in Labortests in Studie 4035
Geringe mediane Anstiege des Gesamtcholesterins, des HDL-Cholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung von Therapiebeginn bis Woche 24 und Woche 96 sind konsistent mit den Ergebnissen, die in anderen Studien zur Umstellung auf TAF beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.1 für Studien 0108, 0110 und 4018 ), während bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse in Woche 24 und Woche 96 eine Absenkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, der Triglyceride und des Gesamtcholesterin-HDL-Quotienten gegenüber dem Therapiebeginn beobachtet wurden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vemlidy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in Behandlung der chronischen Hepatitis B gewährt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung von Tenofoviralafenamid auf nüchternen Magen bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunden nach der Einnahme gemessen. Gemäß populationspharmakokinetischer Analysen in Phase 3 Studien bei Patienten mit chronischer Hepatitis B betrugen die Mittelwerte der AUC0–24 im Steady State für Tenofoviralafenamid (N = 698) und Tenofovir (N = 856) 0,22 pgdi/ml bzw. 0,32 pgdi/ml. Die CmaXim Steady State für Tenofoviralafenamid und Tenofovir betrug 0,18 bzw. 0,02 pg/ml. Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand führte die Anwendung einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid mit einer stark fettreichen Mahlzeit zu einem Anstieg der Tenofoviralafenamid-Exposition um 65 %.
Verteilung
Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine lag bei Proben aus klinischen Studien bei etwa 80 %. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei unter 0,7 % und ist im Bereich 0,01–25 pg/ml konzentrationsunabhängig.
Biotransformation
Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und macht > 80 % einer oralen Dosis aus. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase-1 in Hepatozyten, und durch Cathepsin A in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, das dann zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird.
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Die renale Exkretion von unverändertem Tenofoviralafenamid ist ein Nebenabbauweg mit < 1 % Ausscheidung über den Urin. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach Verstoffwechslung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasma-Halbwertszeit von 0,51 und 32,37 Stunden. Die Elimination von Tenofovir aus dem Körper erfolgt über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Tenofoviralafenamid-Exposition ist im Dosisbereich von 8 bis 125 mg proportional zur Dosis.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Alters oder der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik aufgrund des Geschlechts wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur der Proteinbindung sind die ungebundenen (freien) Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich.
Nierenfunktionsstörung
In Studien zu Tenofoviralafenamid wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und Tenofovir zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 15 aber < 30 ml/min) festgestellt (Tabelle 12).
Die Exposition von Tenofovir war bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD (geschätzte Kreatinin-Clearance < 15 ml/min), die Tenofoviralafenamid (N = 5) erhielten, deutlich höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 12). Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei chronischen Hämodialysepatienten mit ESRD im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
Tabelle 12: Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
| AUC (gg^h pro ml) Mittelwert (CV%) | |||
| Geschätzte Kreatinin-Clearance a | Normale Nierenfunktion > 90 ml pro Minute (N = 13)b | Schwere Nierenfunktionsstörung 15–29 ml pro Minute (N = 14)b | ESRD mit Hämodialyse < 15 ml pro Minute (N = 5) c |
| T enofoviralafenamid | 0,27 (49,2)d | 0,51 (47,3)d | 0,30 (26,7)e |
| Tenofovir | 0,34 (27,2)d | 2,07 (47,1)d | 18,8 (30,4)f |
CV = Variationskoeffizient a Nach Cockcroft-Gault-Methode.
b PK untersucht nach einer Einzeldosis TAF 25 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung in Studie GS-US-120–0108.
c PK untersucht vor Hämodialyse nach Mehrfachdosierung von TAF 25 mg bei 5 HBV-infizierten Patienten in Studie GS-US-320–4035. Diese Patienten hatten zur Baseline eine mediane eGFR nach Cockcroft-Gault von 7,2 ml/min (Bereich: 4,8 bis 12,0).
d AUCinf. e AUClast. f AUCtau.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid und Tenofovir wurde bei HIV-1-infizierten therapienaiven Jugendlichen untersucht, die Tenofoviralafenamid (10 mg) zusammen mit Elvitegravir, Cobicistat und Emtricitabin als Fixdosiskombinationstablette (E/C/F/TAF; Genvoya) erhielten. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir zwischen jugendlichen und erwachsenen HIV-1-infizierten Studienteilnehmern beobachtet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
In präklinischen Studien bei Ratten und Hunden erwiesen sich Knochen und Nieren als primäre Zielorgane für Toxizität. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte (BMD, bone marrow density ) bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4– bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
Tenofoviralafenamid zeigte in konventionellen Genotoxizitätsversuchen keine mutagene oder klastogene Aktivität.
Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Karzinogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetalen Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert. Eine orale Langzeitstudie zur Karzinogenität an Mäusen zeigte eine geringe Inzidenz von Duodenaltumoren, die vermutlich in Bezug zu hohen lokalen Konzentrationen im Gastrointestinaltrakt steht aufgrund der hohen Dosis von 600 mg/kg/Tag. Der Mechanismus der Tumorbildung bei Mäusen und die potenzielle Relevanz für Menschen sind nicht geklärt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460(i))
Croscarmellose-Natrium (E468)
Magnesiumstearat (E470b)
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol) (E1203)
Titandioxid (E171)
Macrogol (E1521)
Talkum (E553b)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
4 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche fest verschlossen halten.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen, mit induktionsaktivierter Aluminiumfolienauskleidung. Jede Flasche enthält SilicagelTrockenmittel und Polyester-Füllmaterial.
Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche, die 30 Filmtabletten enthalten, und Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/16/1154/001
EU/1/16/1154/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Januar 2017