Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ventavis
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
1 ml Lösung enthält 10 Mikrogramm Iloprost (als Iloprost-Trometamol).
Jede Ampulle zu 1 ml Lösung enthält 10 Mikrogramm Iloprost.
Jede Ampulle zu 2 ml Lösung enthält 20 Mikrogramm Iloprost.
Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
1 ml Lösung enthält 20 Mikrogramm Iloprost (als Iloprost-Trometamol).
Jede Ampulle zu 1 ml Lösung enthält 20 Mikrogramm Iloprost.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Ventavis 10 Mikrogramm/ml:Jeder ml enthält 0,81 mg Ethanol 96 % (entspricht 0,75 mg Ethanol).
Ventavis 20 Mikrogramm/ml:Jeder ml enthält 1,62 mg Ethanol 96 % (entspricht 1,50 mg Ethanol).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Lösung für einen Vernebler.
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
Klare, farblose Lösung.
Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.
4. klinische angaben 4.1 anwendungsgebiete
Behandlung erwachsener Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im funktionellen Schweregrad NYHA III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Symptomatik.
4. 2 dosierung und art der anwendungarzneimittelfür die anwendung geeignetes inhalationsgerät (vernebler)ventavis 10 mikrogramm/mlbreelibi-neb aadventa-nebventavis 20 mikrogramm/mlbreelibi-neb aad
Die Anwendung von Ventavis sollte nur von einem in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Dosierung pro Einzelinhalation
Die Behandlung mit Ventavis ist mit einer inhalierten Erstdosis von 2,5 Mikrogramm Iloprost als am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis einzuleiten. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mikrogramm Iloprost zu erhöhen und auf diesem Niveau zu halten. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit der 5-Mikrogramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mikrogramm Iloprost reduziert werden.
Tagesdosis
Pro Tag sollten 6 bis 9 Einzelinhalationsdosen angewendet werden, je nach individuellem Bedarf und Verträglichkeit.
Behandlungsdauer
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Zustand und unterliegt der Entscheidung des Arztes. Sollte es unter dieser Behandlung zu einer Verschlechterung kommen, sollte eine intravenöse Prostacyclinbehandlung in Erwägung gezogen werden.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Elimination von Iloprost ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen herabgesetzt (siehe Abschnitt 5.2).
Um eine unerwünschte Akkumulation im Tagesverlauf zu vermeiden, ist bei diesen Patienten während der anfänglichen Dosistitration besonders vorsichtig vorzugehen. Zunächst sollten Dosen von 2,5 Mikrogramm Iloprost unter Anwendung von Ventavis 10 Mikrogramm/ml_in einem Intervall von 3 – 4 Stunden angewendet werden (entspricht einer Anwendung von max. 6 Dosen pro Tag). Anschließend können die Dosierintervalle vorsichtig je nach individueller Verträglichkeit verkürzt werden. Wenn eine Dosis von bis zu 5 Mikrogramm Iloprost angezeigt ist, sollten auch hier zunächst wieder Dosierintervalle von 3 – 4 Stunden gewählt werden, die später je nach individueller Verträglichkeit verkürzt werden können. Eine Akkumulation von Iloprost nach mehrtägiger Behandlung ist aufgrund der nächtlichen Anwendungspause nicht wahrscheinlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es besteht keine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatininclearance > 30 ml/min (Bestimmung des Serum-Kreatinins nach der Formel von Cockroft und Gault). Patienten mit einer Kreatininclearance von < 30 ml/min wurden in den klinischen Prüfungen nicht untersucht. Daten mit intravenös verabreichtem Iloprost weisen darauf hin, dass die Ausscheidung bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz herabgesetzt ist. Daher gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit Leberfunktionsstörung (siehe vorheriger Abschnitt).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ventavis bei Kindern im Alter von bis zu 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.
Art der Anwendung
Ventavis ist zur Inhalation der vernebelten Lösung bestimmt.
Es wird empfohlen, die Räumlichkeiten gut zu belüften, um eine versehentliche Exposition zu minimieren.
Die gebrauchsfertige Ventavis Lösung für einen Vernebler wird mit einem geeigneten Inhalationsgerät (Vernebler) angewendet (siehe unten und Abschnitt 6.6).
Patienten, die auf einen Vernebler eingestellt sind, sollten nicht ohne ärztliche Überwachung zu einem anderen Vernebler wechseln, da sich gezeigt hat, dass sich die physikalischen Eigenschaften des Aerosols unterschiedlicher Vernebler leicht unterscheiden und möglicherweise die Lösung schneller freigesetzt wird (siehe Abschnitt 5.2).
BreelibBreelib ist ein kleines, batteriebetriebenes, durch Atmen aktiviertes System mit „Vibrating-mesh “-Technologie.
Ventavis 10 Mikrogramm/ml (1 ml Ampulle) und Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
Am Mundstück des Breelib-Verneblers setzt Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler (1 ml Ampulle) 2,5 Mikrogramm Iloprost frei, und Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler setzt 5 Mikrogramm Iloprost frei.
Zu Beginn der Ventavis-Behandlung oder beim Wechsel des Patienten auf ein anderes Gerät sollte die erste Inhalation mit der 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mikrogramm/ml erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Inhalation von Ventavis 10 Mikrogramm/ml gut vertragen wird, ist die Dosierung zu erhöhen, indem Ventavis 20 Mikrogramm/ml angewendet wird. Die Dosis ist beizubehalten. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit von Ventavis 20 Mikrogramm/ml sollte die Dosis durch die Anwendung der 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mikrogramm/ml reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Dauer einer Einzelinhalation mit dem Breelib-Vernebler beträgt ca. 3 Minuten, was die schnellere Freisetzungsrate von Breelib im Vergleich zu anderen Verneblern widerspiegelt.
Patienten, die mit der Behandlung mit Ventavis beginnen oder von einem anderen Gerät auf Breelib wechseln, müssen durch den behandelnden Arzt engmaschig überwacht werden, um sicher zu stellen, dass die Dosierung und Geschwindigkeit der Inhaltion gut vertragen werden.
Beim Gebrauch des Breelib-Verneblers ist die dem Gerät beiliegende Gebrauchsanleitung zu beachten.
Die Verneblerkammer ist erst unmittelbar vor der Anwendung mit Ventavis zu füllen.
I-Neb AADDas I-Neb-AAD-System ist ein tragbares Handverneblersystem mit „Vibrating-mesh “-Technologie. Bei diesem System werden Tröpfchen durch Ultraschall-Technik erzeugt, wobei die Lösung durch ein Maschengeflecht gedrückt wird. Der I-Neb-AAD-Vernebler hat sich als geeignet für die Gabe von Ventavis 10 Mikrogramm/ml (1 ml Ampulle) und 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler erwiesen. Die mittlere Tröpfchengröße (MMAD) des Aerosols, gemessen an einem I-Neb-Verneblungssystem ausgestattet mit einem Power Level 10 Chip, war zwischen
Ventavis 20 Mikrogramm/ml (goldener Programmchip) und Ventavis 10 Mikrogramm/ml (lilafarbener Programmchip) gleich (z. B.: ca. 2 Mikrometer). Bei Anwendung von Ventavis 20 Mikrogramm/ml ist die Freisetzung jedoch schneller.
Die abgegebene Dosis des I-Neb-AAD-Systems wird gemeinsam durch die Verneblerkammer und einen Programmchip gesteuert. Jede Verneblerkammer ist farbkodiert und verfügt über einen entsprechenden farbkodierten Programmchip.
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler (1 ml Ampulle)
Zu Beginn der Ventavis-Behandlung mit dem I-Neb-System ist eine inhalierte Erstdosis von 2,5 Mikrogramm Iloprost (am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis) mit der 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mikrogramm/ml anzuwenden. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mikrogramm Iloprost zu erhöhen, indem die 1 ml Ampulle Ventavis 10 Mikrogramm/ml angewendet und die Dosis beibehalten wird. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit der 5-Mikrogramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mikrogramm Iloprost reduziert werden.
Dieser Vernebler überwacht das Atemmuster, um die Aerosolimpulszeit zu ermitteln, die für eine
Abgabe der voreingestellten Dosis von 2,5 oder 5 Mikrogramm Iloprost erforderlich ist.
Für die 2,5-Mikrogramm-Dosis von Ventavis 10 Mikrogramm/ml wird die Verneblerkammer mit dem roten Verschluss zusammen mit dem roten Programmchip verwendet.
Für die 5-Mikrogramm-Dosis von Ventavis 10 Mikrogramm/ml wird die Verneblerkammer mit dem lilafarbenen Verschluss zusammen mit dem lilafarbenen Programmchip verwendet.
Für jede Einzelinhalation mit dem I-Neb-AAD muss der Inhalt einer 1 ml Ampulle
Ventavis 10 Mikrogramm/ml, die mit zwei farbigen Ringen (weiß – gelb) gekennzeichnet ist, erst unmittelbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.
| Arzneimittel | Ampulle farbige Ringe | Dosierung | I-Neb AAD | Geschätzte Inhalationszeit | |
| Verschluss der Verneblerkammer | Programmchip | ||||
| Ventavis 10 ng/ml | 1 ml Ampulle weiß – gelber Ring | 2,5 Lg | rot | rot | 3,2 min |
| 5 Lg | lilafarben | lilafarben | 6,5 min | ||
Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
Ausschließlich für Patienten, die mit einer Erhaltungsdosis von 5 Mikrogramm behandelt werden und bei denen es unter Ventavis 10 Mikrogramm/ml wiederholt zu verlängerten Inhalationszeiten kam, was zu einer unvollständigen Inhalation führen könnte, darf ein Wechsel zu
Ventavis 20 Mikrogramm/ml in Betracht gezogen werden.
Bei einem Wechsel von Ventavis 10 Mikrogramm/ml zu Ventavis 20 Mikrogramm/ml ist eine engmaschige Überwachung durch den behandelnden Arzt erforderlich, um die akute Verträglichkeit in Bezug auf die schnellere Freisetzungsrate von Iloprost bei doppelter Konzentration zu kontrollieren. Dieser Vernebler überwacht das Atemmuster, um die Aerosolimpulszeit zu ermitteln, die für eine Abgabe der voreingestellten Dosis von 5 Mikrogramm erforderlich ist.
Für die 5-Mikrogramm-Dosis von Ventavis 20 Mikrogramm/ml wird die Verneblerkammer mit dem goldenen Verschluss zusammen mit dem goldenen Programmchip verwendet.
Für jede Einzelinhalation mit dem I-Neb-AAD muss der Inhalt einer 1 ml Ampulle
Ventavis 20 Mikrogramm/ml, die mit zwei farbigen Ringen (gelb – rot) gekennzeichnet ist, erst unmittelbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.
| Arzneimittel | Ampulle farbige Ringe | Dosierung | I-Neb AAD | |
| Verschluss der Verneblerkammer | Programmchip | |||
| Ventavis 20 Lig/ml | 1 ml Ampulle gelb – roter Ring | 5 Lg | gold | gold |
Venta-Neb
Venta-Neb, ein tragbarer, batteriebetriebener Ultraschall-Vernebler, hat sich als geeignet für die Gabe von Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler (Ampulle mit 2 ml Lösung) erwiesen. Die gemessene MMAD der Aerosol-Tröpfchen betrug 2,6 Mikrometer.
Zu Beginn der Ventavis Behandlung mit dem Venta-Neb ist eine inhalierte Erstdosis von
2,5 Mikrogramm Iloprost (am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis) mit der Ampulle mit 2 ml Ventavis 10 Mikrogramm/ml anzuwenden. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mikrogramm Iloprost zu erhöhen, indem die Ampulle mit 2 ml Ventavis 10 Mikrogramm/ml angewendet und die Dosis beibehalten wird. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit der 5-Mikrogramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mikrogramm Iloprost reduziert werden.
Für jede Einzelinhalation mit dem Venta-Neb muss der Inhalt einer Ampulle mit 2 ml
Ventavis 10 Mikrogramm/ml, die mit zwei farbigen Ringen (weiß – pink) gekennzeichnet ist, erst unmittelbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.
Es können zwei Programme verwendet werden:
P1 Programm 1: 5 Mikrogramm Wirkstoff am Mundstück, 25 Inhalationszyklen.
P2 Programm 2: 2,5 Mikrogramm Wirkstoff am Mundstück, 10 Inhalationszyklen.
Die Auswahl des voreingestellten Programms wird vom Arzt vorgenommen.
Venta-Neb fordert den Patienten durch ein optisches und ein akustisches Signal zum Einatmen auf. Nach Freisetzung der voreingestellten Dosis wird eine weitere Wirkstofffreisetzung unterbunden. Um die für die Anwendung von Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler optimale Tröpfchengröße zu erhalten, muss die grüne Ablenkplatte verwendet werden. Einzelheiten hierzu sind in der Gebrauchsanleitung des Venta-Neb Verneblers zu finden.
| Arzneimittel | Ampulle farbige Ringe | Am Mundstück freigesetzte Dosis Iloprost | Geschätzte Inhalationszeit |
| Ventavis 10 tg/ml | 2 ml Ampulle weiß – pinker Ring | 2,5 tg 5 tg | 4 min 8 min |
Andere Verneblersysteme
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von inhaliertem Iloprost bei Anwendung mit anderen Verneblersystemen, die eine andere Vernebelungscharakteristik von Iloprost-Lösung zeigen, wurde bislang nicht untersucht.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
– Situationen, in denen die Wirkung von Ventavis auf die Thrombozyten das Blutungsrisiko erhöhen kann (z. B. floride Ulkuskrankheit, Trauma, intrakranielle Blutungen).
– Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris.
– Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate.
– Dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle
steht.
– Schwere Arrhythmien.
– Zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transiente ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der
letzten 3 Monate.
– Pulmonale Hypertonie aufgrund einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung.
– Angeborene oder erworbene Klappendefekte mit klinisch relevanten myokardialen Funktionsstörungen, die nicht mit einer pulmonalen Hypertonie assoziiert sind.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Die Anwendung von Ventavis wird nicht empfohlen bei Patienten mit instabiler pulmonaler Hypertonie und mit fortgeschrittener Rechtsherzinsuffizienz. Im Fall klinischer Verschlechterung oder Zunahme der Rechtsherzinsuffizienz sollte der Wechsel zu anderen Arzneimitteln in Erwägung gezogen werden.
Hypotonie
Der Blutdruck ist während der Einleitung der Ventavis-Therapie zu überwachen. Bei Patienten mit niedrigem systemischen Blutdruck und bei Patienten mit posturaler Hypotonie oder bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, ist dafür zu sorgen, dass eine weitere Blutdrucksenkung vermieden wird. Bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck unter 85 mmHg ist von der Einleitung einer Behandlung mit Ventavis abzusehen.
Der Arzt sollte aufmerksam auf Begleiterkrankungen oder gleichzeitig verabreichte Arzneimittel achten, die das Risiko einer Hypotonie und von Synkopen steigern könnten (siehe Abschnitt 4.5).
Synkope
Die pulmonal-vasodilatatorische Wirkung von inhaliertem Iloprost ist von kurzer Dauer (im Bereich von 1 bis 2 Stunden).
Eine Synkope ist ein häufiges Symptom der Erkrankung selbst und kann auch unter der Therapie auftreten. Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie Synkopen auftreten, sollten jede außergewöhnliche Belastung, z. B. durch körperliche Anstrengung, vermeiden. Vor einer körperlichen Anstrengung könnte es nützlich sein zu inhalieren. Das verstärkte Auftreten von Synkopen kann therapeutische Lücken, unzureichende Wirksamkeit und/oder eine Verschlechterung der Krankheit widerspiegeln. Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung und/oder Therapieänderung ist in diesen Fällen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten mit Atemwegserkrankungen
Die Inhalation von Ventavis kann möglicherweise Bronchospasmen verursachen, insbesondere bei Patienten mit bronchialer Hyperaktivität (siehe Abschnitt 4.8). Zudem ist der Nutzen von Ventavis bei Patienten mit gleichzeitiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und schwerem Asthma bislang nicht belegt. Patienten mit gleichzeitigen akuten pulmonalen Infektionen, COPD und schwerem Asthma sollten sorgfältig überwacht werden.
Pulmonal veno-okklusive Erkrankung
Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonal veno-okklusiver Erkrankung signifikant verschlechtern. Sollten Anzeichen eines Lungenödems auftreten, ist an die Möglichkeit einer assoziierten pulmonal veno-okklusiven Erkrankung zu denken und die Behandlung mit Ventavis abzubrechen.
Unterbrechung der Therapie
Für den Fall einer Unterbrechung der Therapie mit Ventavis kann das Risiko eines Rebound-Effektes formal nicht ausgeschlossen werden. Bei Beendigung der inhalativen Behandlung mit Iloprost sollte der Patient sorgfältig überwacht und eine Alternativbehandlung bei kritisch kranken Patienten in Betracht gezogen werden.
Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion
Daten zur intravenösen Gabe von Iloprost zufolge ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz die Elimination von Iloprost reduziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine behutsame anfängliche Dosistitration mit Dosierintervallen von 3 – 4 Stunden wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Blutzuckerspiegel
Eine längere orale Behandlung mit Iloprost-Clathrat bis zu einem Jahr war bei Hunden mit geringfügig erhöhten Nüchternblutzuckerspiegeln assoziiert. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass dies bei längerer Ventavis-Therapie beim Menschen ebenfalls der Fall ist.
Unbeabsichtigte Exposition mit Ventavis
Zur Minimierung einer versehentlichen Exposition wird die Anwendung von Ventavis mit atemzuggetriggerten Verneblersystemen (z. B. Breelib oder I-Neb) empfohlen. Die Räumlichkeiten sollten gut belüftet werden.
Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Schwangere sollten nicht in der Raumluft befindlichem Ventavis ausgesetzt sein.
Haut- und Augenkontakt, orale Einnahme
Ventavis-Lösung für einen Vernebler sollte nicht mit der Haut und den Augen in Kontakt kommen. Auch eine orale Aufnahme von Ventavis-Lösung sollte vermieden werden. Während der Anwendung muss eine Gesichtsmaske vermieden und nur ein Mundstück verwendet werden.
Ventavis enthält Alkohol
Ventavis 10 Mikrogramm/ml enthält 0,81 mg Alkohol (Ethanol) pro ml, entsprechend 0,081 % (w/v). Die Menge von 0,81 mg Alkohol in 1 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 1 ml Bier oder Wein.
Ventavis 20 Mikrogramm/ml enthält 1,62 mg Alkohol (Ethanol) pro ml, entsprechend 0,162 % (w/v). Die Menge von 1,62 mg Alkohol in 1 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 1 ml Bier oder Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Wechsel auf den Breelib-Vernebler
Es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung des Breelib-Verneblers vor. Bei Patienten, die von einem anderen Verneblertyp auf den Breelib-Vernebler wechseln, sollte die erste Inhalation unter engmaschiger ärztlicher Überwachung und mit Ventavis 10 Mikrogramm/ml (1 ml Ampulle) erfolgen, wobei 2,5 Mikrogramm Iloprost am Mundstück des Verneblers freigesetzt werden, um sicherzustellen, dass die schnellere Inhalation, die der Breelib ermöglicht, gut vertragen wird. Eine erste Dosierung mit 2,5 Mikrogramm sollte auch vorgenommen werden, wenn Patienten bereits eine Erhaltungsdosis von 5 Mikrogramm mit einem anderen Verneblertyp erhalten haben (siehe Abschnitt 4.2).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Iloprost kann die Wirkung von Vasodilatatoren und Antihypertonika verstärken und damit das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ventavis und anderen Antihypertonika oder Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten; Dosisanpassungen könnten erforderlich werden.
Da Iloprost die Thrombozytenfunktion hemmt, kann seine Anwendung zusammen mit den folgenden Substanzen die Iloprost-vermittelte Thrombozytenhemmung verstärken und dadurch das Blutungsrisiko erhöhen:
Antikoagulanzien wie– Heparin,
– orale Antikoagulanzien (entweder vom Cumarin-Typ oder direkt wirkende),
oder sonstigen Inhibitoren der Thrombozytenaggregation wie– Acetylsalicylsäure,
– nicht-steroidale Antiphlogistika,
– nicht-selektive Phosphodiesterase-Hemmer wie Pentoxifyllin,
– selektive Phosphodiesterase-3(PDE3)-Hemmer wie Cilostazol oder Anagrelid,
– Ticlopidin,
– Clopidogrel,
– Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten wie
o Abciximab,
o Eptifibatid,
o Tirofiban,
– Defibrotid.
Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder andere Thrombozytenaggregationshemmer anwenden, wird eine sorgfältige Überwachung gemäß der allgemeinen medizinischen Praxis empfohlen.
Die intravenöse Infusion von Iloprost hat beim Menschen weder eine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften mehrfacher oraler Dosen von Digoxin noch auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von gleichzeitig angewendetem Gewebeplasminogenaktivator (t-PA).
Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, zeigten in-vitro -Studien zum Hemmpotenzial von Iloprost auf die Wirkung von Cytochrom P450-Enzymen, dass keine relevante Hemmung der Wirkstoffmetabolisierung über diese Enzyme durch Iloprost zu erwarten ist.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Gebährfähige Frauen
Gebährfähige Frauen sollen während der Behandlung mit Ventavis wirksame Verhütungsmethoden einsetzen.
Schwangerschaft
Frauen mit pulmonaler Hypertonie (PH) sollen eine Schwangerschaft vermeiden, da sie zu einer lebensbedrohlichen Verschlechterung der Erkrankung führen kann.
Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionseffekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Iloprost bei Schwangeren vor. Im Falle einer Schangerschaft und in Anbetracht des potenziellen Nutzens für die Mutter kann die Anwendung von Ventavis während der Schwangerschaft, nur nach sorgfältiger Nutzen-RisikoAbwägung, bei solchen Frauen in Betracht gezogen werden, die sich trotz der bekannten Risiken einer pulmonalen Hypertonie während der Schwangerschaft für die Fortsetzung ihrer Schwangerschaft entschieden haben.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Iloprost/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurde Iloprost in sehr geringen Mengen in der Milch nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3.). Ein potenzielles Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden; daher ist auf das Stillen während der Behandlung mit Ventavis vorzugsweise zu verzichten.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben keine schädigende Wirkung von Iloprost auf die Fertilität gezeigt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Bei Patienten mit Symptomen einer Hypotonie, wie z. B. Schwindel, hat Ventavis einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zu Beginn der Therapie sollte jegliche Wirkung auf den einzelnen Patienten sorgfältig ermittelt werden.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Neben lokalen Wirkungen, die auf die inhalative Anwendung von Iloprost zurückzuführen sind, wie z. B. Husten, hängen Nebenwirkungen von Iloprost mit den pharmakologischen Eigenschaften von Prostacyclinen zusammen.
Die in klinischen Studien am häufigsten (> 20 %) beobachteten Nebenwirkungen schließen Vasodilatation (einschließlich Hypotonie), Kopfschmerzen und Husten ein. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Hypotonie, Blutungsereignisse und Bronchospasmen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die nachstehenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf zusammengefassten Daten aus klinischen Studien der Phase II und III, in denen 131 Patienten das Arzneimittel angewendet hatten, sowie auf Daten, die nach der Markteinführung gewonnen wurden. Die Häufigkeitskategorien, in denen das Auftreten von Nebenwirkungen beschrieben wird, sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10) und häufig (> 1/100, < 1/10). Nebenwirkungen, die lediglich im Rahmen des fortlaufenden Sicherheitsmonitorings nach der Markteinführung gemeldet wurden und deren Häufigkeit anhand von klinischen Studien nicht abzuschätzen war, sind mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse (MedDRA) | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Blutungsereignisse*§ | Thrombozytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensitivität | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindel | |
| Herzerkrankungen | Tachykardie Palpitationen | ||
| Gefäßerkrankungen | Vasodilatation Flush | Synkopen§ (siehe Abschnitt 4.4) Hypotonie* | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Beschwerden/ Schmerzen in der Brust Husten | Dyspnoe Pharyngolaryngeale Schmerzen Reizungen im Hals | Bronchospasmen* (siehe Abschnitt 4.4)/ pfeifende Atmung (Giemen) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Diarrhoe Erbrechen Reizungen von Mund und Zunge einschließlich Schmerzen | Dysgeusie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Schmerzen im Kiefer/Trismus | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | peripheres Ödem§ |
* Von lebensbedrohlichen und/oder fatal verlaufenden Fällen wurde berichtet.
§ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen”
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wie zu erwarten traten Blutungsereignisse (hauptsächlich Epistaxis und Hämoptysis) in dieser Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an antikoagulierten Patienten sehr häufig auf. Das Blutungsrisiko kann bei Patienten, die zusätzlich mit potenziellen Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien behandelt werden, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Fatal verlaufende Fälle schlossen zerebrale und intrakranielle Blutungen ein.
Synkopen sind ein häufiges Symptom der Erkrankung selbst, können aber auch unter der Therapie auftreten. Das vermehrte Auftreten von Synkopen kann mit einer Verschlechterung der Erkrankung oder mit einer unzureichenden Wirkung des Präparates zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien wurden periphere Ödeme bei 12,2 % der Patienten unter Iloprost und bei 16,2 % der Patienten unter Placebo berichtet. Das periphere Ödem ist ein sehr häufig vorkommendes
Symptom der Erkrankung selbst, aber es kann auch unter der Therapie auftreten. Das Auftreten eines peripheren Ödems kann mit der Verschlechterung der Erkrankung oder einer unzureichenden Wirksamkeit des Produktes zusammenhängen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome
Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Symptome bei Überdosierungen sind hauptsächlich Folge der vasodilatatorischen Wirkung von Iloprost. Häufig beobachtete Symptome einer Überdosierung sind Schwindel, Kopfschmerzen, Gesichtrötung, Übelkeit, Schmerzen im Kiefer oder Rückenschmerzen. Hypotonie, ein Anstieg des Blutdrucks, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Diarrhoe und Schmerzen in den Extremitäten sind ebenfalls möglich.
Management
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei Überdosierungserscheinungen wird empfohlen, die Inhalation abzubrechen, den Patienten zu beobachten und symptomatische Maßnahmen zu ergreifen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer exklusive Heparin, ATC-Code: B01AC11
Iloprost, der Wirkstoff in Ventavis, ist ein synthetisches Prostacyclin-Analogon. Folgende pharmakologische Wirkungen wurden in-vitro beobachtet:
Hemmung der Aggregation, Adhäsion und Freisetzungsreaktion von Thrombozyten Dilatation von Arteriolen und Venolen Erhöhung der Kapillardichte und Reduktion einer erhöhten Gefäßpermeabilität durch Mediatoren wie Serotonin oder Histamin in der Mikrozirkulation Stimulation des endogenen fibrinolytischen PotenzialsDie pharmakologischen Wirkungen nach der Inhalation von Ventavis sind:
Direkte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen Strombahn mit anschließender signifikanter Verbesserung von pulmonalarteriellem Druck, pulmonalvaskulärem Widerstand und Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser Sauerstoffsättigung.
In einer kleinen, randomisierten, 12 Wochen dauernden, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (STEP-Studie) konnte gezeigt werden, dass 34 Patienten, die 125 mg Bosentan zweimal täglich über mindestens 16 Wochen erhalten hatten und die vor Beginn der Studie in einem stabilen hämodynamischen Zustand waren, die zusätzliche Gabe von inhaliertem Iloprost in einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml (bis zu 5 Mikrogramm 6– bis 9-mal am Tag während der Stunden des Wachseins) gut vertrugen. Die durchschnittliche täglich inhalierte Dosis betrug 27 Mikrogramm und die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen pro Tag 5,6. Die akuten Nebenwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig Bosentan und Iloprost erhielten, stimmten mit denen überein, die durch umfassendere Erfahrungen aus der Phase-III-Studie an mit Iloprost allein behandelten Patienten berichtet wurden. Über die Wirksamkeit der Kombinationstherapie konnte keine verlässliche Aussage gemacht werden, da die Stichprobe begrenzt und die Studie von kurzer Dauer war.
Es sind keine Daten aus klinischen Prüfungen verfügbar, in denen intraindividuell die akute hämodynamische Reaktion nach intravenöser Anwendung direkt mit der nach inhalativer Aufnahme von Iloprost verglichen wurde. Die beobachteten hämodynamischen Reaktionen deuten auf einen sofortigen Wirkeintritt mit bevorzugter Wirkung der inhalativen Behandlung auf die pulmonalen Gefäße hin. Die pulmonal-vasodilatatorische Wirkung jeder Einzelinhalation lässt innerhalb von ein bis zwei Stunden nach.
Jedoch wird dem prädiktiven Wert dieser Daten zur akuten Hämodynamik nur begrenzte Aussagekraft zugeschrieben, da die akute Reaktion nicht in allen Fällen mit dem Langzeitnutzen der Behandlung mit inhaliertem Iloprost korreliert.
Wirksamkeit bei Erwachsenen mit pulmonaler Hypertonie
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Phase III Studie (Studie RRA 02997) wurde bei 203 erwachsenen Patienten mit stabiler pulmonaler Hypertonie durchgeführt (inhaliertes Iloprost in einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml: n = 101; Placebo: n = 102). Inhaliertes Iloprost (oder Placebo) wurde zusätzlich zu der aktuellen Behandlung des Patienten gegeben, welche die Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B.
Calciumantagonisten), Diuretika, Sauerstofftherapie und Digitalis einschließen konnte, jedoch nicht PGI2 (Prostacyclin oder seine Analoga). Von den Patienten hatten 108 eine primäre pulmonale Hypertonie, 95 eine sekundäre pulmonale Hypertonie von denen 56 auf eine chronisch thromboembolische Erkrankung zurückzuführen waren, 34 auf Bindegewebserkrankungen beruhten (einschließlich CREST und Sklerodermie) und 4 mit der Einnahme von Appetitzüglern assoziiert waren. Die Ausgangswerte des 6-Minuten-Gehstrecken-Tests spiegelten eine mittelschwere Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit wider: In der Iloprost-Gruppe war der Mittelwert 332 Meter (Median: 340 Meter) und in der Placebo-Gruppe war der Mittelwert 315 Meter (Median: 321 Meter). Die mediane täglich inhalierte Dosis betrug in der Iloprost-Gruppe 30 Mikrogramm (12,5 bis 45 Mikrogramm/Tag). In dieser Studie war der primäre klinische Endpunkt definiert als ein kombinierter Endpunkt, bestehend aus der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecken-Test) nach 12 Wochen um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und der Verbesserung von mindestens einem NYHA-Stadium nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert und keine Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie oder Tod innerhalb der ersten 12 Wochen. Bei Iloprost betrug die Ansprechrate 16,8 % (17/101) und in der Placebo-Gruppe 4,9 % (5/102) (p = 0,007).
Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Verbesserung der Gehstrecke bestimmt im 6-Minuten-Gehstrecken-Test im Vergleich zum Ausgangswert in der Iloprost-Gruppe 22 Meter (-3,3 Meter in der Placebo-Gruppe, ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).
In der Iloprost-Gruppe verbesserte sich das NYHA-Stadium bei 26 % der Patienten (Placebo: 15 %) (p = 0,032), blieb bei 67,7 % der Patienten unverändert (Placebo: 76 %) und verschlechterte sich bei 6,3 % der Patienten (Placebo: 9 %). Invasive hämodynamische Parameter wurden zu Beginn und nach 12 Wochen der Behandlung ermittelt.
Die Analyse der Subgruppe der Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie zeigte beim 6-Minuten-Gehstrecken-Test keinen Behandlungseffekt im Sinne eines statistisch signifikanten Unterschiedes der Gehstreckenveränderung zwischen der Iloprost-Gruppe und der Placebo-Gruppe. In der Subgruppe der 49 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, die eine 12-wöchige Behandlung mit inhaliertem Iloprost erhielten (46 Patienten in der Placebogruppe), wurde eine mittlere Verbesserung von 44,7 Metern bei einem mittleren Ausgangswert von 329 Metern beim 6-Minuten-Gehstrecken-Test beobachtet im Vergleich zu einer Verschlechterung von –7,4 Metern bei einem mittleren Ausgangswert von 324 Metern in der Placebo-Gruppe (ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie wurden keine Studien mit Ventavis durchgeführt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei inhalativer Anwendung von Iloprost in einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie oder gesunden Probanden (Iloprost-Dosis am Mundstück: 5 Mikrogramm: Inhalationsdauer zwischen 4,6 und 10,6 Minuten), wurden mittlere maximale Serumkonzentrationen von etwa 100 bis 200 Pikogramm/ml am Ende der Inhalation beobachtet. Diese Konzentrationen sinken mit Halbwertszeiten zwischen ca. 5 und 25 Minuten wieder ab. Innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Ende der Inhalation lässt sich Iloprost im zentralen Kompartiment nicht mehr nachweisen (Grenze der quantitativen Bestimmbarkeit: 25 Pikogramm/ml).
Verteilung
Zur Verteilung von Iloprost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Nach intravenöser Infusion bei gesunden Probanden lag das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-state bei 0,6 bis 0,8 l/kg. Die Gesamtplasmaproteinbindung von Iloprost ist im Bereich von 30 bis 3.000 Pikogramm/ml konzentrationsunabhängig und beträgt ca. 60 %, von denen 75 % an Albumin gebunden sind.
Biotransformation
Zur Biotransformation von Iloprost nach Inhalation von Ventavis wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Nach intravenöser Gabe wird Iloprost vollständig über die ß-Oxidation der Carboxyl-Seitenkette metabolisiert. Es wird keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist Tetranoriloprost, das im Urin in freier und konjugierter Form nachweisbar ist. Tetranoriloprost ist pharmakologisch inaktiv, wie in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt wurde. Ergebnisse von in-vitro -Studien zeigen, dass die CYP-450-abhängige Metabolisierung eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Iloprost spielt. In-vitro -Untersuchungen lassen vermuten, dass die Metabolisierung von Iloprost in den Lungen nach intravenöser Gabe oder Inhalation ähnlich ist.
Elimination
Zur Elimination von Iloprost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
Bei Probanden mit normaler Nieren- und Leberfunktion verläuft der Abbau von Iloprost nach intravenöser Infusion in den meisten Fällen zweiphasig mit mittleren Halbwertszeiten von 3 bis 5 Minuten und 15 bis 30 Minuten. Die Gesamt-Clearance von Iloprost beträgt 20 ml/kg/min, was auf einen extrahepatischen Beitrag zur Metabolisierung von Iloprost hindeutet.
Eine Untersuchung zur Massenbilanz wurde anhand von 3H-Iloprost bei gesunden Probanden durchgeführt. Nach intravenöser Infusion betrug die Wiederfindungsrate der Gesamtradioaktivität 81 % und die entsprechenden Wiederfindungsraten im Urin und Stuhl 68 % und 12 %. Die Metaboliten werden aus Plasma und Urin in 2 Phasen eliminiert, wobei Halbwertszeiten von ca. 2 und 5 Stunden (Plasma) bzw. 2 und 18 Stunden (Urin) berechnet wurden.
Pharmakokinetik nach Anwendung von unterschiedlichen Verneblern
Breelib Vernebler:
Die Pharmakokinetik von Iloprost wurde in einer randomisierten Crossover-Studie mit 27 Patienten, die stabil auf Ventavis 10 Mikrogramm/ml inhaliert mit dem I-Neb eingestellt waren, nach der Inhalation einer Einzeldosis von 2,5 oder 5 Mikrogramm Iloprost unter Anwendung des Breelib- oder des I-Neb-AAD-Verneblers untersucht. Nach der Inhalation dieser Dosen mit dem Breelib-Vernebler nahmen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und systemischen Expositionen (AUC (0-tlast)) dosisproportional zu.
Die Cmax und AUC (0-tlast) nach Inhalation von 5 Mikrogramm Iloprost, die als
Ventavis 20 Mikrogramm/ml unter Anwendung von Breelib-Verneblers gegeben wurden, waren 77% bzw. 42% höher im Vergleich zur Inhalation derselben Dosis unter Anwendung von
Ventavis 10 Mikrogramm/ml und dem I-Neb-AAD-System. Nach Inhalation von Iloprost mit dem Breelib lagen die Cmax und AUC (0-tlast) jedoch noch im Bereich der Werte, die mit
Ventavis 10 Mikrogramm/ml mit anderen Verneblern in verschiedenen Studien festgestellt wurden.
I-Neb AAD Vernebler:
In einer randomisierten Crossover-Studie mit 19 gesunden, männlichen Erwachsenen wurde die Pharmakokinetik nach einer Inhalation einer Einzeldosis von Ventavis 10 Mikrogramm/ml bzw. Ventavis 20 Mikrogramm/ml (Dosis von 5 Mikrogramm Iloprost am Mundstück) unter den spezifischen Studienbedingungen der verlängerten Inhalationszeit untersucht. Nach der Inhalation von Ventavis 20 Mikrogramm/ml wurden vergleichbare Werte für die systemischen Expositionen (AUC (0-tlast)) und um ungefähr 30% höhere maximale Serumkonzentrationen (Cmax) als bei
Ventavis 10 Mikrogramm/ml festgestellt, was mit der beobachteten kürzeren Inhalationszeit bei Anwendung von Ventavis 20 Mikrogramm/ml im Einklang stand.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer Untersuchung mit intravenöser Infusion von Iloprost konnte gezeigt werden, dass Patienten mit terminalem Nierenversagen, die intermittierend dialysiert wurden, eine signifikant geringere Clearance (mittlere CL = 5 ± 2 ml/min/kg) aufwiesen als Patienten mit Niereninsuffizienz, die keine intermittierende Dialyse erhielten (mittlere CL = 18 ± 2 ml/min/kg).
Eingeschränkte Leberfunktion
Da Iloprost überwiegend in der Leber metabolisiert wird, werden die Plasmaspiegel des Wirkstoffs durch Veränderungen der Leberfunktion beeinflusst. In einer Untersuchung zur intravenösen Anwendung wurden Ergebnisse von 8 Patienten mit Leberzirrhose gewonnen. Die mittlere Clearance von Iloprost wird auf 10 ml/min/kg geschätzt.
Geschlecht
Das Geschlecht ist nicht von klinischer Relevanz für die Pharmakokinetik von Iloprost.
Altere Patienten
Bei älteren Patienten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Systemische Toxizität
In Untersuchungen am Tier zur akuten Toxizität führten einmalige intravenöse und orale Verabreichungen von Iloprost zu schweren Intoxikationserscheinungen oder Tod (intravenös) in Dosen, die etwa zwei Größenordnung über der intravenösen therapeutischen Dosis lagen. Angesichts des hohen pharmakologischen Potenzials von Iloprost und der absoluten Dosen, die für therapeutische Zwecke erforderlich sind, deuten die Ergebnisse, die in Untersuchungen zur akuten Toxizität gewonnen wurden, nicht auf ein Risiko akuter unerwünschter Wirkungen beim Menschen hin. Wie für ein Prostacyclin-Analogon zu erwarten, rief Iloprost hämodynamische Wirkungen (Vasodilatation,
Hautrötung, Hypotonie, Hemmung der Thrombozytenfunktion, Atemnot) und allgemeine Zeichen einer Intoxikation wie Apathie, Gangstörungen und Haltungsveränderungen hervor.
Intravenöse/subkutane Dauerinfusionen von Iloprost bis zu 26 Wochen bei Nagern und Nicht-Nagern in Wirkstärken, die die therapeutische systemische Exposition beim Menschen um das 14fache und 47fache überschritten (basierend auf den Plasmaspiegeln), verursachten keine Organtoxizität. Es wurden lediglich zu erwartende pharmakologische Wirkungen wie Hypotonie, Hautrötung, Dyspnoe, gesteigerte intestinale Motilität beobachtet.
In einer Studie zur chronischen Inhalation bei Ratten über 26 Wochen wurde die maximal erreichbare Dosis von 48,7 Mikrogramm/kg/Tag als Wert definiert, bei dem keine schädlichen Wirkungen zu beobachten sind (NOAEL = “no observed adverse effect level”). Die systemischen Expositionen waren um mehr als das 10-Fache höher als die entsprechenden therapeutischen Expositionen beim Menschen (Cmax, kumulative AUC).
Genotoxisches Potenzial, Kanzerogenität
In-vitro - (Bakterien, Säugetierzellen, humane Lymphozyten) und in-vivo- Studien (Mikronukleus-Test) zur Beurteilung der Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf mutagenes Potenzial.
In Untersuchungen zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen war für Iloprost kein kanzerogenes Potenzial zu beobachten.
Reproduktionstoxikologie
In Untersuchungen zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten hatte die intravenöse Dauerinfusion von Iloprost unabhängig von der verabreichten Dosis bei einigen wenigen Feten/Jungtieren Missbildungen an einzelnen Phalangen der Vorderpfoten zur Folge.
Diese Veränderungen werden nicht als teratogene Wirkungen aufgefasst, sondern sind höchstwahrscheinlich auf eine Iloprost-induzierte Wachstumsstörung in der späten Organogenese aufgrund von hämodynamischen Veränderungen in der fetoplazentaren Einheit zurückzuführen. Beim aufgezogenen Nachwuchs waren keine Störungen der postnatalen Entwicklung oder der Fortpflanzungsfähigkeit zu beobachten, was darauf hindeutet, dass die bei Ratten beobachtete Wachstumsverzögerung im Laufe der postnatalen Entwicklung kompensiert wurde. In vergleichbaren Untersuchungen zur Embryotoxizität bei Kaninchen und Affen konnten keine solchen digitale Anomalien oder sonstige makroskopische Auffälligkeiten beobachtet werden, auch nicht nach beträchtlich höheren Dosen, die die humantherapeutische Dosis um ein Vielfaches übertrafen.
Bei Ratten wurde ein Übertritt von niedrigen Konzentrationen von Iloprost und/oder Metaboliten in die Milch beobachtet (weniger als 1 % der intravenös verabreichten Iloprost-Dosis). Bei Tieren, die dem Wirkstoff während der Stillzeit ausgesetzt waren, wurden keine Störungen der postnatalen Entwicklung oder der Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet.
Lokale Verträglichkeit, Kontaktsensibilisierung und antigenes Potenzial
In Untersuchungen zur Inhalation bei Ratten führte die Verabreichung einer Iloprost-Formulierung mit einer Konzentration von 20 Mikrogramm/ml bis zu 26 Wochen zu keinerlei lokaler Reizung der oberen und unteren Atemwege.
Eine dermale Sensibilisierung (Maximierungstest) und eine Untersuchung zur Antigenität bei Meerschweinchen ergab kein sensibilisierendes Potenzial.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Trometamol
Ethanol 96 %
Natriumchlorid
Salzsäure (zur pH-Werteinstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler 4 Jahre.
Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler 5 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
1 ml Ampullen, farblos, Glas Typ I; sie enthalten 1 ml Lösung für einen Vernebler und sind mitzwei farbigen Ringen (weiß – gelb) gekennzeichnet.
3 ml Ampullen, farblos, Glas Typ I; sie enthalten 2 ml Lösung für einen Vernebler und sind mitzwei farbigen Ringen (weiß – pink) gekennzeichnet.
Ampullen zu 1 ml Lösung für einen Vernebler (zur Anwendung mit Breelib oder I-Neb AAD):
Packungen mit
30 Ampullen 42 Ampullen.Bündelpackungen mit
168 (4 × 42) Ampullen 168 (4 × 42) Ampullen mit Verbrauchsmaterialien für den Breelib-Vernebler in der Packung(enthält 1 Mundstück und 1 Verneblerkammer).
Ampullen zu 2 ml Lösung für einen Vernebler (zur Anwendung mit Venta-Neb):
Packungen mit
30 Ampullen
90 Ampullen
100 Ampullen
300 Ampullen.
Bündelpackungen mit
90 (3 × 30) Ampullen 300 (10 × 30) Ampullen.Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
1 ml Ampullen, farblos, Glas Typ I; sie enthalten 1 ml Lösung für einen Vernebler und sind mitzwei farbigen Ringen (gelb – rot) gekennzeichnet.
Ampullen zu 1 ml Lösung für einen Vernebler (zur Anwendung mit Breelib oder I-Neb AAD):
Packungen mit
30 Ampullen 42 Ampullen.Bündelpackungen mit
168 (4 × 42) Ampullen 168 (4 × 42) Ampullen mit Verbrauchsmaterialien für den Breelib-Vernebler in der Packung(enthält 1 Mundstück und 1 Verneblerkammer).
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Für jede Einzelinhalation muss der Inhalt einer aufgebrochenen Ampulle Ventavis erst unmittelbar vor der Anwendung vollständig in die Arzneimittelkammer gegeben werden.
Nach jeder Inhalation sind im Vernebler verbliebene Lösungsreste zu verwerfen. Zusätzlich sind jegliche Anweisungen der Gerätehersteller zur Hygiene und Reinigung der Vernebler streng zu befolgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Bayer AG
51368 LeverkusenDeutschland
8. zulassungsnummer(n)
Ventavis 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
EU/1/03/255/001
EU/1/03/255/002
EU/1/03/255/003
EU/1/03/255/004
EU/1/03/255/005
EU/1/03/255/006
EU/1/03/255/007
EU/1/03/255/008
EU/1/03/255/011
EU/1/03/255/013
Ventavis 20 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler
EU/1/03/255/009
EU/1/03/255/010
EU/1/03/255/012
EU/1/03/255/014
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 16. September 2003
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. August 2013