Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Verkazia
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ein ml Emulsion enthält 1 mg Ciclosporin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Ein ml Emulsion enthält 0,05 mg Cetalkoniumchlorid (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Augentropfen, Emulsion.
Milchig weiße Emulsion.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Behandlung schwerer vernaler Keratokonjunktivitis (VKC) bei Kindern ab 4 Jahre und bei Jugendlichen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit Verkazia muss von einem Augenarzt oder von einem in der Augenheilkunde qualifizierten Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Kinder ab 4 Jahre und Jugendliche
Die empfohlene Dosis beträgt einen Tropfen Verkazia viermal täglich (morgens, mittags, nachmittags und abends) in das betroffene Auge bzw. in die betroffenen Augen während der VKC-Saison. Wenn die Zeichen und Symptome der VKC über das Ende der Saison hinaus anhalten, kann die Behandlung mit der empfohlenen Dosis beibehalten oder auf einen Tropfen zweimal täglich reduziert werden, sobald eine angemessene Kontrolle der Anzeichen und Symptome erreicht wurde. Nach Abklingen der Anzeichen und Symptome ist die Behandlung abzusetzen und bei erneutem Auftreten wieder aufzunehmen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verkazia wurden über einen längeren Zeitraum als 12 Monate nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Anwendung planmäßig fortgesetzt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie nicht mehr als einen Tropfen in das betroffene Auge bzw. in die betroffenen Augen einträufeln.
Kinder unter 4 Jahre
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Verkazia für Kinder unter 4 Jahren für die Behandlung von schwerer vernaler Keratokonjunktivitis.
Erwachsene
Die Wirkung von Verkazia wurde bei Patienten im Alter von über 18 Jahren nicht untersucht.
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Die Wirkung von Verkazia wurde nicht in Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz untersucht. Es ist jedoch keine besondere Dosisanpassung für diese Patientengruppe erforderlich.
Art der Anwendung
Anwendung am Auge
Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich vor der Anwendung ihre Hände zu waschen.
Vor der Anwendung sollte das Einzeldosisbehältnis vorsichtig geschüttelt werden.
Nur zur einmaligen Anwendung. Jedes Einzeldosisbehältnis reicht zur Behandlung beider Augen. Nicht verwendete Emulsion ist unmittelbar zu entsorgen.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nach dem Einträufeln einen nasolakrimalen Verschluss anzuwenden, und die Augenlider für 2 Minuten zu schließen, um die systemische Absorption zu reduzieren. Dies kann systemische Nebenwirkungen verringern und die lokale Aktivität erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet wird, muss zwischen der Anwendung der Arzneimittel ein Abstand von mindestens 15 Minuten liegen. Verkazia sollte als Letztes angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Okulare oder periokulare Malignitäten oder prämaligne Krankheitsbilder.
Akute oder vermutete okulare oder periokulare Infektion.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Kontaktlinsen
Patienten, die Kontaktlinsen tragen, wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Verkazia bei Kontaktlinsen wird daher nicht empfohlen.
Begleittherapie
Die gleichzeitige Anwendung von Verkazia und Augentropfen, die Kortikosteroide enthalten, kann die Wirkungen von Verkazia auf das Immunsystem verstärken. 18 Patienten erhielten jedoch in klinischen Studien Verkazia (viermal täglich) zusammen mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen, und es konnte keine Erhöhung des Risikos für unerwünschte Wirkungen auf das Immunsystem festgestellt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden und Verkazia ist daher Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Wirkungen auf das Immunsystem
Augenarzneimittel, die einen Einfluss auf das Immunsystem haben, einschließlich Ciclosporin, können die Abwehr gegen lokale Infektionen und Malignitäten beeinträchtigen. Daher wird eine regelmäßige Untersuchung des Auges (der Augen), z.B. mindestens alle 3 bis 6 Monate, empfohlen, wenn Verkazia länger als 12 Monate angewendet wird.
Verkazia wurde nicht bei Patienten mit aktiver orofazialer Herpes-simplex-Infektion, mit Augenherpes, Varicella zoster oder Vaccinia-Virus-Infektion in der Vorgeschichte untersucht und sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Sonstiger Bestandteil
Verkazia enthält Cetalkoniumchlorid, das eine Augenreizung verursachen kann.
Dauer der Behandlung
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Verkazia wurden über einen längeren Zeitraum als 12 Monate nicht untersucht. Die regelmäßige Untersuchung des Auges bzw. beider Augen, z.B. alle 3 bis 6 Monate, wird daher empfohlen, wenn Verkazia länger als 12 Monate angewendet wird.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Verkazia durchgeführt.
Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinflussen
Die gleichzeitige Anwendung von Verkazia und Augentropfen, die Kortikosteroide enthalten, könnte die Wirkungen von Verkazia auf das Immunsystem verstärken. 18 Patienten erhielten jedoch in klinischen Studien Verkazia (viermal täglich) zusammen mit kortikosteroidhaltigen Augentropfen, und es konnte keine Erhöhung des Risikos für unerwünschte Wirkungen auf das Immunsystem festgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
Die Anwendung von Verkazia bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Verkazia bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Anwendung von Ciclosporin eine Reproduktionstoxizität gezeigt, allerdings nach Expositionen, die deutlich über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, und deren Relevanz für die klinische Anwendung von Verkazia als gering bewertet wird.
Die Anwendung von Verkazia während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Stillzeit
Nach oraler Verabreichung wird Ciclosporin in die Muttermilch ausgeschieden. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Ciclosporin Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Bei therapeutischen Dosen von Ciclosporin in Augentropfen ist es aber unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichende Mengen vorliegen würden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Verkazia verzichtet werden soll / die Behandlung mit Verkazia zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Erfahrungen zu den Wirkungen von Verkazia auf die Fertilität beim Menschen vor.
Bei Tieren, die intravenös mit Ciclosporin behandelt wurden, wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität berichtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Verkazia hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Dieses Arzneimittel kann vorübergehend zu verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen führen, die einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben können (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie erst wieder ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen dürfen, wenn sie wieder klar sehen können.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen in den klinischen Studien waren Augenschmerzen (11%) und Pruritus am Auge (9%), die in der Regel vorübergehend waren und während dem Einträufeln auftraten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die unten aufgeführten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet. Sie sind nach Systemorganklasse aufgeführt und nach der folgenden Konvention unterteilt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklassen gemäß MedDRA | Häufigkeit gemäß MedDRA | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Infektion der oberen Atemwege. |
| Gelegentlich | Bakterielle Keratitis, Herpes zoster am Auge. | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen. |
| Augenerkrankungen | Sehr häufig | Augenschmerzen. |
| Häufig | Pruritus am Auge, okulare Hyperämie, Augenreizung, Augenbeschwerden, Fremdkörpergefühl in den Augen, verstärkte Produktion von Tränenflüssigkeit, verschwommenes Sehen, Erythem des Augenlids, Augenlidödem. | |
| Gelegentlich | Blepharitis, Bindehautödem. | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | Husten. |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Eine topische Überdosierung nach Anwendung am Auge ist unwahrscheinlich. Im Fall einer Überdosierung mit Verkazia sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, andere Ophthalmologika, ATC-Code: S01XA18.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Nach der Anwendung am Auge wird Ciclosporin passiv durch T-Lymphozyten resorbiert, wobei durch seine Bindung an Cyclophilin A Calcineurin inaktiviert wird und die Translokation von NF-AT in den Zellkern verhindert wird; die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, wie IL-2, wird dadurch blockiert und somit auch die T-Lymphozytenaktivierung. Die Blockierung von NF-AT greift ebenfalls in den Allergieprozess ein. Ciclosporin hemmt die Histaminfreisetzung aus den Mastzellen und Basophilen durch eine Reduzierung der IL-5-Produktion und kann die Bildung von Eosinophilen sowie Wirkungen auf die Bindehaut und die Hornhaut reduzieren. Es ist auch bekannt, dass Ciclosporin zu einer Erhöhung der Freisetzung von entzündungshemmenden Zytokinen führt. Alle vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf Lymphozyten wirkt und nicht die Hämatopoese unterdrückt, und keine Wirkung auf die Funktion von phagozytischen Zellen hat.
Klinische Wirksamkeit
In einer 12-monatigen klinischen pivotalen Doppelblindstudie mit Vehikelkontrolle (VEKTIS-Studie) wurden 169 Patienten mit schwerer VKC und schwerer Keratitis (definiert als Grad 4 oder 5 auf der modifizierten Oxford-Skala) für die ersten 4 Monate (Phase 1) auf 4 Tropfen Verkazia (Hochdosis) oder 2 Tropfen Verkazia (Niedrigdosis) und 2 Tropfen Vehikel oder 4 Tropfen Vehikel randomisiert. Die auf die Vehikel-Gruppe randomisierten Patienten wurden ab Monat 4 bis Monat 12 (Phase 2) auf Verkazia (viermal oder zweimal täglich) umgestellt.
168 Patienten [127 Kinder (75,6%) und 41 Jugendliche (24,4%)] wurden in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 9,2 Jahre (SA: 3,3, Altersbereich: 4–17 Jahre). Es waren mehr männliche [n=132 (78,6%)] als weibliche Patienten [n=36 (21,4%)] in der Analyse.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, der als durchschnittliche Änderung der bereinigten Negativfolgen des CFS-Scores (Scores des Fluorescein-Anfärbung der Hornhaut) ab Baseline und während Phase 1 definiert wurde, berücksichtigte alle Patienten (n=168). Die Wirksamkeit wurde während der 4monatigen Behandlungsphase jeden Monat erhoben und mit der Baseline mittels eines kombinierten Kriteriums beruhend auf der Keratitis-Beurteilung verglichen, die anhand der modifizierten OxfordSkala, dem Bedarf an Notfallmedikamenten (Anwendung topischer Steroide) und dem Auftreten von Hornhautgeschwüren erfolgte.
Der Unterschied im Durchschnitt der kleinsten Quadrate (Least Square, LS) vs. Vehikel betrug 0,76 (95% KI: 0,26; 1,27) für die Hochdosisgruppe und 0,67 (95% KI: 0,16; 1,18) für die
Niedrigdosisgruppe. Beide Unterschiede waren mit p=0.007 für Hochdosis- und p=0.010 für die Niedrigdosisgruppe statistisch signifikant.
Die klinische Relevanz des primären Wirksamkeitsendpunkts war jedoch schwierig zu bestimmen. In diesem Zusammenhang wurden die Ergebnisse der Responderraten als verlässlicherer Endpunkt angesehen. Ein Responder war definiert als Patient/Patientin 1) mit einem mittleren CFS-Score in den 4 Monaten der Therapie < 50% des Baseline-Werts, 2) der/die die Studie nicht aus möglicherweise auf die Behandlung zurückzuführenden Gründen abbrach, 3) ohne Auftreten eines Hornhautgeschwürs und 4) ohne Anwendung von Notfallmedikamenten in den letzten 4 Monaten der Behandlung. In beiden Wirkstoffgruppen gab es eine signifikant höhere Anzahl an CFS-Respondern im Vergleich zu Vehikel (p=0.005 für die Hochdosisgruppe und p=0.010 für die Niedrigdosisgruppe) mit 55,4%, 50,0% bzw. 27,6% Respondern in der Hochdosis-, Niedrigdosis- bzw. Vehikelgruppe. Im Vergleich zur Vehikelgruppe gab es in der Hochdosisgruppe 27,8% und in der Niedrigdosisgruppe 22,4% mehr Responder.
Ein Notfallmedikament (topische Steroide) wurde in der Vehikelgruppe öfter angewendet als in der Hochdosisgruppe: 32,1% in der Hochdosisgruppe und 31,5% in der Niedrigdosisgruppe erhielten mindestens einen Zyklus Notfallmedikament, während es in der Vehikelgruppe 53,4% waren.
Alle vier Symptome (Photophobie, Tränenfluss, Juckreiz und Schleimabsonderung) verbesserten sich mit der Zeit, und der Unterschied zur Baseline übertraf in Monat 4 bei weitem 10 mm für jedes Symptom.
Für den Durchschnitt der VKC-Symptome war der Unterschied in den durchschnittlichen LS vs. Vehikel in der Hochdosisgruppe zu allen Zeitpunkten im Vergleich zum Vehikel statistisch signifikant. –19,4 mm (p<0.05).
Die Lebensqualität der Patienten (Quick-Fragebogen) verbesserte sich in der Hochdosisgruppe signifikant mehr als in der Vehikel-Gruppe. Die Verbesserung war klinisch relevant, wie die Effektgröße über 4 Monate zeigt (Symptomdomäne: 0,67 und Domäne tägliche Aktivitäten: 0,44).
In Phase 2 zeigten die Analysen eine Stabilisierung der in Phase 1 erreichten Verbesserungen für beide Dosisregime.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien mit Verkazia am Menschen durchgeführt.
Die Blutkonzentrationen von Verkazia wurden mit einem speziellen Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie-Assay gemessen. Bei 166 Patienten aus einer Wirksamkeitsstudie (55 Patienten in der Hochdosisgruppe, 53 in der Niedrigdosisgruppe und 58 in der Vehikelgruppe) wurden die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin vor Anwendung und nach 2, 4 und 12 Monaten Behandlung gemessen.
In der Hochdosisgruppe hatten nach 4-monatiger okularer Anwendung von Verkazia viermal täglich (n=50) 20 Patienten Werte unter der Nachweisgrenze (0,050 ng/ml) und 13 Patienten lagen unter der unteren Quantifizierungsgrenze (0,100 ng/ml). Messbare Werte, die 0,670 ng/ml nicht überschritten, wurden bei 14 Patienten gemessen. Diese Werte werden als vernachlässigbar angesehen. Bei 3 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen. In Monat 12 (n= 68 Patienten) lagen die Werte bei 38 Patienten unter der Nachweisgrenze und bei 10 Patienten unter der unteren Quantifizierungsgrenze. 12 Patienten hatten messbare Werte (maximal 0,291 ng/ml); diese Werte wurden alle als vernachlässigbar angesehen. Bei 8 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen.
In der Niedrigdosisgruppe hatten nach 4-monatiger okularer Anwendung von Verkazia zweimal täglich (n=47) 34 Patienten Werte unter der Nachweisgrenze (0,050 ng/ml) und 7 Patienten lagen unter der unteren Quantifizierungsgrenze (0,100 ng/ml). Messbare Werte, die 0,336 ng/ml nicht überschritten, wurden bei 5 Patienten gemessen. Diese Werte werden als vernachlässigbar angesehen.
Bei 1 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen. In Monat 12 (n= 61 Patienten) lagen die Werte bei 47 Patienten unter der Nachweisgrenze und bei 6 Patienten unter der unteren Quantifizierungsgrenze. 5 Patienten hatten messbare Werte (maximal 0,300 ng/ml); diese Werte wurden alle als vernachlässigbar angesehen. Bei 3 Patienten wurde Ciclosporinämie nicht gemessen.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Phototoxizität und Photoallergie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Präklinische Effekte wurden nur bei systemischer Verabreichung oder nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Mittelkettige Triglyceride
Cetalkoniumchlorid
Glycerol
Tyloxapol
Poloxamer 188
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht einfrieren.
Nicht über 25°C lagern.
Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen und Verdunstung zu vermeiden.
Geöffnete Einzeldosisbehältnisse sofort nach dem Gebrauch entsorgen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
0,3 ml Einzeldosisbehältnisse aus Polyethylen niederer Dichte (LDPE) in einem versiegelten Aluminiumfolienbeutel.
Ein Beutel enthält fünf Einzeldosisbehältnisse.
Packungsgrößen mit 30, 60, 90 und 120 Einzeldosisbehältnissen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Santen Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finnland
8. zulassungsnummern
EU/1/17/1219/001
EU/1/17/1219/002
EU/1/17/1219/003
EU/1/17/1219/004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 6. Juli 2018
10. stand der information
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.