Vildabetes 50 mg Tablette - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Vildabetes® 50 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 50 mg Vildagliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße oder fast weiße, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten, 8 mm im Durchmesser, Dicke 3,2 – 5,0 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Vildagliptin wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

– als Monotherapie bei Patienten, für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeiten nicht geeignet ist.

– in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, wenn diese zu keiner ausreichenden glykämi-schen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Tagesdosis Vildagliptin beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei 50 mg Dosen morgens und abends, wenn es als Monotherapie, in Kombination mit Metformin, in Kombination mit Thiazolidindion oder in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff gegeben wird.

Wenn Vildagliptin in einer Zweifach-Kombinationsthe­rapie mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wird, beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich morgens. In dieser Patientengruppe war 100 mg Vildagliptin täglich nicht wirksamer als 50 mg Vildagliptin einmal täglich.

Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.

Höhere Dosen als 100 mg werden nicht empfohlen.

Wenn eine Einnahme von Vildabetes vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden,

sobald der Patient sich daran erinnert. Am gleichen Tag sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vildagliptin in einer oralen Dreifach-Kombination mit Metformin und einem Thiazoli-dindion sind nicht nachgewiesen worden.

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe auch Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Funktion der Niere

Bei Patienten mit einer leichten Funktionsstörung der Niere (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Nierenfunktion­sstörung oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wird eine Dosis von 50 mg Vildabetes einmal täglich empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Funktion der Leber

Bei Patienten mit einer Funktionsstörung der Leber sollte Vildabetes nicht angewendet werden. Dies schließt Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Vildabetes wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vildabetes bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe auch Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Vildabetes kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt, und die Ergebnisse sind nicht beweiskräftig (siehe Abschnitt 5.1).

Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Hauterkrankungen

In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Des Weiteren wurden nach der Markteinführung bullöse und exfoliative Hautläsionen berichtet. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko in Verbindung gebracht, eine akute Pankreatitis zu entwickeln. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; ist eine akute Pankreatitis bestätigt, sollte Vildagliptin nicht wieder eingenommen werden. Bei Patienten mit einer akuten Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämien

Sulfonylharnstoffe sind als Ursache von Hypoglykämie bekannt. Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sind möglicherweise einem Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei”.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkun­gspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P

(CYP) 450 ist und CYP-450-Enzyme weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden, es hemmen oder induzieren, nicht wahrscheinlich.

Kombination mit Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid

Ergebnisse aus Studien, die mit diesen oralen Antidiabetika durchgeführt wurden, zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Digoxin (Pgp-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat)

Klinische Studien mit gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Dies wurde jedoch nicht in der Zielpopulation nachgewiesen.

Kombination mit Amlodipin, Ramipril, Va-lsartan oder Simvastatin

Mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan oder Simvastatin wurden Arzneimittelin­teraktionsstu­dien an gesunden Probanden durchgeführt. In diesen Studien beobachtete man keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin.

Kombination mit ACE-Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACEHemmer einnehmen, kann das Risiko eines Angioödems erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).

Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptin durch bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Thiaziden, Kortikosteroiden, Schilddrüsenar­zneimitteln und Sympathomimetika verringert werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund fehlender Daten zur Anwendung beim Menschen darf Vildabetes während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Vildagliptin in die Milch gezeigt. Vildabetes

sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Vildabetes auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt, sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfol­genden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0,2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0,3 % und unter allen Vergleichswir­kstoffen 0,2 %. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

Angioödem

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödemen berichtet, ähnlich der Zahl in der Kontrollgruppe. Über eine größere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin mit AngiotensinCon­versions-Enzym-Hemmern (ACEHemmer) berichtet. Der Großteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Be-handlung.

Hypoglykämie

Eine Hypoglykämie trat gelegentlich auf, wenn Vildagliptin (0,4 %) als Monotherapie in vergleichenden kontrollierten Monotherapiestudien mit einem aktiven Komparator oder Placebo (0,2 %) verwendet wurde. Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden Ereignisse einer Hypoglykämie berichtet. Bei Verwendung als Add-on zu Metformin trat eine Hypoglykämie bei 1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Wenn Pioglitazon hinzugefügt wurde, trat bei 0,6 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, trat bei 1,2 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoff und Metformin hinzugefügt wurden, trat bei 5,1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit

Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Bei Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit Insulin erhielten, betrug die Inzidenz einer Hypoglykämie 14 % für Vildagliptin und 16 % für Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Informationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.

Symptome

Informationen über die wahrscheinlichen Symptome einer Überdosierung stammen aus einer Verträglichke­itsstudie mit gesunden Probanden, die 10 Tage lang Vildaglip-tin mit ansteigender Dosierung erhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen auf sowie in Einzelfällen leichte und vorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der Lipasespiegel. Bei 600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der Creatinphospho­kinase (CPK), der Aspartat-Aminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Myoglobin-konzentrationen. Drei weitere Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit Parästhesien. Alle Symptome und abnormalen Laborwerte waren nach Absetzen der Studienmedikation ohne Behandlung reversibel.

Behandlung

Falls eine Überdosierung erfolgt, werden supportive Behandlungsmaßnah­men empfohlen. Vildagliptin kann durch Dialyse nicht entfernt werden. Allerdings kann der Hauptmetabolit der Hydrolysierung (LAY 151) mittels Hämodialyse entfernt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antidiabetika, dipeptidylpeptidase-4-(dpp-4-)inhibitoren, atc-code: a10bh02.

betrug 4,7 % und 5,6 % in den Vildagliptin-bzw. Placebo-Gruppen.

In einer fünfjährigen multizentrischen, rand-omisierten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung einer frühen Kombinationsthe­rapie mit Vildagliptin und Metformin (N = 998) gegenüber einer standardmäßigen initialen Metformin-Monotherapie mit anschließender Kombination mit Vildagliptin (sequenzielle Behandlungsgruppe) (N = 1003) untersucht. Eine Kombinationsbe­handlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus Metformin führte zu einer statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die „Zeit bis zum bestätigten initialen Therapieversagen" (HbA1c-Wert ≥ 7 %) im Vergleich zur Metformin-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige Studiendauer (HR [95%-KI]: 0,51

[0,45–0,58]; p<0,001). Die Inzidenz des initialen Therapieversagens (HbA1c-Wert ≥ 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Gruppe der Kombinationsthe­rapie und bei 614 (62,1 %) Patienten in der Gruppe der sequenziellen Behandlung.

Kardiovaskuläres Risiko

Eine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus 37 klinischen Phase-III und IV Monotherapie- und Kombinationsthe­rapieStudien mit einer Dauer von bis zu mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Exposition von 50 Wochen für Vildagliptin und 49 Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewerteten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE)

einschließlich akutem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses war für Vildagliptin und die kombinierten Wirkstoff- und PlaceboKomparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 [95 %-Konfidenzintervall 0,61–1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9.599 (0,86 %) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7.102 (1,20 %) mit Komparatoren behandelten Patienten. Die Beurteilung jeder einzelnen MACEKomponente zeigte kein erhöhtes Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse definiert als Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder neues Auftreten von Herzinsuffizienz wurden in 41 (0,43 %) der mit Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45 %) der mit Komparator behandelten Patienten mit einer M-H RR von 1,08 (95 %-Konfidenzintervall 0,68–1,70) berichtet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vildagliptin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

inaktiven Hauptmetaboliten, LAY151, hydrolysiert. Wie eine In-vivo -Studie mit DPP-4-defizienten Ratten zeigte, trägt DPP-4 teilweise zur Hydrolyse von Vildagliptin bei. Vildagliptin wird nicht von CYP-450-Enzymen in einem quantifizierbaren Ausmaß verstoffwechselt. Daher geht man davon aus, dass die metabolische Clearance von Vildagliptin nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst wird, die CYP-450 hemmen oder induzieren. In-vitro -Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-Enzyme nicht hemmt/induziert. Deshalb hat Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel, die über CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4/5 verstoffwechselt werden.

Elimination

Nach oraler Anwendung von [14C]-Vildagliptin wurden etwa 85 % der Dosis im Urin ausgeschieden und 15 % der Dosis fanden sich in der Fäzes wieder. Nach oraler Anwendung wurden 23 % der Dosis unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtplasma-Clearance und die renale Clearance von Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13 l/h. Die mittlere Eliminationshal­bwertzeit beträgt nach intravenöser Anwendung etwa 2 Stunden, nach oraler Anwendung etwa 3 Stunden.

Linearität/Nichtl­inearität

Im Bereich therapeutischer Dosierungen stiegen die Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.

Charakteristika in besonderen Patientengruppen

Geschlecht

Zwischen männlichen und weiblichen gesunden Probanden wurden über einen weiten Bereich von Alter und Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin beobachtet. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist geschlechtsunab­hängig.

Ältere

Bei gesunden älteren Probanden (≥ 70 Jahre) war im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18–40 Jahre) die Vildagliptin-Gesamtexposition (100 mg täglich) um 32 % und die Plasmaspitzen­konzentration um 18 % erhöht. Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Die Vildagliptin-vermit-telte Hemmung von DPP-4 ist altersunabhängig.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Effekt einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin wurde an Patienten untersucht, die gemäß den Child-Pugh-Scores (von 6 für leicht bis 12 für schwer) an einer leichten, mittelschweren oder schweren Leberfunktion­sstörung litten, und mit gesunden Probanden verglichen. Die Vildagliptin-Exposition nach einer Einzeldosis war bei Patienten mit einer leichten bzw. mittelschweren Leberfunktion­sstörung verringert (20 % bzw. 8 %), bei Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung um 22 % erhöht. Die maximale Veränderung der Vildagliptin-Ex-position (Zunahme oder Abnahme) beträgt ~30 %, was als nicht klinisch relevant betrachtet wird. Es gab keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Lebererkrankung und den Veränderungen der Vildaglip-tin-Exposition.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Um die Pharmakokinetik der niedrigeren therapeutischen Dosierung (50 mg einmal täglich) zu untersuchen, wurde eine unver-blindete Studie zur Mehrfachgabe von Vildagliptin bei Patienten mit verschiedenen Stadien der chronischen Nierenerkrankung – definiert durch die Kreatinin-Clearance (leicht: 50 bis < 80 ml/min, mittelschwer: 30 bis < 50 ml/min und schwer: < 3 ml/min) – im Vergleich zu gesunden Probanden durchgeführt.

Verglichen mit gesunden Probanden, vergrößerte Vildaglilptin die AUC im Durchschnitt um das 1,4-, 1,7– bzw. 2-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenerkrankung. Die AUC der Metaboliten LAY151 und BQS867 vergrößerte sich im Durchschnitt um das 1,5-, 3-bzw. 7-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenerkrankung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptlin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die Konzentrationen an LAY151 waren ungefähr 2– bis 3fach höher als bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmaß entfernt (3 % durch eine 3– bis 4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).

Ethnische Gruppe

Die begrenzten Daten weisen darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen großen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

500 mg/kg (das 59-fache der Exposition des Menschen) bzw. 100 mg/kg (das 16-fache der Exposition des Menschen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Menschen gewertet, da Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in einer Spezies auftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition beobachtet wurden.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag Hautläsionen beobachtet, die einheitlich an den Extremitäten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohren und Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (etwa entsprechend der Exposition des Menschen nach der 100 mgDosis gemäß AUC) wurden nur Blasen beobachtet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Behandlung zurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Hautabschuppungen, Hautabschälungen, Schorfbildung und wunde Schwänze mit entsprechenden histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen ≥ 20 mg/kg/Tag (etwa das 3-fache der Exposition des Menschen nach der 100 mgDosis gemäß AUC) festgestellt. Nekrotische Läsionen am Schwanz zeigten sich bei ≥ 80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei den Affen, denen 160 mg/kg/Tag gegeben wurden, während einer 4-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile mannitol (ph.eur.)

Hyprolose (53,4–80,5 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Hyprolose (5,0–16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung (OPA/Al/PVC//Al-Folie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112, 180 und 196 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

98804.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Juli 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2022

10.    stand der information

April 2023