Vildakombi 50 mg/1000 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vildakombi® 50 mg/850 mg Filmtabletten Vildakombi® 50 mg/1000 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Vildakombi 50 mg/850 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildaglip-tin und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vildakombi 50 mg/1000 mg Filmtabletten Jede Filmtablette enthält 50 mg Vildaglip-tin und 1000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Vildakombi 50 mg/850 mg Filmtabletten Bräunlich-gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten (Tabletten) mit der Markierung „V1“ auf einer Seite der Tablette. Tablettenabmes­sungen: ungefähr 20 mm x 11 mm.

Vildakombi 50 mg/1000 mg Filmtabletten Braun-gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten (Tabletten) mit der Markierung „V2“ auf einer Seite der Tablette. Tablettenabmes­sungen: ungefähr 21 mm x 11 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Vildakombi wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

diese zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2    dosierung und art der anwendung

Vildakombi wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vildakombi bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Einnahme von Vildakombi zu oder kurz nach einer Mahlzeit kann gastrointestinale Symptome reduzieren, die mit Metformin assoziiert sind (siehe auch Abschnitt 5.2).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose).

Diabetisches Präkoma.

Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30

ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie:

– Dehydratation,

– schwere Infektionen,

– Schockzustände,

– intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt 4.4).

Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie:

– kardiale oder respiratorische Insuffizienz,

– ein frischer Myokardinfarkt,

– Schockzustand.

Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Akute Alkoholintoxi­kation, Alkoholismus.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Vildakombi ist kein Ersatz für Insulin bei insulinbedürftigen Patienten und darf bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht angewendet werden.

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Ver-

schlechterung der Nierenfunktion oder kar-diorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsau­fnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktion­sstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmitte­linduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion

Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verän-

dern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen, zu signifikanten hämody-namischen Veränderungen führen oder die renalen Transportwege hemmen und die systemische Metformin-Exposition erhöhen können, sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen dürfen nicht mit Vildakombi behandelt werden. Dies schließt Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Monitoring der Leberenzyme

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktion­sstörung (einschließlich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. Vor Beginn der Behandlung mit Vildakombi ist eine Bestimmung der Leberfunktionswerte durchzuführen, um die Ausgangswerte des Patienten zu ermitteln. Während der Behandlung mit Vildakombi sind die Leberfunktionswerte im ersten Jahr alle drei Monate und danach in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasen­spiegel entwickeln, sollte der Befund ein zweites Mal überprüft werden, um das Ergebnis zu bestätigen. Bis zur Normalisierung der/des abnormen Werte(s) sollten die Leberenzyme dieser Patienten häufig kontrolliert werden. Bei einem Anstieg von AST oder ALT auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus wird empfohlen, Vildakombi abzusetzen. Patienten, die Gelbsucht oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktion­sstörung hindeuten, müssen Vildakombi absetzen.

Nach Absetzen der Behandlung mit Vildakombi und Normalisierung der Leberfunktionswerte darf die Behandlung mit Vildakombi nicht wieder begonnen werden.

Hauterkrankungen

In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Des Weiteren wurden nach der

Markteinführung bullöse und exfoliative Hautläsionen berichtet. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko in Verbindung gebracht, eine akute Pankreatitis zu entwickeln. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden.

Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; ist eine akute Pankreatitis bestätigt, sollte Vildagliptin nicht wieder eingenommen werden. Bei Patienten mit einer akuten Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämien

Sulfonylharnstoffe sind als Ursache von Hypoglykämie bekannt. Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sind möglicherweise einem Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien für Vildakombi durchgeführt. Die folgenden Aussagen geben die Informationen wieder, die zu den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind.

Vildagliptin

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkun­gspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen Arzneimitteln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P (CYP) 450 ist und CYP-450-Enzyme weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt

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dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptorantago­nisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide, Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyper-glykämische Aktivität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung von Vildakombi sofern notwendig während der gleichzeitigen Anwendung mit einem dieser Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen an.

Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Die Dosierung des Antidiabetikums sollte, sofern notwendig, während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die in gängige renale tubuläre Transportsysteme eingreifen, die an der renalen Elimination von Metformin beteiligt sind (z. B. organische kationische Transporter-2 [OCT2]/Multidrug and Toxin Extrusion [MATE]-Inhibitoren wie Ranola-zin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin), könnte die systemische Exposition gegenüber Metformin erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

lerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Vildakombi nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Vildakombi auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt, sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Sicherheitsdaten wurden von insgesamt 6197 Patienten erhalten, die in randomisier-ten, placebokontro­llierten Studien

Vildagliptin/Met­formin erhalten hatten. Von diesen Patienten erhielten

3698 Patienten Vildagliptin/Met­formin und 2499 Patienten Placebo/Metformin.

Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit der Vildagliptin/Met­formin-Kombination durchgeführt. Allerdings wurde die Bioäquivalenz der Vildaglip-tin/Metformin-Kombination mit gleichzeitig gegebenem Vildagliptin und Metformin nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des Arzneimittels war nicht erforderlich. Es wurde kein Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis festgestellt. Die Anwendung von Vildagliptin ist mit dem Risiko

der Entwicklung einer Pankreatitis verbunden. Nach der Einnahme von Metformin wurde über eine Laktatazidose berichtet, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in DoppelblindStudien von Patienten berichtet wurden, die Vildagliptin als Monotherapie und Add-on-Therapien erhielten, sind im Folgenden nach Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei der Bewertung wurden folgende Häufigkeitsklassen zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vildagliptin

Leberfunktion­sstörung

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktion­sstörung (einschließlich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfol­genden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0,2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0,3 % und unter allen Vergleichswir­kstoffen 0,2 %. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.

Angioödem

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödemen berichtet, ähnlich der Zahl in der Kontrollgruppe. Über eine größere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin mit ACE-Hemmern berichtet. Der Großteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.

Hypoglykämie

Eine Hypoglykämie trat gelegentlich auf, wenn Vildagliptin (0,4 %) als Monotherapie in vergleichenden kontrollierten Monotherapiestudien mit einem aktiven Komparator oder Placebo (0,2 %) verwendet wurde. Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden Ereignisse einer Hypoglykämie berichtet. Bei Verwendung als Add-on zu Metformin trat eine Hypogly-

kämie bei 1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Wenn Pioglitazon hinzugefügt wurde, trat bei 0,6 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde, trat bei 1,2 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoff und Metformin hinzugefügt wurden, trat bei 5,1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Bei Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit Insulin erhielten, betrug die Inzidenz einer Hypoglykämie 14 % für Vildagliptin und 16 % für Placebo.

Metformin

Verminderte Vitamin-B12-Aufnahme

Eine verminderte Vitamin-B12-Aufnahme mit Abnahme des Serumgehaltes wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die mit Metformin über eine lange Zeit behandelt wurden. Es wird empfohlen, diese Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient eine megaloblastische Anämie aufweist.

Leberfunktion

Vereinzelte Fälle von anormalen Leberfunktionstests oder Hepatitis wurden berichtet, die nach Absetzen von Metformin reversibel waren.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes Gastrointestinale Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese Nebenwirkungen zu verhindern, wird empfohlen, Metformin in 2 Dosen täglich während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen. Eine langsame Dosissteigerung kann die gastrointestinale Verträglichkeit ebenfalls verbessern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Daten zu Überdosierungen mit Vildakombi vor.

Vildagliptin

Informationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.

Symptome

Informationen über die wahrscheinlichen Symptome einer Überdosierung stammen aus einer Verträglichke­itsstudie mit gesunden Probanden, die 10 Tage lang Vildaglip-tin mit ansteigender Dosierung erhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen auf sowie in Einzelfällen leichte und vorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der Lipasespiegel. Bei 600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der Kreatinphospho­kinase (CPK), der AST, des C-reaktiven Proteins (CRP) und der Myoglobinspiegel. Drei weitere Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit Parästhesien. Alle Symptome und abnormalen Laborwerte waren nach Absetzen der Studienmedikation reversibel.

Metformin

Eine starke Überdosierung von Metformin (oder ein gleichzeitig bestehendes Laktatazidose-Risiko) kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss.

Behandlung

Die wirksamste Methode zur Entfernung von Metformin ist die Hämodialyse. Im Gegensatz dazu kann Vildagliptin durch Hämodialyse nicht entfernt werden, jedoch der durch Hydrolyse entstehende Hauptmetabolit (LAY 151). Supportive Behandlungsmaßnah­men werden empfohlen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antidiabetika, kombinationen mit oralen antidiabetika, atc-code: a10bd08

Wirkmechanismus

Vildakombi kombiniert zwei Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Blutzuckerregu­lation verbessern: Vildaglip-tin, das zur Klasse der Inkretin-Verstärker gehört, und Metforminhydrochlo­rid, das zur Klasse der Biguanide gehört.

Vildagliptin gehört zur Klasse der Substanzen, die die Inselzellfunktion verstärken, und ist ein potenter und selektiv wirkender Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor.

Metformin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der hepatischen Gluconeogene-se.

Pharmakodynamische Wirkungen

Vildagliptin

Vildagliptin wirkt im Wesentlichen über die Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4), dem Enzym, das für den Abbau der Inkretin-Hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1) und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) verantwortlich ist.

Die Gabe von Vildagliptin führt zu einer raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität, die sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Konzentrationen der Inkretinhormone GLP-1 und GIP führt.

Durch Erhöhung der endogenen Konzentrationen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die Sensitivität der Betazellen gegenüber Glucose und verbessert dadurch die glucoseabhängige Insulinsekreti­on. Bei

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langfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Metformin senkt die Serumspiegel des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In der prospektiven, randomisierten UKPDS-(UK Prospective Diabetes Study-) Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse übergewichtiger Patienten, die nach Versagen einer Diät ausschließlich mit Metformin behandelt wurden, zeigte:

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesabhängigen Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignis­se/1000 Patientenjahre) gegenüber der Gruppe mit Diät allein (43,3 Ereignis­se/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den kombinierten Gruppen, behandelt mit Sulfonylharnstoff- und Insulin in Monotherapie (40,1 Ereignis­se/1000 Patientenjahre), p=0,0034;

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die diabetesbedingte Mortalität: Metformin:

7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein

12,7 Ereignis­se/1000 Patientenjahre, p=0,017;

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für die Gesamtmortalität: Metformin

13,5 Ereignis­se/1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein

20,6 Ereignis­se/1000 Patientenjahre (p=0,011) sowie gegenüber den kombinierten Gruppen, behandelt mit Sulfonylharnstoff und Insulin in Monotherapie

18,9 Ereignis­se/1000 Patientenjahre (p=0,021);

– eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).

Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Behandlung mit täglich 50–100 mg Vildaglip-tin besserten sich bei Testmahlzeiten signifikant die Marker der Beta-Zellfunktion einschließlich HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), das Verhältnis Proinsulin zu Insulin sowie die Beta-Zell-Antwort. Bei Nichtdiabetikern (normoglykämischen Personen) stimuliert Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es den Glucosespiegel.

Durch die Steigerung der endogenen GLP-1-Konzentrationen verstärkt Vildagliptin auch die Sensitivität der Alphazellen gegenüber Glucose und führt so zu einer verbesserten bedarfsgerechten Glucagonsekretion.

Das durch erhöhte Inkretinhormone vermittelte stärkere Ansteigen des Insu-lin/Glucagon-Quotienten während der Hyperglykämie führt zu einer Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion, sowohl nüchtern als auch postprandial, und damit zu einer geringeren Glykämie.

Der für erhöhte GLP-1-Konzentrationen bekannte Effekt einer verzögerten Magenentleerung wird bei der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, es senkt sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie oder Gewichtszunahme.

Die Glucose-senkende Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf drei Mechanismen:

– Senkung der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Gluconeo-genese und Glykogenolyse;

– Mäßiges Erhöhen der Insulinempfin­dlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung;

– Hemmung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase und erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Transportproteinen für Glucose (GLUT-1 und GLUT-4).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten, mittel- oder

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin-Monotherapie unzureichend eingestellt war, wurde durch die zusätzliche Gabe von Vildagliptin nach 6 Monaten Therapie eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber Placebo nachgewiesen (Differenz zwischen den Gruppen von –0,7 % bis –1,1 % für 50 mg bzw. 100 mg Vildagliptin). Der Anteil der Patienten, die eine Senkung des HbA1c-Wertes von ≥0,7 % im Vergleich zum Ausgangswert erzielten, war in beiden Gruppen Vildagliptin plus Metformin (46 % bzw.

60 %) statistisch signifikant höher als in der Gruppe Metformin plus Placebo (20 %).

In einer Studie über 24 Wochen wurde bei Patienten, die unzureichend mit Metformin eingestellt waren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg), Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pioglitazon (30 mg einmal täglich) verglichen. Die mittleren Reduktionen eines Ausgangs-HbA1c von 8,4 % betrugen unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin –0,9 % und –1,0 % unter Pioglitazon zusätzlich zur Metformingabe. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 1,9 kg beobachtet, während Patienten, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, eine mittlere Gewichtszunahme von 0,3 kg aufwiesen.

In einer klinischen Studie mit zweijähriger Dauer wurde bei Patienten, die mit Metformin (mittlere Tagesdosis: 1894 mg) behandelt wurden, Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Glimepirid (bis zu 6 mg/Tag – durchschnittliche Dosis über 2 Jahre: 4,6 mg) verglichen. Nach einem Jahr betrugen die mittleren Reduktionen des HbA1c –0,4 % unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin und –0,5 % unter Glimepirid zusätzlich zu Metformin, bei einem mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,3 %. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin –0,2 kg versus +1,6 kg unter Glimepirid. Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Vildagliptin Gruppe signifikant niedriger (1,7 %) als in der Glimepirid Gruppe (16,2 %). Am Studienendpunkt (2 Jahre) war in beiden Behandlungsgruppen der HbA1c ähnlich dem Ausgangswert und die Unterschiede im Körpergewicht und Hypoglykämien blieben erhalten.

In einer Studie über 52 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis 229,5 mg) an Patienten verglichen, die unzureichend auf Metformin (MetforminAusgan­gsdosis 1928 mg/Tag) eingestellt waren. Nach einem Jahr betrug die mittlere Reduktion des HbA1c –0,81 % bei Gabe von Vildagliptin zusätzlich zu Metformin (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,4 %) und –0,85 % bei Gabe von Gliclazid zusätzlich zu Metformin (mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,5 %) wobei statistische NichtUnterlegenheit erreicht wurde (95 % Konfidenzintervall –0,11 – 0,20). Die Veränderung des Körpergewichtes betrug unter Vildagliptin +0,1 kg verglichen mit +1,4 kg unter Gliclazid.

In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schritt-

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mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Exposition von 50 Wochen für Vildagliptin und 49 Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewerteten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) einschließlich akutem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses war für Vildagliptin und die kombinierten Wirkstoff- und Placebo-Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach Mantel– Haenszel (M-H RR) 0,82 [95 %-

Konfidenzintervall 0,61–1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9599 (0,86 %) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7102 (1,20 %) mit Komparatoren behandelten Patienten. Die Beurteilung jeder einzelnen MACE-Komponente zeigte kein erhöhtes Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse definiert als Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder neues Auftreten von Herzinsuffizienz wurden in 41 (0,43 %) der mit Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45 %) der mit Komparator behandelten Patienten mit einer M-H RR von 1,08 (95 %-Konfidenzintervall 0,68–1,70) berichtet.

weise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Met­formin um –1,82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Met­formin um –1,61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um –1,36 % und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um –1,09 % gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von ≥10 % war höher.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebokontro­llierte Studie über 24 Wochen wurde mit 318 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildaglip-tin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) zu untersuchen. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. Die Placeboadjustierte Reduktion des vor Behandlungsbeginn mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % betrug im Durchschnitt –0,76 %.

In einer fünfjährigen multizentrischen, ran-domisierten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung einer frühen Kombinationsthe­rapie mit Vildagliptin und Metformin (N=998) gegenüber einer standardmäßigen initialen MetforminMonot­herapie mit anschließender Kombination mit Vildagliptin (sequenzielle Behandlungsgruppe) (N=1003) untersucht. Eine Kombinationsbe­handlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus Metformin führte zu einer statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die „Zeit bis zum bestätigten initialen Therapieversagen" (HbA1c-Wert ≥ 7 %) im Vergleich zur MetforminMonot­herapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige Studiendauer (HR [95%-KI]: 0,51 [0,45–0,58]; p<0,001). Die Inzidenz des initialen Therapieversagens (HbA1c-Wert ≥ 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Gruppe der Kombinationsthe­rapie und bei 614 (62,1 %) Patienten in der Gruppe der sequenziellen Behandlung.

Kardiovaskuläres Risiko

Eine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus 37 klinischen Phase-III und IV Monotherapie- und Kombinationsthe­rapie-Studien mit einer Dauer von bis zu

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vildagliptin in Kombination mit Metformin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

längert ist, was zu einem erhöhten Metformin-Plasmaspiegel führt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Mit der Wirkstoffkombi­nation in Vildakombi wurden tierexperimentelle Studien mit einer Dauer von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten im Zusammenhang mit der Kombination festgestellt. Die folgenden Angaben sind Studienergebnisse bei individueller Anwendung von Vildagliptin oder Metformin.

Vildagliptin

Bei Hunden wurde eine verzögerte Reizleitungsstörung des Herzens beobachtet. Die No-Effect-Dosis war 15 mg/kg (das 7Fache der Exposition des Menschen, basierend auf Cmax).

In der Lunge von Ratten und Mäusen wurde Akkumulation vakuolisierter alveolärer Makrophagen beobachtet. Die No-EffectDosis bei Ratten war 25 mg/kg (das 5Fache der Exposition des Menschen, basierend auf der AUC) und bei Mäusen 750 mg/kg (das 142-Fache der Exposition des Menschen).

Gastrointestinale Symptome, vor allem weiche Stühle, schleimige Stühle, Durchfall und bei höheren Dosen Blut im Stuhl wurden bei Hunden beobachtet. Eine NoEffect-Dosis konnte nicht bestimmt werden.

In konventionellen In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität war Vildagliptin nicht mutagen.

Eine Studie mit Ratten zu Fertilität und früher Embryonalentwic­klung ergab keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, der Reproduktionsle­istung oder der frühen Embryonalentwic­klung durch Vildagliptin. Die embryo-fetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen untersucht.

Verkrümmte Rippen traten bei Ratten mit erhöhter Inzidenz in Verbindung mit verminderten mütterlichen KörpergewichtPa­rametern auf; die No-Effect-Dosis war 75 mg/kg (das 10-Fache der Exposition des Menschen). Bei Kaninchen wurden ein verringertes Gewicht der Feten und Skelettverände­rungen, die auf eine verzögerte Entwicklung hinwiesen, nur bei schwerer ma-ternaler Toxizität beobachtet; die NoEffect-Dosis war 50 mg/kg (das 9-Fache der Exposition des Menschen). Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt. Befunde wurden nur im Zusammenhang mit maternal toxischen Dosen ≥150 mg/kg beobachtet, wie eine vorübergehende Abnahme des Kör-

pergewichts und geringere motorische Aktivität der F1-Generation.

An Ratten wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstu­die mit oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg (etwa das 200-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Es wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz beobachtet, der auf Vildagliptin zurückzuführen war. Eine weitere zweijährige Kanzerogenitätsstu­die wurde an Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von bis zu 1000 mg/kg erhielten. Adenokarzinome der Mamma und Hämangiosarkome wurden mit erhöhter Inzidenz beobachtet; die No-Effect-Dosis war 500 mg/kg (das 59-Fache der Exposition des Menschen) bzw. 100 mg/kg (das 16Fache der Exposition des Menschen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Menschen gewertet, da Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in einer Spezies auftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition beobachtet wurden.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag Hautläsionen beobachtet, die einheitlich an den Extremitäten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohren und Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (etwa entsprechend der Exposition des Menschen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) wurden nur Blasen beobachtet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Behandlung zurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Hautabschuppungen, Hautabschälungen, Schorfbildung und wunde Schwänze mit entsprechenden histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen ≥20 mg/kg/Tag (etwa das 3-Fache der Exposition des Menschen nach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) festgestellt. Nekrotische Läsionen am Schwanz zeigten sich bei ≥80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei Affen, die 160 mg/kg/Tag erhalten hatten, während einer 4-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien mit Metformin zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern

Hydroxypropyl­cellulose (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Propylenglycol

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): Packung enthält 10, 30, 60, 120 und 180 Filmtabletten und Multipackungen mit 120 (2 Packungen mit 60) und 180 (3 Packungen mit 60) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

Vildakombi 50 mg/850 mg Filmtabletten: 2205323.00.00

Vildakombi 50 mg/1000 mg Filmtabletten: 2205324.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 05 Januar 2022