Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln

Vinorelbin Accord 30 mg Weichkapseln

Vinorelbin Accord 80 mg Weichkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

20 mg: Jede Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapsel enthält Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 20 mg Vinorelbin.

30 mg: Jede Vinorelbin Accord 30 mg Weichkapsel enthält Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 30 mg Vinorelbin.

80 mg: Jede Vinorelbin Accord 80 mg Weichkapsel enthält Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] entsprechend 80 mg Vinorelbin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

20 mg: Jede Weichkapsel enthält 8,03 mg Sorbitol (als Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (Ph.Eur.)) und 2,89 mg Alkohol (Ethanol).

30 mg: Jede Weichkapsel enthält 13,65 mg Sorbitol (als Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (Ph.Eur.)) und 4,35 mg Alkohol (Ethanol).

80 mg: Jede Weichkapsel enthält 24,09 mg Sorbitol (als Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (Ph.Eur.)) und 11,56 mg Alkohol (Ethanol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

20 mg

Hellbraune, undurchsichtige, ovale (9,3 mm x 6,7 mm) Weichgelatinekapseln, ohne äußerliche Defekte, mit dem schwarzen Aufdruck „JJ1“, die eine klare, farblose Flüssigkeit enthalten.

30 mg

Rosafarbene, undurchsichtige und oblonge (15 mm x 6,2 mm) Weichgelatinekapseln, ohne äußerliche Defekte, mit dem schwarzen Aufdruck „JJ2“, die eine klare, farblose Flüssigkeit enthalten.

80 mg

Hellgelbe, undurchsichtige und oblonge (20,5 mm x 8 mm) Weichgelatinekapseln, ohne äußerliche Defekte, mit dem schwarzen Aufdruck „JJ3“, die eine klare, farblose Flüssigkeit enthalten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Vinorelbin Accord ist bei erwachsenen Patienten angezeigt zur Behandlung von:

• fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom als Monotherapie oder in

  Kombination mit einer anderen Chemotherapie.

• als adjuvante Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie.

• fortgeschrittenenem Brustkrebs als Monotherapie oder in Kombination mit anderen

  Wirkstoffen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Weichkapseln sollte in den Fällen in Betracht gezogen werden, in denen die intravenöse Gabe von Vinorelbin nicht möglich ist (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Erwachsene

Für die Monotherapie gilt die folgende Dosierungsempfehlung:

Für die ersten drei Anwendungen:

60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal pro Woche.

Für weitere Anwendungen:

Nach der dritten Anwendung wird eine Erhöhung der Vinorelbin Dosis auf 80 mg/m² einmal pro Woche empfohlen. Ausgenommen sind Patienten, bei denen die Neutrophilenzahl während der ersten drei Gaben von 60 mg/m² KOF pro Woche auf unter 500/mm³ oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm³ abfiel.

Dosisanpassung

Fällt die Neutrophilenzahl während der Behandlung mit 80 mg/m² KOF/Woche auf Werte unter 500/mm³ oder mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm³ ab, ist die Verabreichung der nächsten Dosis bis zur Erholung des Neutrophilenwertes zu verschieben und die Dosis für die nächsten 3 Anwendungen von 80 auf 60 mg/m² KOF/Woche zu reduzieren.

Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m² KOF/Woche erhöht werden, wenn – wie für die ersten drei Anwendungen festgelegt – die Neutrophilenzahl während der letzten 3 Dosen zu 60 mg/m² KOF/Woche nicht unter 500 mm³ oder nicht mehr als einmal auf Werte zwischen 500 und 1.000/mm³ abfiel.

Für die Kombinationstherapie werden die Dosis und der Zeitplan an das Behandlungsprotokoll angepasst

In klinischen Studien stellte sich heraus, dass eine orale Dosis von 80 mg/m² KOF einer i.v.-Dosis von 30 mg/m² bzw. eine orale Dosis von 60 mg/m² KOF einer i.v.-Dosis von 25 mg/m² KOF entspricht.

Dies war die Grundlage für die Entwicklung kombinierter Anwendungsschemata, bei denen Vinorelbin abwechselnd i.v. und oral verabreicht wird, wodurch eine bessere Akzeptanz bei den Patienten erreicht werden kann.

Es stehen Weichkapseln mit verschiedenem Wirkstoffgehalt (20, 30 oder 80 mg) zur Verfügung, sodass die individuelle Dosis zusammengestellt werden kann.

Anhand nachstehender Tabelle kann für jede KOF die entsprechende Dosis ermittelt werden.

Art der Anwendung

Vinorelbin Accord ist ausschließlich zur oralen Anwendung bestimmt.

Die maximal zulässige Gesamtdosis von 120 mg/Woche bei einer Dosierung von 60 mg/m² Körperoberfläche (KOF) und von 160 mg/Woche bei einer Dosierung von 80 mg/m² KOF sollte auch bei Patienten mit einer KOF von ≥ 2 m² auf keinen Fall überschritten werden.

Vinorelbin Accord muss unzerkaut mit Wasser geschluckt werden, ohne die Kapsel zu kauen, zu lutschen oder aufzulösen, da die Flüssigkeit im Inneren reizend ist und bei Kontakt mit der Haut, den Augen oder Schleimhäuten schädlich sein kann.

Es wird empfohlen, die Kapsel mit etwas Nahrung einzunehmen.

Anwendung bei älteren Patienten

In klinischen Studien wurden bezüglich der Ansprechrate keine relevanten Unterschiede bei älteren Patienten gezeigt, gleichwohl kann eine erhöhte Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht belegt. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Vinorelbin kann bei Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 x obere Grenze des Normbereichs (OGN) und ALT und/oder AST zwischen 1,5 und 2,5 x OGN) mit der Standarddosis von 60 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.

Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 x und 3 x OGN, unabhängig vom ALT- und AST-Wert) sollte Vinorelbin mit einer Dosis von 50 mg/m² KOF/Woche angewendet werden.

Die Anwendung von Vinorelbin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da nur unzureichende Daten für diese Patientengruppe zur Verfügung stehen, um die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine Änderung der Dosis bei Niereninsuffizienz ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Vinorelbin nur zu einem sehr geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei der Anwendung von Vinorelbin Accord sind die Hinweise in Abschnitt 6.6 zu beachten.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin, andere Vinca-Alkaloide oder den in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteilen.
• Erkrankungen, welche die Resorption stark beeinträchtigen.
• vorangegangene erhebliche Resktion von Magen oder Dünndarm.

• Neutrophilenzahl < 1.500/mm³ oder schwere Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 2

  Wochen).

• Thrombozytenzahl < 100.000/mm³.
• in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
• bei Patienten, die eine Langzeit-Sauerstofftherapie benötigen.
• in Kombination mit Gelbfieberimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Warnhinweise

Vinorelbin sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie sowie über geeignete Mittel zur Überwachung der Zytostatikabehandlung verfügt.

Hat ein Patient versehentlich eine Weichkapsel zerkaut oder gelutscht, so hat der austretende flüssige Inhalt eine Reizwirkung. In einem solchen Fall ist der Mund mit Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösung gründlich auszupülen.

Bei einer Beschädigung der Weichkapseln hat der austretende flüssige Inhalt bei Kontakt mit Haut, Schleimhaut oder Augen eine Reizwirkung. Beschädigte Weichkapseln dürfen nicht geschluckt werden, sondern sollen zur Apotheke, Klinik oder zu dem Arzt zurückgebracht werden, damit sie ordnungsgemäß entsorgt werden. Nach Haut- oder Schleimhautkontakt soll sofort mit viel Wasser oder vorzugsweise isotoner Natriumchloridlösung gespült werden.

Im Falle von Erbrechen innerhalb weniger Stunden nach Einnahme des Arzneimittels soll für diese Dosis keine Ersatzdosis eingenommen werden. Eine supportive Behandlung (z. B. mit Metoclopramid oder 5-HT3-Antagonisten wie z.B. Odansetron oder Granisetron) kann das Auftreten von Erbrechen reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Vinorelbin Weichkapseln ist die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen höher, als bei der i. v. Darreichungsform.

Entsprechend wird eine primäre antiemetische Prophylaxe und die Einnahme zu einer Mahlzeit empfohlen, da dies die Häufigkeit des Auftretens von Übelkeit und Erbrechen reduzieren kann (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die gleichzeitig Morphin oder opioide Analgetika erhalten, wird die Anwendung von Abführmitteln und eine sorgfältige Überwachung der Darmmotilität empfohlen. Die Verschreibung von Abführmitteln kann bei Patienten mit Verstopfung in der Vorgeschichte angezeigt sein.

Bei der Behandlung sind engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung).

Folgende Dosierungsanpassung ist je nach hämatologischem Status erforderlich:

• Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1.500/mm³ und/oder fällt die Thrombozytenzahl auf Werte unter 100.000/mm³, soll die Therapie bis zur Erholung des Neutrophilen- und Thrombozytenwertes verschoben werden.

• Bezüglich der Dosissteigerung von 60 auf 80 mg/m² KOF pro Woche nach der dritten

  Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

• Kommt es bei der Verabreichung von 80 mg/m² KOF/Woche zu einer Neutrophilenzahl unter 500/mm³ oder mehr als einmal zu einer Neutrophilenzahl zwischen 500 und 1.000/mm³, soll die nächste Gabe nicht nur bis zur Erholung des Neutrophilen wertes zurückgestellt, sondern auch die Dosis auf 60 mg/m² KOF/Woche reduziert werden. Die Dosis kann wieder von 60 auf 80 mg/m² KOF/Woche erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Während klinischer Studien in denen die Therapie mit 80 mg/m² KOF begonnen wurde, entwickelten einige Patienten, einschließlich jene mit einem schlechten Allgemeinzustand, exzessive neutropenische Komplikationen. Daher wird empfohlen, die Behandlung mit 60 mg/m² KOF zu beginnen und auf 80 mg/m² zu steigern, sofern die Dosis gut vertragen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn bei einem Patienten Anzeichen einer Infektion auftreten, ist eine sofortige diagnostische Abklärung erforderlich.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit:

• anamnestisch bekannter ischämischer Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.8)
• schlechtem Allgemeinzustand.

Eine Behandlung mit Vinorelbin soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie erfolgen, wenn die Leber im Bestrahlungsfeld liegt.

Dieses Arzneimittel ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Vinorelbin mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Nicht empfohlen wird die Kombination mit Phenytoin (wie bei allen Zytostatika) und die Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Die orale Gabe von Vinorelbin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung in folgenden Dosierungen untersucht:

• 60 mg/m² KOF bei 7 Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 x

  OGN und ALT und/oder AST zwischen 1,5 und 2,5 x OGN).

• 50 mg/m² KOF bei 6 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 x OGN, unabhängig vom ALT- und AST-Wert).

Die Sicherheit und Pharmakokinetik waren bei diesen Patienten in den getesteten Dosierungen unverändert.

Die orale Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Vinorelbin Weichkapseln bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Da Vinorelbin nur zu einem sehr geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

20 mg: Dieses Arzneimittel enthält 8,03 mg Sorbitol in jeder Weichkapsel. 30 mg: Dieses Arzneimittel enthält 13,65 mg Sorbitol in jeder Weichkapsel. 80 mg: Dieses Arzneimittel enthält 24,09 mg Sorbitol in jeder Weichkapsel.

Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) –haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

20 mg: Dieses Arzneimittel enthält 2,89 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Weichkapsel.

Die Alkoholmenge in einer Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapsel entspricht weniger als 1 ml Bier oder 1 ml Wein.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (z.B. Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer Verschlimmerung von Krampfanfällen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird. Zudem besteht das Risiko eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Itraconazol: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, da die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus ansteigt.

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen

Cisplatin: Die Kombination von Vinorelbin und Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Vinorelbin höher als bei einer Monotherapie mit Vinorelbin.

Mitomycin C: Das Risiko des Auftretens eines Bronchospasmus oder einer Dyspnoe ist erhöht. In seltenen Fällen wurde eine interstitielle Pneumonie beobachtet.

Ciclosporin, Tacrolimus: Es kann zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen.

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Obwohl hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und starken Modulatoren dieses Membrantransporters Vorsicht geübt werden.

Die Kombination von Vinorelbin mit anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarkstoxizität kann zu einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung führen.

Bei der Kombination von Vinorelbin mit verschiedenen anderen Chemotherapeutika (Paclitaxel, Docetaxel, Capecitabin und orales Cyclophosphamid) wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.

CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym und die Kombination mit einem Wirkstoff, der dieses Iso-Enzym hemmt (z.B. Azol-Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol) oder induziert (wie Rifampicin, Phenytoin) kann die Konzentration von Vinorelbin im Blut erhöhen bzw. senken.

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin Weichkapseln wird durch die Kombination mit Antiemetika wie

5-HT3-Antagonisten (z. B. Odansetron, Granisetron) nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Phase-I-Studie mit intravenösem Vinorelbin in Verbindung mit Lapatinib zeigte sich eine erhöhte Inzidenz für Grad 3/4 Neutropenie. In dieser Studie war die empfohlene Dosis der intravenösen Form von Vinorelbin in einem 3-Wochen-Plan an Tag 1 und Tag 8 22,5 mg/m², wenn sie mit täglich 1.000 mg Lapatinib kombiniert wurde. Diese Art der Kombination sollte mit Vorsicht verabreicht werden.

Blutgerinnungshemmer: wie bei allen Zytostatika sollte die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalised Ratio) aufgrund der möglichen Wechselwirkung mit oralen Antikoagulantien und der erhöhten Variabilität der Gerinnung bei Krebspatienten erhöht werden.

Nahrungsmittel haben keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Auf Grundlage der Ergebnisse aus Tierstudien und der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels besteht das mögliche Risiko von embryonalen- und fetalen Missbildungen.

Vinorelbin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der individuell erwartete Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Falls eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie mit Vinorelbin und für 7 Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch wurde bisher in tierexperimentellen Studien nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Vinorelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden, wird geraten, während der Behandlung und für 4 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des pharmakodynamischen Profils beeinträchtigt Vinorelbin die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nicht. Jedoch ist in Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen unter der Behandlung mit dieser Substanz geboten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus klinischen Prüfungen mit insgesamt 316 Patienten (132 Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom und 184 Patienten mit Mammakarzinom), die das empfohlene Dosisschema für Vinorelbin (erste drei Gaben 60 mg/m² KOF/Woche gefolgt von 80 mg/m² KOF/Woche) erhielten, errechnet.

Die beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Weitere Nebenwirkungen, zusammengefasst aus Meldungen nach der Markteinführung sowie aus klinischen Studien, wurden entsprechend der MedDRA-Klassifikation und mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ aufgenommen.

Die Nebenwirkungen wurden nach NCI-CTC klassifiziert.

Nebenwirkungen Vinorelbin Weichkapseln:

Erkenntnisse aus der Anwendung vor der Markteinführung:

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren: Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Stomatitis und Obstipation. Müdigkeit und Fieber wurden ebenso sehr häufig berichtet.

Erkenntnisse aus der Anwendung nach der Markteinführung:

Vinorelbin Weichkapseln werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie Cisplatin oder Capecitabin angewendet.

Die am häufigsten betroffenen Systemorganklassen sind „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“, „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ sowie „allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“. Diese Erkenntnisse sind mit den Erfahrungen aus der Anwendung vor der Markteinführung identisch.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bakterielle, Virale oder durch Pilze verursachte Infektionen ohne Neutropenie, an verschiedenen Stellen lokalisiert (G1 – 4: 12,7 %; G3 – 4: 4,4 %). Häufig: Bakterielle, Virale oder durch Pilze verursachte Infektionen, bedingt durch eine

Knochenmarkdepression und/oder eine Beeinträchtigung des Immunsystems (neutropenische Infektionen); diese sind normalerweise unter adäquater Behandlung reversibel.

Neutropenische Infektion G3 – 4: 3,5 %.

Nicht bekannt: Neutropenische Sepsis.

Komplizierte Septikämie, manchmal mit tödlichem Ausgang. Schwere Sepsis, manchmal mit anderem Organversagen. Septikämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Der dosisbegrenzende toxische Effekt ist die Knochenmarkdepression; diese ist reversibel und führt vorwiegend zu einer Neutropenie (G1 – 4: 71,5 %; G3: 21,8 %; G4: 25,9 %).

Leukopenie (G1 – 4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %). Anämie (G1 – 4: 67,4 %; G3 – 4: 3,8 %).

Thrombozytopenie (G1 – 2: 10,8 %).

Häufig: G4 Neutropenie in Verbindung mit Fieber über 38 ºC inklusive febriler

Neutropenie: 2,8 %.

Nicht bekannt: Thrombozytopenie G3 – 4.

Panzytopenie.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (G1 – 2: 34,5 %; G3 – 4: 4,1 %).

Nicht bekannt: Schwere Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit (G1 – 2: 2,8 %).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neurosensorische Störungen (G1 – 2: 11,1 %), im Allgemeinen auf den Verlust der tiefen Sehnenreflexe beschränkt und selten schwerwiegend. Häufig: Neuromotorische Störungen (G1 – 4: 9,2 %; G3 – 4: 1,3 %).

Kopfschmerzen (G1 – 4: 4,1 %; G3 – 4: 0,6 %). Schwindelgefühl (G1 – 4: 6 %; G3 – 4: 0,6 %).

Geschmacksstörungen (G1 – 2: 3,8 %).

Gelegentlich: Ataxie (G3: 0,3 %).

Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (G1 – 2: 1,3 %).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herzversagen, Herzrhythmusstörungen.

Nicht bekannt: Myokardinfarkt bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte oder kardiovaskulären Risikofaktoren.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Arterielle Hypertonie (G1 – 4: 2,5 %; G3 – 4: 0,3 %).

Arterielle Hypotonie (G1 – 4: 2,2 %; G3 – 4: 0,6 %).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe (G1 – 4: 2,8 %; G3 – 4: 0,3 %).

Husten (G1 – 2: 2,8 %).

Nicht bekannt: Lungenembolie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (G1 – 4: 74,7 %; G3 – 4: 7,3 %).

Erbrechen (G1 – 4: 54,7 %; G3 – 4: 6,3 %), die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen kann durch eine supportive Behandlung, z. B. orale 5-HT3-Antagonisten (Ondansetron), verringert werden.

Diarrhoe (G1 – 4: 49,7 %; G3 – 4: 5,7 %).

Stomatitis (G1 – 4: 10,4 %; G3 – 4: 0,9 %).

Schmerzen im Abdomen (G1 – 4: 14,2 %).

Obstipation (G1 – 4: 19 %; G3 – 4: 0,9 %). Bei Obstipation in der Vorgeschichte und/oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Morphin oder Morphin-ähnlichen Substanzen kann eine ergänzende Behandlung mit Laxanzien sinnvoll sein (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinale Störungen (G1 – 4: 11,7 %).

Häufig: Oesophagitis (G1 – 3: 3,8 %; G3: 0,3 %).

Dysphagie (G1 – 2: 2,3 %).

Gelegentlich: Paralytischer Ileus (G3 – 4: 0,9 %; nur in Ausnahmefällen mit letalem Ausgang), die Behandlung kann nach Wiederherstellung einer normalen Darmaktivität fortgeführt werden.

Nicht bekannt: Gastrointestinale Blutung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberfunktionsstörungen (G1 – 2: 1,3 %).

Nicht bekannt: Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte G1 – 2.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie, üblicherweise mild ausgeprägt (G1 – 2: 29,4 %) kann auftreten. Häufig: Hautreaktionen (G1 – 2: 5,7 %).

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie einschließlich Kieferschmerzen.

Myalgie (G1 – 4: 7 %; G3 – 4: 0,3 %).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie (G1 – 2: 1,6 %).

Andere urogenitale Symptome (G1 – 2: 1,9 %).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit/Unwohlsein (G1 – 4: 36,7 %; G3 – 4: 8,5 %).

Fieber (G1 – 4: 13,0 %; G3 – 4: 12,1 %).

Häufig: Schmerzen einschließlich Tumorschmerzen (G1 – 4: 3,8 %; G3 – 4: 0,6 %).

Schüttelfrost (G1 – 2: 3,8 %).

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust (G1 – 4: 25 %; G3 – 4: 0,3 %)

Häufig: Gewichtszunahme (G1 – 2: 1,3 %).

Bei intravenöser Verabreichung von Vinorelbin wurden zusätzlich folgende Nebenwirkungen beobachtet: systemische allergische Reaktionen, schwere Parästhesien, Schwäche der unteren Extremitäten, Herzrhythmusstörungen, Hitzewallungen, periphere Kälte, Kollaps, Angina pectoris, Bronchospasmus, interstitielle Pneumopathie, Pankreatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, akutes Atemnotsyndrom.

Meldungen des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptomatik

Überdosierung kann eine Knochenmarkdepression in manchen Fällen verbunden mit Infektionen, Fieber, paralytischem Ileus und Leberfunktionsstörungen hervorrufen.

Verfahren im Notfall

Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie Bluttransfusionen, Wachstumsfaktoren und eine Breitspektrum-Antibiotikatherapie sollten nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden. Die engmaschige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.

Antidot

Für Vinorelbin ist kein spezifisches Antidot bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Vinca-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01C A04

Wirkmechanismus

Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharanthin-Anteil im Molekül.

Auf molekularer Ebene wirkt Vinorelbin auf das dynamische Gleichgewicht des Tubulins im Mikrotubuli-Apparat der Zelle ein. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hoher Wirkstoffkonzentration beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist bei Vinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin.

Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2/M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vinorelbin bei pädiatrischen Patienten sind nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i. v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m² KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Vinorelbin wurden im Blut untersucht.

Resorption

Vinorelbin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. T_max liegt zwischen 1,5 und 3 Stunden, das Blutspiegelmaximum (C_max) beträgt nach einer Dosis von 80 mg/m² KOF ungefähr 130 ng/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Vinorelbin beträgt ca. 40 % und wird durch Einnahme der Weichkapseln zu den Mahlzeiten nicht beeinflusst.

Orale Vinorelbin-Dosen von 60 und 80 mg/m² KOF führen zu ähnlichen Blutspiegeln wie jeweils 25 und 30 mg/m² KOF der intravenösen Darreichungsform.

Der Serumspiegel steigt bis zu 100 mg/m² proportional mit der Dosis an.

Die interindividuelle Variabilität der Wirkstoffexposition ist nach oraler und intravenöser Verabreichung ähnlich.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht ist mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5 bis 39,7 l/kg) hoch; dies zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an.

Die Bindung an Plasmaproteine ist mit 13,5 % gering. Vinorelbin bindet stark an Blutzellen, besonders Thrombozyten (78 %).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wurde im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Biotransformation

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen gebildet wird, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. 4-O-Deacetylvinorelbin ist sowohl der einzige aktive Metabolit, als auch der Hauptmetabolit im Blut.

Es wurden weder Sulfat- noch Glucuronidkonjugate gefunden.

Elimination

Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blutclearance ist hoch; sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 bis 1,26 l/h/kg).

Die renale Ausscheidung von Vinorelbin ist gering (< 5 % der Dosis) und besteht zum größten Teil aus dem unverändertem Ausgangsstoff.

Vinorelbin und seine Metabolite werden vorwiegend biliär ausgeschieden, wobei unverändertes Vinorelbin hierbei am häufigsten nachgewiesen wird.

Spezielle Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktionsstörung:

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Die Pharmakokinetik des oral verabreichten Vinorelbin war bei 7 Patienten mit geringgradiger Leberfunktionsstörung (Bilirubin < 1,5 × OGN und ALT und/oder AST zwischen 1,5 und 2,5 × OGN) nach Verabreichung von 60 mg/m² KOF, sowie bei 6 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Bilirubin zwischen 1,5 und 3 × OGN, unabhängig vom ALT- und AST-Wert) nach Verabreichung von 50 mg/m² KOF unverändert.

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Vinorelbin waren bei diesen Patienten mit diesen getesteten Dosen nicht beeinträchtigt.

Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Lebererkrankung vor, daher wird die Anwendung von Vinorelbin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

Eine Studie mit oralem Vinorelbin bei älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom zeigte keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Vinorelbin Weichkapseln jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induziert Chromosomenschäden, zeigte im AMES-Test allerdings kein mutagenes Potenzial.

Die durch Vinorelbin verursachte Spiralisierung bei der Mitose kann zu einer fehlerhaften Verteilung der Chromosomen führen. Vinorelbin induzierte im Tierversuch bei intravenöser Verabreichung Aneuploidien, sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) entfalten kann. Die Ergebnisse von Studien zur Karzinogenität, bei denen Vinorelbin zur Vermeidung von Toxizität alle zwei Wochen intravenös verabreicht wurde, waren negativ.

Reproduktionstoxikologie

Reproduktionsstudien an Tieren zeigten, dass Vinorelbin eine embryo-/feto-/letale Toxizität aufweist, die zu Teratogenese führt. Bei Ratten, die alle drei Tage 0,26 mg/kg erhielten, wurden keine Effekte beobachtet. Nach i.v.-Gabe von 1,0 mg/kg alle 3 Tage vor und nach Geburt, konnte in Ratten bei den Nachkommen bis zu 7 Wochen nach Geburt eine verringerte Gewichtszunahme festgestellt werden.

Sicherheitspharmakologie

Es wurden keine hämodynamischen Auswirkungen von der maximal tolerierten Vinorelbin-Dosis von 0,75 mg/kg Vinorelbin auf Hunde festgestellt. Lediglich geringfügige und nicht relevante Veränderungen der Repolarisation konnten, ebenso wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, beobachtet werden.

Bei Primaten, die wiederholte Dosen von 2 mg/kg Vinorelbin über einen Zeitraum von 39 Wochen erhielten, wurden keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System beobachtet.

Akute Toxizität in Tieren

Zu den Anzeichen einer Überdosierung bei Tieren gehören Haarausfall, abnormales Verhalten (Erschöpfung, Schläfrigkeit), Lungenläsionen, Gewichtsverlust und Knochenmarksuppression, die unterschiedlich stark ausgeprägt sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lösung:

Macrogol 400

Glycerol

Ethanol

gereinigtes Wasser

Kapselhülle:

Gelatine

Glycerol

Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (Ph.Eur.)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) [nur Vinorelbin Accord 20 mg und 80 mg Weichkapseln] Eisen(III)-hydroxid (E 172) [nur bei Vinorelbin Accord 30 mg Weichkapseln]

Drucktinte

Schellack, verestert (20 %)

Eisen(II, III)-oxid (E 172)

Ammoniak-Lösung 28 %

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

21 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackungen mit 1, 2, 3, oder 4 Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV, Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Vinorelbin Accord 20 mg Weichkapseln: 7005217.00.00 Vinorelbin Accord 30 mg Weichkapseln: 7005218.00.00 Vinorelbin Accord 80 mg Weichkapseln: 7005219.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

24.10.2023

10. STAND DER INFORMATION

März 2025

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig