Viracept - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzungmm

Eine Flasche enthält 144 g Pulver zum Einnehmen. Ein Gramm Pulver zum Einnehmen enthält Nelfinavirmesilat, das 50 mg Nelfinavir entspricht.

Sonstige Bestandteile:

– Enthält Sucrosemonopal­mitat: 10,0 mg pro Gramm Pulver zum Einnehmen. 10,0 mg Sucrosemonopal­mitat, eine Esterverbindung, entsprechen theoretisch, wenn vollständ aufgelöst, maximal 5,9 mg Sucrose (Saccharose).

– Enthält Aspartam (E 951): 20,0 mg Aspartam pro Gramm Pulver zum Einnehmen.

– Enthält Kalium: 50,0 mg Kaliummonohydro­gensulfat, entsprechen 22,5 mg Kalium p Pulver zum Einnehmen.

Siehe Abschnitt 4.4.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

4. KLINISCHE ANGABEN

Pulver zum Einnehmen.

Weißes bis cremefarbiges amorphes Pulver.

4.1 Anwendungsgebiete

IRACEPT wird oral angewendet und sollte immer mit Nahrung eingenommen werden (siehe bschnitt 5.2).

Patienten über 13 Jahre: VIRACEPT 250 mg Tabletten werden für Erwachsene und ältere Kinder empfohlen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für VIRACEPT 250 mg Tabletten). Die empfohlene Dosis von VIRACEPT 50 mg/g Pulver zum Einnehmen beträgt für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, 1250 mg zweimal täglich oder 750 mg dreimal täglich. Alle Patienten über 13 Jahre sollten entweder 5 gestrichene blaue 5-g-Messlöffel zweimal täglich oder 3 gestrichene blaue 5-g-Messlöffel dreimal täglich einnehmen. Die Wirksamkeit bei zweimal täglicher Applikation im Vergleich zu dreimal täglicher Applikation wurde vornehmlich bei Patienten untersucht, die noch nicht mit einem Proteaseinhibitor behandelt worden waren (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten zwischen 3 und 13 Jahren: Für Kinder wird als Anfangsdosis die Einnahme von

50 – 55 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich oder bei dreimal täglicher Einnahme eine Dosis von jeweils 25 – 35 mg/kg Körpergewicht empfohlen. Kinder, die in der Lage sind Tabletten einzunehmen, können VIRACEPT Tabletten anstatt des Pulvers zum Einnehmen anwenden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für VIRACEPT Tabletten).

Die empfohlene Dosis von VIRACEPT Pulver zum Einnehmen, die bei Kindern zwischen 3 und 13 Jahren zweimal täglich unter kombinierter Verwendung des weißen 1-g- und des blauen 5-Messlöffels anzuwenden ist, ist in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Der Arzt oder Apotheker sollte dem Patienten die Handhabung des zweiten Messlöffels zum Abstreifen überschüssigen Pulvers und Erhalt eines gestrichen vollen Messlöffels erklären.

er zum Einnehmen, die bei Kindern zwischen 3 und

er Verwendung des weißen 1-g- und des blauen 5-g- folgenden Tabelle zusammengestellt. Der Arzt oder

Zweimal täglich anzuwendende Dosis bei Kindern zwischen 3 und 13 Jahren

Die empfohlene Dosis von VIRACEPT 13 Jahren dreimal täglich unter ko Messlöffels anzuwenden ist, ist i Apotheker sollte dem Patienten d

dhabung des zweiten Messlöffels zum Abstreifen es gestrichen vollen Messlöffels erklären.

überschüssigen Pulvers und Erh

Dreimal täglich

ende Dosis bei Kindern zwischen 3 und 13 Jahren

Das Pulver zum Einnehmen kann mit einer kleinen Menge Wasser, Milch, Babymilchnahrung, Babysojamilchnah­rung, Sojamilch, Diätgetränken oder Pudding vermischt werden. Nach dem Mischen muss die gesamte Menge vollständig eingenommen werden, um die vollständige Dosis zu erhalten. Wenn die Mischung nicht sofort eingenommen wird, muss sie im Kühlschrank aufbewahrt werden, wobei die Aufbewahrungszeit 6 Stunden nicht überschreiten darf. Die Verwendung von säurehaltigen Nahrungsmitteln oder Säften (z.B. Orangensaft, Apfelsaft oder Apfelmus) in Kombination mit VIRACEPT wird nicht empfohlen, da diese Mischung zu einem bitteren Geschmack führen kann.

VIRACEPT 50 mg/g Pulver zum Einnehmen darf in seinem Originalbehältnis nicht mit Wasser rekonstituiert werden.

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen: Es liegen keine Daten speziell für HIV-positive Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen vor, sodass konkrete Dosierungsempfeh­lungen nicht gegeben werden können (siehe Abschnitt 4.4). Nelfinavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und eliminiert. Es liegen keine ausreichenden Daten von Patienten mit Leberfunktion­sstörung vor und deshalb können konkrete Dosierungsempfeh­lungen nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht i geboten, wenn VIRACEPT bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen angewendet w

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Br Isoenzyms CYP3A4 (z.B. Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Amiodaron, Chin Triazolam, Midazolam zur oralen Anwendung [bezüglich Vorsichtshinweisen

straten des id, r parenteral und Simvastatin,

angewendetes Midazolam siehe Abschnitt 4.5], Ergotamin-Derivate, Alfuzosin und Sildenafil, wenn es zur Behandlung der pulmonalen a wird [zur Anwendung von Sildenafil und anderen PDE-5-Inhibitoren Dysfunktion siehe Abschnitt 4.5]).

riellen Hypertonie angewendet ei Patienten mit erektiler

Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarb Nelfinavir-Plasmakonzentra­tionen.

bamazepin) verringern die

eichzeitige Anwendung mit Rifampicin

Aufgrund einer reduzierten Nelfinavir-Exposition ist die kontraindiziert.

Der Arzt sollte keine starken CYP3A4-Induktoren gemeinsam mit VIRACEPT verordnen, sondern Alternativen in Erwägung ziehen, wenn der Patient VIRACEPT einnimmt (siehe Abschnitt 4.5).

Pflanzliche Zubereitungen, die Joha gleichzeitiger Anwendung von Nelfi verminderter klinischer Effekte von

iskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, dürfen bei avir wegen des Risikos reduzierter Plasmakonzentra­tionen und elfinavir nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

VIRACEPT sollte nicht Aufnahme von N verursacht. Die Resistenz gegenü

eitig mit Omeprazol angewendet werden, da dies eine verringerte essen aktivem Metaboliten M8 (tert-butyl Hydroxynelfinavir) einem Verlust des virologischen Ansprechens und zu einer möglichen CEPT führen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Bere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Di

e Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass VIRACEPT nicht zur Heilung einer HIV-ektion führt, dass weiterhin andere, mit der HIV-Erkrankung assoziierte Infektionen und krankungen auftreten können und dass VIRACEPT nicht das Risiko einer Übertragung der HIV-krankung durch Sexualkontakt oder kontaminiertes Blut reduziert.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet.

Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis carinii -Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Lebererkrankun­gen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nelfinavir wurde bei Patienten mit signifikanten zugrunde liegenden Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale hepatische Nebenwirkungen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, einschließlich chronischer aktiver Hepatitis, haben bei einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie eine höhere Wahrscheinlichkeit für Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden. Die Anwendung von Nelfinavir Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht. Mangels solcher Studien i Vorsicht geboten, da ein Ansteigen der Nelfinavir-Spiegel und/oder ein Ansteigen der L auftreten kann.

Patienten mit Leberfunktion­sstörung sollten Colchicin nicht gleichzeitig mit VIRACE

hmen.

Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunte’ Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinz

, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Nierenfunktion­sstörungen: Da Nelfinavir stark an Plasmaprotei unwahrscheinlich, dass Nelfinavir durch Hämodialyse o entfernt wird. Deshalb sind bei dieser Patientengruppe Dosisanpassungen notwendig.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sollten Colchi

Diabetes mellitus und Hyperglykämie: E von Patienten mit PIs zu neu auftretende

Verschlechterung eines bestehenden Hyperglykämie schwer und in einige Patienten überlagerten sich verschie behandelt werden mussten, die mit d in Verbindung gebracht werden.

Patienten mit Hä) spontaner kutaner

PIs behandelt dieser Fälle w unterbro allerding

Bl

unden wird, ist es

aldialyse in wesentlichen Mengen sonderen Vorsichtsmaßnah­men oder

ht gleichzeitig mit VIRACEPT einnehmen.

richte vor, denen zufolge es bei der Behandlung abetes mellitus, zu Hyperglykämie oder zur mellitus gekommen ist. In einigen Fällen war die

Fällen bestand gleichzeitig eine Ketoazidose. Bei vielen ene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln r Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie

hilie: Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich matome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit. Einigen Patienten wurde Faktor VIII zusätzlich verabreicht. In über der Hälfte

rde die Behandlung mit PIs fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, sofern sie orden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist geklärt. Hämophiliepatienten sollten daher auf die Möglichkeit erhöhter

igung hingewiesen werden.

Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit einer Fettumverteilung (erworbene Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und PIs sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit Arzneimittelab­hängigen Faktoren, wie eine länger andauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen von Fettumverteilung geachtet werden. Die Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutglucose sollte erwogen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

PDE-5-Inhibitoren: Bei Patienten, die mit VIRACEPT behandelt werden, ist bei Verschreibung von

Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion besondere Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von VIRACEPT zusammen mit diesen Arzneimitteln kann deren Konzentrationen erhöhen und entsprechende Nebenwirkungen, wie Hypotonie, Synkopen,

Sehstörungen und verlängerte Erektion hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und VIRACEPT ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine): HMG-CoA-Reduktasehemmer können mit Proteasehemmern wechselwirken und das Risiko für Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern und Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindizi Andere HMG-CoA-Reduktasehemmer können auch mit Proteasehemmern wechselwirken und so mit Vorsicht angewendet werden.

Sonstige Bestandteile: VIRACEPT Pulver zum Einnehmen enthält Aspartam (E 951) Aspartam stellt eine Quelle für Phenylalanin dar und ist daher für Patienten mit Phen geeignet.

VIRACEPT Pulver zum Einnehmen enthält Kalium.

VIRACEPT Pulver zum Einnehmen enthält Sucrose (Saccharose): Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten VIRACEPT nicht einnehmen.

Zur weiteren Information siehe Abschnitt 2 und 6.1.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und V Kombination kann das Risiko Salmeterol-assozii

T wird nicht empfohlen. Die iovaskulärer Ereignisse erhöhen. Hierzu

gehören QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen

Nelfinavir wird hauptsächlich über ytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2).navir ist auch ein Inhibitor von CYP3A4. Auf der Grundlage von In-vitro -Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass Nelfinavir in therapeutischen Konzentrationen andere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems hemmt.

Kombination mit Wirkstoffen ver sind; solche K 4.8).

nwim-itteln : Vorsicht ist geboten, wenn VIRACEPT gleichzeitig mit t wird, welche Induktoren oder Inhibitoren und/oder Substrate von CYP3A4 tionen können eine Dosisanpassung erfordern (siehe auch Abschnitt 4.3 und

Substrate f YP3A4 : Die gleichzeitige Anwendung mit den folgenden Wirkstoffen, die Substrate für

CYP3A4 sind und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, ist kontraindiziert:

enadin, Astemizol, Cisaprid, Amiodaron, Chinidin, Ergotamin-Derivate, Pimozid, Midazolam zur en Einnahme, Triazolam, Alfuzosin und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen ertonie (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung eines Proteaseinhibitors mit Sildenafil kann mit einem wesentlichen Anstieg der Konzentration von Sildenafil verbunden sein und zu einem Anstieg von Sildenafilasso­ziierten Nebenwirkungen führen, einschließlich Hypotonie, visuellen Veränderungen und Priapismus.

Für andere CYP3A4-Substrate kann eine Dosisreduktion oder die Berücksichtigung einer Alternative erforderlich sein (Tabelle 1).

Die gleichzeitige Anwendung von Nelfinavir mit Fluticasonpropionat kann den Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat erhöhen. Ziehen Sie Alternativen in Betracht, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden, wie z.B. Beclometason.

Die gleichzeitige Anwendung von Trazodon und Nelfinavir kann den Plasmaspiegel von Trazodon erhöhen. Eine niedrigere Dosis von Trazodon sollte in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Nelfinavir mit Simvastatin oder Lovastatin kann zu signifikanten Anstiegen der Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin und Lovastatin führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ziehen Sie Alternativen in Betracht, die keine Substrate von CYP3A4 sind, wie z.B. Pravastatin oder Fluvastatin. Andere HMG-CoA-Reduktasehemmer können auch mit Proteasehemmern wechselwirken und sollten mit Vorsicht angewendet werden.

inn.

Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und VIRACEPT wird nicht empfohlen. Die Kombination kann das Risiko Salmeterol-assoziierter kardiovaskulärer Ereignisse erhöh gehören QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie.

Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und VIRACEPT kann die Warfarin-Konz beeinflussen. Es wird empfohlen, die internationale normalisierte Ratio (INR) wäh Behandlung mit VIRACEPT sorgfältig zu überwachen, insbesondere bei Behandlungs

Induktoren von Stoffwechselen­zymen: Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin) können zu einer Abnahme der Nelfinavir-Plasmakonzent

picin, Phenobarbital, en führen, daher ist ihre gebracht bei

gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vors gleichzeitiger Anwendung anderer Wirkstoffe, die CYP3A4 induzier Midazolam werden signifikant höhere Plasmakonzentra­tionen von M

n. Nach oraler Anwendung von dazolam erwartet, deshalb sollte e gleichzeitige Verabreichung

Midazolam nicht gleichzeitig mit Nelfinavir eingenommen von parenteralem Midazolam und Nelfinavir sollte auf einer engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen. Wenn verabreicht wird, sollte eine Dosisanpassung in Betracht gez

Intensivstation erfolgen, um eine mehr als eine Dosis Midazolam ogen werden (Tabelle 1).

Inhibitoren von Stoffwechselen­zymen: Bei gleichzeitiger Gabe von Nelfinavir und CYP2C19-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Fluoxetin, Paroxetin, Lansoprazol, Imipramin, Amitriptylin und Diazepam) kann eine Verminderung der Umwandlung von Nelfinavir in seinen aktiven Hauptmetaboliten M8 (tert-butyl Hydroxynelfinavir) bei gleichzeitigem Anstieg der Nelfinavir-Plasmaspiegel erwartet werden (siehe Abschnitt 5.2). Begrenzte Daten von Patienten, die in klinischen Studien ein oder mehrere dieser Arzneimittel zusammen mit Nelfinavir erhalten haben, weisen darauf hin, dass eine klinisch signifikante Wirkung auf Verträglichkeit und Wirksamkeit nicht zu erwarten ist. Jedoch kann eine solche Wirkung nicht ausgeschlossen werden.

Wechselwirkungen von Nelfinavir mit ausgewählten Wirkstoffen, die den Einfluss von Nelfinavir auf die Pharmakokinetik der gleichzeitig angewendeten Stoffe beschreiben, sowie der Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Nelfinavir, sind in Tabelle 1 beschrieben.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Nelfinavir und Nukleosid-Analoga wurden nicht beobachtet. Zurzeit liegen keine Anhaltspunkte für eine unzureichende Wirksamkeit von Zidovudin im ZNS vor, die im Zusammenhang mit der geringfügigen Abnahme der Plasmakonzentra­tionen von Zidovudin bei gleichzeitiger Anwendung mit Nelfinavir stehen könnte.

Da die Anwendung von Didanosin auf nüchternen Magen empfohlen wird, sollte VIRACEPT (zusammen mit Nahrung) eine Stunde nach oder mindestens 2 Stunden vor Didanosin eingenommen werden.

Arzneimittel nach Therapiegebieten (Nelfinavir Dosis aus der Studie) Protonenpumpe­ninhibitoren

Omeprazol 20 mg zweimal täglich x 4 Tage, verabreicht 30 Minuten vor der Nelfinavir-Gabe (Nelfinavir 1250 mg zweimal täglich x 4 Tage)

Wirkungen auf die Arzneimittelspiegel Veränderungen in %

Omeprazol-Konzentrationen nicht gemessen

Nelfinavir AUC 4 36 %

Nelfinavir Cmax4 37 %

Nelfinavir Cmin 4 39 %

M8 Metabolit AUC 4 92 %

M8 Metabolit Cmax 4 89 %

M8 Metabolit Cmin 4 75 %

Empfehlungen zur Begleitmedikation

Omeprazol sollte nicht gleichzeitig mit Nelfinavir angewendet werden.

Die Resorption von Nelfinavir könnte ungeachtet der Ursache bei erhöhtem pH-Wert der Magensäure reduziert sein.

Die gleichzeitige Anwendung von Nelfinavir und Omeprazol kann zu einem Verlust des virologischen Ansprechens führen und deshalb is gleichzeitige Anwendun kontraindiziert.

Vorsicht ist geboten gleichzeitig mit Protonenpumpe angewendet wir

Sedativa/Anxi­olytika

Midazolam

Es sind keine

Wechselwirkun­gsstudien zur gleichzeitigen Anwendung von Nelfinavir und Benzodiazepinen durchgeführt worden.

nadin, Astemizol, Cisaprid

ezeptor-Antagonisten, 5-HT-Agomsten

Nelfinavir erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Terfenadin. Ähnliche Interaktionen sind mit Astemizol und Cisaprid wahrscheinlich.

Midazolam wird hauptsächlich über 3A4 metabolisiert.

leichzeitige Anwendung von zolam und Nelfinavir könnte inen beträchtlichen onzentrationsan­stieg dieses enzodiazepins verursachen. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren werden bei oral angewendetem Midazolam signifikant höhere Plasmakonzentra­tionen von Midazolam erwartet. Deshalb darf Nelfinavir nicht gleichzeitig mit oralem Midazolam angewendet werden. Wenn Nelfinavir gleichzeitig mit parenteralem Midazolam angewendet wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder einer ähnlichen Einrichtung erfolgen, in der eine enge klinische Überwachung und ein geeignetes medizinisches Management im Fall respiratorischer Depressionen und/oder verlängerter Sedierung gesichert ist. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis von Midazolam angewendet wird.

Nelfinavir darf wegen des Potenzials für schwere und/oder lebensbedrohliche kardiale Arrhythmien nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden.

ndiziert eine Zunahme, ^ indiziert eine Abnahme, ^ indiziert eine minimale Änderung (< 10 %).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

In Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Ratten wurden mit einer systemischen Exposition, die mit der unter der klinischen Dosis vergleichbar ist, keine behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen beobachtet. Klinische Erfahrungen mit Schwangeren sind begrenzt. VIRACEPT soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Föten rechtfertigt.

HIV-infizierten Frauen wird empfohlen, ihre Kinder unter keinen Umständen zu stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden. Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass Nelfinavir in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Angaben darüber vor, ob Nelfinavir in die humane Muttermilch übertritt. Mütter sind anzuweisen, das Stillen abzubrechen, wenn sie mit VIRACEPT behandelt werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

VIRACEPT hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Die Sicherheit der VIRACEPT 250 mg Tablette wurde in kontrollierten klinischen Studien mit über 1300 Patienten untersucht. Die Mehrzahl der Patienten in diesen Studien erhielt entweder 750 mg dreimal täglich, entweder allein oder in Kombination mit Nukleosid-Analoga, oder 1250 mg zweimal täglich in Kombination mit Nukleosid-Analoga. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse mit zumindest einem möglichen Zusammenhang mit Nelfinavir (Nebenwirkungen) waren: Diarrhö, Übelkeit und Hautausschlag. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Nelfinavir

Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Tabelle enthält ebenso klinisch bedeutsame Laborwertverände­rungen, die unter Nelfinavir (nach 48 Wochen) beobachtet wurden.

Laborwertverände­rungen aus Phase II und Phase III Studien (sehr häufig [ > 10 %]; häufig [ > 1 %, < 10 %])

Kinder und Neugeborene:

Insgesamt erhielten ungefähr 400 Patienten in pädiatrischen Behandlungsstudien (Studie 524, 556, PACTG 377/725 und PENTA-7) Nelfinavir über einen Zeitraum von bis zu 96 Wochen. Das Nebenwirkungspro­fil, welches in den pädiatrischen Studien beobachtet wurde, war ähnlich dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen. Diarrhö war die bei Kindern am häufigsten berichtete Nebenwirkung. Neutropenie/Le­ukopenie war die am häufigsten beobachtete Laboranomalie. Während dieser Studien brachen weniger als 13 % aller Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Erfahrungen mit Nelfinavir nach Markteinführung:

Schwerwiegende und nicht schwerwiegende Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen nach Markteinführung (in denen Nelfinavir als einziger Proteaseinhibitor oder in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Therapie eingenommen wurde), die nicht vorher schon im Abschnitt 4.8 aufgeführt sind und für die ein Kausalzusammenhang mit Nelfinavir nicht ausgeschlossen werden kann, sind nachfolgend zusammengefasst. Da diese Daten aus dem Spontanmeldesystem stammen, sind die Häufigkeitsangaben nicht bestätigt.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich (> 0,1 % – < 1 %): Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Bronchospasmus, Fieber, Juckreiz, Gesichtsödem und makulopapulärer Ausschlag oder bullöse Dermatitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Gelegentlich – selten (> 0,01 % – < 1 %): Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurd Umverteilung des Körperfetts (erworbene Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettge­webe, vermehrtem intraabd und viszeralem Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettans (Lipohypertrophie, Stiernacken).

chterung

-Werte im Blut.

Selten (> 0,01 % – < 0,1 %): Erstmaliges Auftreten eines Diabetes mellitus o eines bestehenden Diabetes mellitus.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Gelegentlich (> 0,1 % – < 1 %): Erbrechen, Pankreatitis/er­höhte Selten (> 0,01 % – < 0,1 %): Aufblähung des Abdomens.

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

Selten (> 0,01 % – < 0,1 %): Hepatitis, erhöhte LeberenZymWerte und Gelbsucht bei Anwendung von Nelfinavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkran Selten (> 0,01 % – < 0,1 %): Erhöhung der wurden für PIs, insbesondere bei Kombi

erte, Myalgie, Myositis und Rhabdomyolyse it Nukleosidanaloga, berichtet.

Gefäßerkrankun­gen:

Selten (t 0,01 % – < 0,1 %): Ve

pontane Hämorrhagien bei Patienten mit Hämophilie.

Erkrankungen der Haut u nd d es Unterhautzellge­webes:

Sehr selten (< 0,01 schließlich Einzelfälle: Erythema multiforme.

Pädiatrische Pati

Zusätzliche Nebengen sind nach der Markteinführung berichtet worden und nachstehend aufgelistet. Da diese Angaben von einem Spontanmeldesystem stammen, ist die Häufigkeit der Nebenwigen unbekannt: Hypertriglyze­ridämie, Anämie, erhöhte Milchsäure im Blut und Pneumon

älle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, rtgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen ombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe bschnitt 4.4).

Die antiretrovirale Kombinationsthe­rapie wurde mit Stoffwechselstörun­gen assoziiert, wie erhöhte Triglyzeride im Blut, erhöhtes Cholesterin im Blut, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktazidämie. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von VIRACEPT beim Menschen vor. Im Falle einer Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot für Nelfinavir. Falls erforderlich, sollte die Elimination von nicht resorbiertem Nelfinavir durch Erbrechen oder Magenspülung vorgenommen werden. Aktivkohle kann ebenfalls zur Entfernung von nicht resorbiertem Nelfinavir gegeben werden. Da Nelfinavir zu einem hohen Anteil proteingebunden ist, kann es durch Dialyse nicht in nennenswerten Mengen aus dem Blut entfernt werden.

Überdosierungen von Nelfinavir könnten theoretisch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls beim EKG einhergehen (siehe auch Abschnitt 5.3). Deshalb muss eine Überwachung bei überdosierten Patienten gewährleistet sein.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Direkt wirkende antivirale Mittel, ATC-

Wirkungsmecha­nismus: In HIV-infizierten Zellen wird die HIV-Prot< Spaltung viraler Polyprotein-Vorstufen zu voll ausgebildeten Vi der viralen Polyproteine ist der entscheidende Schritt für die Rei bindet reversibel an das aktive Zentrum der HIV-Protease u der Polyproteine, was zur Bildung unreifer, nicht infektiö

Antivirale Aktivität in vitro : Die antivirale Aktivität

als auch bei chronischen HIV-Infektionen in Blutlymphozyten und Monozyten/Makropha breites Spektrum von Laborerregerstämmen Stammes ROD als wirksam. Die EC95 (95 %

e für die proteolytische keln benötigt. Diese Spaltung s infektiösen Virus. Nelfinavir ert auf diese Weise die Spaltung rtikel führt.

inavir in vitro wurde sowohl bei akuten

111 nM (im Mittel 58 nM). Nelfinavi Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Zi (ddC) und Stavudin (d4T) additive bi Zytotoxizität zu verstärken.

oiden Zelllinien, peripheren nachgewiesen. Nelfinavir erwies sich gegen ein klinischen Isolaten von HIV-1 und des HIV-2-rkkonzentration) von Nelfinavir lag zwischen 7 und Bestandteil einer Kombination mit den

udin (ZDV), Lamivudin (3TC), Didanosin (ddI), Zalcitabin nergistische Wirkungen gegen HIV, ohne dabei die

Resistenzen: „Viral Escon Nelfinavir kann über virale Proteasemutationen bei den Aminosäureposi­tionen und 90 auftreten.

In vitro: HIV-HIV-Isolat Transkri von 2 bi

uzierter Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir wurden in vitro selektiert.

ausgewählten Patienten, die mit Nelfinavir allein oder in Kombination mit Reverse-nhibitoren behandelt worden waren, wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum ochen auf phänotypische (n = 19) und genotypische (n = 195, von denen 157 auswertbar waren) Veränderungen überwacht. Bei > 10 % der Patienten mit auswertbaren Isolaten wurden eine oder mehrere virale Proteasemutationen bei den Aminosäuren-Positionen 30, 35, 36, 46, 71, 77 und 88 gefunden. Von 19 Patienten, bei denen phänotypische und genotypische Untersuchungen an klinischen Isolaten durchgeführt wurden, zeigten 9 Patienten eine reduzierte Empfindlichkeit (5– bis 93-fach) gegenüber Nelfinavir in vitro. Die Isolate aller 9 Patienten verfügten über eine oder mehrere Mutationen im viralen Protease-Gen. Die Aminosäure-Position 30 schien der häufigste Mutationsort zu sein.

Kreuzresistenz in vitro: HIV-Isolate von 5 Patienten während einer Nelfmavir-Therapie zeigten im Vergleich zu entsprechenden Ausgangsisolaten eine 5– bis 93-fache Verminderung der Nelfinavir-Empfindlichkeit in vitro , aber keine gleichzeitig einhergehende Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber Indinavir, Ritonavir, Saquinavir oder Amprenavir in vitro. Umgekehrt zeigten nach einer Ritonavir-Therapie 6 von 7 klinischen Isolaten neben einer verminderten Ritonavir-Empfindlichkeit

(8– bis 113-fach) in vitro im Vergleich zum Ausgangswert auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir in vitro (5– bis 40-fach). Ein HIV-Isolat von einem Patienten unter Saquinavir-Therapie zeigte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir (7-fach), aber keine gleichzeitig einhergehende, verminderte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir. Kreuzresistenz zwischen Nelfinavir und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ist wegen verschiedener Zielenzyme unwahrscheinlich. Klinische Isolate (n = 5) mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin, Lamivudin oder Nevirapin bleiben gegenüber Nelfinavir in vitro vollkommen empfindlich.

In vivo: Die Gesamtinzidenz der D30N-Mutation in der viralen Protease der auswertbaren Isolate (n = 157) von Patienten, die Nelfinavir als Monotherapie oder in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin oder Stavudin erhalten haben, betrug 54,8 %. Die Gesamtinzidenz anderer Mutationen, di mit primärer PI-Resistenz assoziiert war, betrug bei der L90M-Substitution 9,6 % wogegen Substitutionen bei den Positionen 48, 82 und 84 nicht beobachtet wurden.

und herapie er. In ein oder in

Pharmakodynamische Eigenschaften: Es hat sich gezeigt, dass die Monotherapie mit Ne die Behandlung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln die Viruslast die CD4-Zellzahlen bei HIV-1-seropositiven Patienten erhöht. Die bei Nelfinavir-Monot beobachteten Abnahmen der HIV-RNA waren weniger ausgeprägt und von kürzerer Dau mehreren Studien mit HIV-1-infizierten Patienten wurde die Wirkung von Nelfinavir (al

arker des

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln) auf biologische Krankheitsstadiums, CD4-Zellzahlen und virale RNA, untersucht.

imal täglichen Gabe von

rsucht worden, die nicht mit PIs die mit 1250 mg Nelfinavir

e Suppression der HIV-RNA bei usätzlich Stavudin (30 – 40 mg

Die Wirksamkeit der zweimal täglichen Gabe ist gegenüber der drei VIRACEPT 250 mg Tabletten vorwiegend bei jenen Patienten unter vorbehandelt waren. In einer randomisierten, offenen Studie wurde

zweimal täglich und mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich e Patienten verglichen, die bezüglich PIs unvorbehandelt ware zweimal täglich) und Lamivudin (150 mg zweimal täglich) e

rhielten.

LOCF = Last observation carried forward

ITT = Intention to Treat

NC = F: non-completers = failures (Patienten, die die Studie nicht abgeschlossen haben, werden statistisch als Patienten gewertet, bei denen die Therapie versagt hat.)

Bei zweimal täglicher Gabe wurden statistisch signifikant höhere maximale Plasmakonzentra­tionen avir erreicht als bei dreimal täglicher Gabe. Geringfügige, nicht statistisch signifikante rschiede wurden hinsichtlich anderer pharmakokinetischer Kenngrößen beobachtet, ohne enziellen Vorteil eines Regimes gegenüber dem anderen. Obwohl die Studie 542 keine statistisch gnifikanten Unterschiede zwischen beiden Regimen hinsichtlich der Wirksamkeit bei einem vornehmlich antiretroviral unvorbehandelten Patientenkollektiv aufzeigte, ist die Bedeutung dieser Ergebnisse für antiretroviral vorbehandelte Patienten nicht bekannt.

In einer Studie an 297 HIV-1-seropositiven Patienten, die Zidovudin und Lamivudin plus Nelfinavir (in 2 verschiedenen Dosierungen) oder nur Zidovudin und Lamivudin erhielten, betrugen die mittleren Ausgangswerte der CD4-Zellzahl 288 Zellen/mm3 und der Plasma-HIV-RNA 5,21 log10 Kopien/ml (160 394 Kopi­en/ml). Die mittlere Abnahme der Plasma-HIV-RNA in der 24. Woche, bestimmt mit einer PCR-Methode (< 400 Kopien/ml), betrug 2,33 log10 bei den Patienten unter

Kombinationsthe­rapie mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich im Vergleich zu 1,34 log10 bei den Patienten, die ausschließlich mit Zidovudin und Lamivudin behandelt wurden. In der 24. Woche wiesen 81 % der mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin behandelten Patienten Plasma-HIV-RNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode (< 400 Kopien/ml) auf bzw. 8 % der ausschließlich mit Zidovudin und Lamivudin behandelten Patienten. Die mittleren CD4-Zellzahlen waren in der 24. Woche um 150 Zellen/mm3 in den mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin bzw. um 95 Zellen/mm3 in den mit Zidovudin und Lamivudin allein behandelten Gruppen angestiegen. In der 48. Woche blieben die Werte von ungefähr 75 % der mit 750 mg Nelfinavir dreimal täglich plus Zidovudin und Lamivudin behandelten Patienten unterhalb der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode (< 400 Kopien/ml der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahlen betrug in dieser Patientengruppe 198 Zellen/mm3 in der 48. Woche.

Zwischen den Gruppen mit zweimal täglicher und dreimal täglicher Applikation wurden bedeutenden Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit beobachtet. De

Patienten, bei denen Nebenwirkungen jeglicher Intensität auftraten, war in beiden Gru unabhängig von der Studienmedikation.

Die Plasmalevel bestimmter HIV-1-Proteaseinhibi­toren, die vorwiegend von werden, können bei gleichzeitiger Verabreichung von nieder dosiertem Riton Inhibitor dieses Metabolismus ist, ansteigen. Behandlungsmuster für einige P

tabolisiert s ein aseinhibitoren, die an

dieser Interaktion beteiligt sind, benötigen die gleichzeitige Verabreichung von nieder dosiertem Ritonavir (boosting), um die Plasmaspiegel anzuheben und die antivirale Wirkung zu optimieren. Die olisiert werden und nur teilweise

Plasmaspiegel von Nelfinavir, die vorwiegend von CYP2C19 von CYP3A4, werden durch die gleichzeitige Verabreichun angehoben. Deshalb ist bei Nelfinavir keine gleichzeitige

erforderlich. In zwei Studien wurde die Sicherheit und mit Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibi­toren, jewei Arzneimitteln verglichen.

Die Studie M98–863 ist eine randomisierte Patienten, bei denen Lopinavir/Ritonavir Nelfinavir (750 mg dreimal täglich, n (150 mg zweimal täglich) und Stavudi

mbination mit anderen antiretroviralen

navir nicht bedeutend g von nieder dosiertem Ritonavir t von ungeboostetem Nelfinavir

lindstudie mit 653 antiretroviral unbehandelten

0 mg zweimal täglich, n = 326) verglichen mit ntersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin mg zweimal täglich). Der mittlere Ausgangswert der HIV-

1-RNA betrug 4,98 log10 Kopien/ml und 5,01 log10 Kopien/ml in der Nelfinavir- bzw. Lopinavir/Ritonavir-Behandlungsgruppe. Der mittlere Ausgangswert der CD4±Zellzahl betrug 232 Zellen/mm3 in beiden Gruppen. In der 48. Woche betrug bei 63 % der Nelfinavir-Patienten und vir-Patienten die HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml, wobei bei 52 % der opinavir/Ritonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug ersagen). Der mittlere Anstieg vom Ausgangswert der CD4±Zellzahl

signifik

bei 75 % der Lopin Nelfinavir- und be (intent to treat, F betrug in der 48. Lopinavir/Ri

e 195 Zellen/mm3 und 207 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw.

Gruppe. Während der gesamten 48 Therapiewochen hatte ein statistisch

herer Anteil der Patienten im Lopinavir/Ritonavir-Arm eine HIV-1-RNA im Vergleich zum Nelfinavir-Arm.

e APV30002 ist eine randomisierte offene Studie mit 649 antiretroviral unbehandelten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, bei denen Fosamprenavir/Ri­tonavir (1400/200 mg einmal täglich, n = 322) verglichen mit Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich, n = 327) untersucht wurde, jeweils in Kombination mit Lamivudin (150 mg zweimal täglich) und Abacavir (300 mg zweimal täglich). Der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA betrug 4,8 log10 Kopien/ml in beiden Behandlungsgruppen. Der mittlere Ausgangswert der CD4±Zellzahl betrug 177 und 166 × 106 Zellen/l in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir/Ri­tonavir-Gruppe. In der 48. Woche wurde die Nicht-Unterlegenheit bei 68 % der Patienten in der Gruppe, die mit Nelfinavir behandelt worden waren, gezeigt und bei 69 % der mit Fosamprenavir/Ri­tonavir behandelten Patienten betrug die HIV-1-RNA im Plasma < 400 Kopien/ml, während bei 53 % der Nelfinavir- und 55 % der Fosamprenavir/Ri­tonavir-Patienten die HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml betrug (intent to treat, Rückfall/Abbruch = Versagen). Der mittlere Anstieg der CD4±Zellzahl vom Ausgangswert betrug

über 48 Wochen 207 Zellen/mm3 und 203 Zellen/mm3 in der Nelfinavir- bzw. der Fosamprenavir/Ri­tonavir-Gruppe. Das virologische Versagen war in der Nelfinavir-Gruppe größer (17 %) als in der Fosamprenavir/Ri­tonavir-Gruppe (7 %). Die Resistenz gegenüber einer NRTI-Notfallbehandlung war unter Fosamprenavir/Ri­tonavir signifikant weniger häufig als unter Nelfinavir (13 % gegenüber 57 %; p < 0,001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Freiwilligen und bei HIV-infizierten Patienten untersucht. Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.

Resorption: Nach einmaliger oder mehrfacher oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg 250-mg-Tabletten) zusammen mit Nahrung wurden die maximalen Nelfinavir-Plasmako typischerweise nach 2 bis 4 Stunden erreicht.

Nach mehrfacher Applikation von 750 mg alle 8 Stunden über einen Zeitraum von State) lagen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) im Durchschnitt zwisch

Steady id 4 p,g/ml.

Die vor der Einnahme der nächsten Dosis bestimmten Plasmakonzentra­tione Konzentrationen) lagen zwischen 1 und 3 p,g/ml. Nach einmaliger Verabreic dosisproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Plasmakonzentra­tionen beobacht Verabreichung wurde dies jedoch nicht beobachtet.

wurde ein mehr als ach mehrfacher

In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-positiven Patien von 1250 mg zweimal täglich mit der mehrfachen Applikati Tage verglichen. Patienten, die VIRACEPT zweimal tägl

Plasmakonzentra­tionen von Nelfinavir von 4,0 ± 0,8

Plasmakonzentra­tionen von 2,2 ± 1,3 pg/ml bzw. ab 0,7 ± 0,4 pg/ml. Patienten, die VIRACEPT dreimal Plasmakonzentra­tionen von Nelfinavir von 3,0 ± 1,6 Plasmakon­zentrationen von 1,4 ± 0,6 pg/ml bzw. ab

urde die mehrfache Applikation 50 mg dreimal täglich über 28 ielten (n = 10), erreichten maximale

sowie morgens minimale inimale Plasmakonzentra­tionen von h erhielten (n = 11), erreichten maximale

1,0 ± 0,5 ^g/ml. Die Unterschiede zwi minimaler Plasmakonzentration bei z bei gesunden Freiwilligen beobachtet, zwölfstündigen Intervallen erfolgte.

) ^g/ml sowie morgens minimale

ends minimale Plasmakonzentra­tionen von rgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher licher und dreimal täglicher Gabe wurden ebenfalls

ei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw.

bnis wurde nicht untersucht. Nach Einzelgaben wurde ein überdosispropor­tionaler elfinavir-Plasmakonzentra­tionen beobachtet, jedoch nicht nach Mehrfachdosie­rungen.

klinis Ansti

te

absolute Bioverfügbarkeit von VIRACEPT wurde nicht ermittelt.

influss von Nahrung auf die orale Resorption:

Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung erhöht die Nelfinavir-Exposition und senkt pharmakokinetische Variabilität von Nelfinavir im Vergleich zu einer Anwendung im Nüchternzustand. In einer Studie erhielten gesunde Freiwillige eine Einzeldosis von 1250 mg VIRACEPT (5 × 250 mg Tabletten) entweder im Nüchternzustand oder mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (3 Mahlzeiten mit verschiedenem Kalorien- und Fettgehalt). In einer zweiten Studie erhielten gesunde Freiwillige eine Einzeldosis von 1250 mg VIRACEPT (5 × 250 mg Tabletten) entweder im Nüchternzustand oder mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (2 Mahlzeiten mit

unterschiedlichem Fettgehalt). Die Ergebnisse dieser beiden Studien sind nachstehend zusammengefasst.

Anstieg von AUC, C max und T max von Nelfinavir nach der Gabe von 1250 mg VIRACEPT (5 × 250 mg Tabletten) mit Nahrungsaufnahme in Bezug auf die Anwendung im Nüchternzustand

50 %) in

A

halt der Mahlzeiten an, die

Tmax (h)

1,8

2,1

Die Nelfinavir-Exposition steigt mit zunehmendem Kalorien- od gleichzeitig mit VIRACEPT eingenommen werden.

Verteilung: Nelfinavir ist im Serum in hohem Maße protfing n (> 98 %). Sowohl bei Tieren als

auch bei Menschen beträgt das fiktive Verteilungsvolumen 2 – 7 l/kg, welches das Gesamtkörperwasser übersteigt und für eine um iche Diffusion von Nelfinavir in das extravasale Gewebe spricht.

Metabolismus: In-vitro -Studien zeigten, CYP3A, CYP2C19/C9 und CYP2D6, Plasma wurden ein Haupt- und mehre

Hauptmetabolit, M8 (tert-butyl der Muttersubstanz entspricht u

ere Cytochrom-P450-Isoformen, einschließlich ortlich für den Nelfinavir-Metabolismus sind. Im erte Nebenmetaboliten gefunden. Der oxidierte finavir), besitzt in vitro eine antivirale Aktivität, die der

katalysiert. Der weitere A normaler CYP2C19-Aktiv der gesamten Nelfinavir-b

nd seine Entstehung wird durch das polymorphe Cytochrom CYP2C19 von M8 scheint von CYP3A4 katalysiert zu werden. Bei Personen mit

schlechte CYP Inhibitoren erh gleichzeitig

Elimi n Mehr aufw

betragen die Plasmakonzentra­tionen dieses Metaboliten ungefähr 25 % genen Plasmakonzentra­tion. Es ist zu erwarten, dass bei Patienten, die sierer sind, oder bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP2C19-schnitt 4.5), die Nelfinavir-Plasmaspiegel ansteigen würden, während

n tert-butyl Hydroxynelfinavir vernachlässigbar oder nicht messbar wären.

ie näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach Einzel- (24 – 33 l/h) und n (26 – 61 l/h) zeigt, dass Nelfinavir eine mittlere bis hohe hepatische Bioverfügbarkeit terminale Halbwertszeit im Plasma betrug typischerweise 3,5 bis 5 Stunden. Der

überwiegende Teil (87 %) einer oral verabreichten 750-mg-Dosis 14C-Nelfinavir wurde in den Faeces wiedergefunden. Die in den Faeces nachgewiesene Gesamt-Radioaktivität bestand aus Nelfinavir (22 %) und zahlreichen oxidierten Metaboliten (78 %). Nur 1 bis 2 % der Dosis wurde im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Nelfinavir den Hauptbestandteil darstellte.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen:

Kinder:

Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 13 Jahren ist die Clearance von oral angewendetem Nelfinavir etwa zwei- bis dreimal höher als bei Erwachsenen, mit großer interindividueller Variabilität. Die Anwendung von VIRACEPT Pulver zum Einnehmen oder Tabletten in einer Dosis von ungefähr 25 –30 mg/kg dreimal täglich zusammen mit Nahrung führt zu Steady-State-Plasmakonzentra­tionen, die

mit denen vergleichbar sind, die bei erwachsenen Patienten nach dreimal täglicher Gabe von 750 mg erreicht werden.

Die Pharmakokinetik von Nelfinavir ist in 5 Studien mit pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von 13 Jahren, die entweder dreimal oder zweimal täglich VIRACEPT zusammen mit Nahrung oder mit Mahlzeiten erhielten, untersucht worden. Die Dosierungen und die damit verbundenen AUC24-Werte sind nachstehend zusammengefasst.

Zusammenfassung der Steady-State-AUC24 von Nelfinavir in pädiatrischen Studien

14

6

4

12

10

N 2

Alter

2 – 13 Jahre

3 – 11 Jahre

6 Woch

56,

Pulver mit Milch, Babymilchnahrung, Pudding oder Wasser als Teil einer leichten Mahlzeit oder Tabletten mit einer leichten Mahlzeit eingenomm mit Nahrung

101,8 ± 56,1

2 – 9

Monate

2 – 9

Monate

ilch

Pulver mit Wasser,

___ Milch, Woche Babymilchnahrung, Babysojarnilchnah­rnn

Babysojamilchnah­rung,

33,8 ± 8,9

37,2 ± 19,2

44,1 ± 27,4

45,8 ± 32,1

1

Sojamilch oder Nahrungsergänzun­gsmittel

1 Protokoll spezifizierte Dosis (tatsächlicher Dosierungsbereich)

2 N: Anzahl der Probanden mit auswertbaren pharmakokinetischen Ergebnissen

Ctrough-Werte sind in der Tabelle nicht dargestellt, da sie nicht von allen Studien verfügbar sind

AUC 24 (mg^h/l)

Mittelwert ±

Pharmakokinetisc der Studie AG134 pharmakokinet pädiatrisch 121 mg

ind auch für 86 Patienten (im Alter von 2 bis 12 Jahren) verfügbar, die in

RACEPT 25 – 35 mg/kg dreimal täglich erhielten. Die

der Studie AG1343 – 556 waren variabler als die Daten anderer, in der tion durchgeführten Studien; das 95 %-Konfidenzintervall der AUC24 betrug 9 bis t ist die Anwendung von VIRACEPT in der pädiatrischen Population mit einer hohen ung der Arzneistoffex­position verbunden. Der Grund für diese hohe Schwankung ist nt, kann aber auf nicht zuverlässige Nahrungsaufnahme bei den pädiatrischen Patienten ückzuführen sein.

Ältere Patienten:

Für ältere Patienten liegen keine Daten vor.

Leberfunktion­sstörungen:

Die Pharmakokinetik von Nelfinavir nach Mehrfachgabe ist bei HIV-positiven Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden.

Die Pharmakokinetik von Nelfinavir wurde nach einer Einmalgabe von 750 mg bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen und gesunden Freiwilligen untersucht. Im Vergleich zur Gruppe der gesunden Personen wurde bei der Gruppe der Patienten mit Funktionsstörungen (Child-Turcotte-Klassifikation A bis C) ein Anstieg der AUC von Nelfinavir um 49 % bis 69 % beobachtet.

Spezifische Dosierungsempfeh­lungen für Nelfinavir können aufgrund der Ergebnisse dieser Studie nicht gegeben werden.

Eine zweite Studie bewertete die Steady-State-Pharmakokinetik von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich für 2 Wochen) bei erwachsenen HIV-seronegativen Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n = 6) oder mäßiger (Child-Pugh B; n = 6) Leberfunktion­sstörung. Im Vergleich zu Kontrollpatienten mit normaler Leberfunktion waren die AUC und Cmax von Nelfinavir bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung nicht signifikant unterschiedlich, bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung jedoch um 62 % bzw. 22 % erhöht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In In-vitro -Studien wurden geklonte, humane kardiale Kaliumkanäle (hERG) durch hohe Konzentrationen von Nelfinavir und dessen aktiven Metaboliten M8 inhibiert. Die hERG

Kaliumkanäle wurden zu 20 % durch Nelfinavir und M8 inhibiert, bei Konzentratione bis 5-fach bzw. 70-fach über dem durchschnittlichen freien therapeutischen Spiege lagen. Im Gegensatz dazu wurden bei ähnlichen Dosen an Hunden oder an isolierte Gewebe keine Effekte beobachtet, die auf eine Verlängerung des QT-Intervalls bei

Die klinische Relevanz dieser In-vitro -Daten ist unbekannt. Basierend auf Daten von Substanzen, die bekanntermaßen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, könnte jedoch eine Blockierung der hERG-Kaliumkanäle von > 20 % klinisch relevant sein. Deshalb sollte die Möglichkeit einer

Verlängerung des QT-Intervalls bei Überdosierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9)

Akute und chronische Toxizität: Studien zur oralen akuten ui Mäusen (500 mg/kg/Tag), Ratten (bis zu 1000 mg/kg/Tag) u

Akute und chronische Toxizität: Studien zur oralen akuten un d Chronischen Toxizität wurden an durchgeführt. Bei Ratten wurden Gewichtszunahmen der L der Schilddrüsenfo­llikelzellen gefunden. Bei Affen wurden körperlicher Verfall mit Anzeichen allgemeiner Magen-Da

n (bis zu 800 mg/kg/Tag) eine dosisabhängige Hypertrophie

ewichtsverlust und allgemeiner

arm-Toxizität beobachtet.

Mutagenese: In-vitro- und In-vivo -Studien mit und ohne metabolischer Aktivierung haben gezeigt, dass Nelfinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.

Karzinogenese: Es wurden Zwei-Jahres Kanzerogenitätsstu­dien mit oraler Gabe von Nelfinavirmesilat an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen führte die Gabe von bis zu 1000 mg/kg/Tag zu keinerlei Hinweisen auf einen onkogenen Effekt. Bei Ratten führte die Gabe von 1000 mg/kg/Tag im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einem erhöhten Auftreten von Adenomen und Karzinomen der

ystemische Exposition lag um das Drei- bis Vierfache über derjenigen beim herapeutischen Dosis. Die Gabe von 300 mg/kg/Tag führte zu einem enomen der Schilddrüsenfo­llikel. Die chronische Gabe von Nelfinavir an

Ratten führte zu Effekten vergleichbar einer mikrosomalen Enzyminduktion, die bei Ratten, aber nicht bei Menschen eine Neigung zu thyreoiden Neoplasmen erzeugt. Aufgrund der vorliegenden Beweise

heinlich, dass Nelfinavir für den Menschen kanzerogen ist.

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Das Pulver zum Einnehmen enthält:

– Mikrokristalline Cellulose

– Maltodextrin

– Kaliummonohydro­genphosphat

– Crospovidon

– Methylhydroxy­propylcellulo­se

– Aspartam (E 951)

Sucrosemonopalmitat

natürliche und künstliche Aromastoffe

6.2 inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Originalbehältnis aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

6.5 art und inhalt des behältnisses

VIRACEPT 50 mg/g Pulver zum Einnehmen ist in HDPE-Plastikflaschen erhältlic it einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen und einer Verbundscheibe aus Polyethylen ausgestattet sind. Jede Flasche enthält 144 g Pulver zum Einnehmen und wird mit einem 1-g-Messlöffel (weiß) und einem 5-g-Messlöffel (blau) aus Polypropylen geliefert.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Faltschachtel enthält zwei Messlöffel, einen weißen 1-G Gramm-Messlöffel.

esslöffel und einen blauen 5–

1.

Entnehmen Sie einen vollen Messlöffel mit Pulver und streichen Sie dieses mit dem Stiel des

2.

3.

4.

anderen Messlöffels glatt.

Sie können das Pulver mit Wasse Pudding vermischen.

Mischen Sie das Pulver nicht mit sä Nach dem Vermischen, wie Stunden aufzubrauchen.

ilch, Babymilchnahrung, Sojamilch, Diätgetränken oder

altigen Nahrungsmitteln oder Säften.

kt 2 beschrieben, ist die Mischung innerhalb von 6

7.

INHABER D

SUNG

Roche Registration L 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn en City

AL7

Königreich

EU/1/97/054/001

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 1998

Datum der letzten Verlängerung: 23. Januar 2008

10. STAND DER INFORMATION