Vitekta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vitekta 85 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 85 mg Elvitegravir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 6,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Grüne, fünfeckige Filmtablette mit den Abmessungen 8,9 mm x 8,7 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist „GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite die Zahl „85“.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Vitekta wird gleichzeitig mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor und anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen

Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) bei Erwachsenen angewendet, bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen Elvitegravir assoziiert sind (siehe

Abschnitte 4.2 und

4.2 Dosierung u

Anwendung

Die Therapie erfahren ist.

nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion

Dosii

uss in Kombination mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor angewendet

Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des gleichzeitig angewendeten, mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitors ist zu beachten.

Die empfohlene Dosis von Vitekta beträgt eine 85 mg-Tablette oder eine 150 mg-Tablette, die einmal täglich zum Essen eingenommen wird. Die Dosis von Vitekta richtet sich nach dem gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitor (siehe Tabelle 1 und Abschnitte 4.4 und 4.5). Bitte beachten Sie für die Anwendung der 150 mg-Tablette die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Vitekta 150 mg Filmtabletten.

Vitekta soll einmal täglich wie folgt angewendet werden:

– entweder zur selben Zeit wie ein einmal täglich angewendeter, mit Ritonavir geboosterter Proteaseinhibitor

– oder mit der ersten Dosis eines zweimal täglich angewendeten, mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitors.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsschemata

Es liegen keine Daten vor, die eine Empfehlung zur Anwendung von Vitekta mit anderen als den in Tabelle 1 angegebenen Dosierungshäu­figkeiten oder anderen HIV-1-Proteaseinhibitoren erlauben.

Versäumte Einnahme

Wird die Einnahme von Vitekta um bis zu 18 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte die Einnahme zusammen mit Nahrung so bald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden. Wird die Einnahme von Vitekta um mehr als 18 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortgesetzt werden.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Vitekta erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosierungsempfeh­lung für Patienten im Alter von über 65 Jahren erlauben (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung von Vitekta erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung von Vitekta bei Patienten mit einer leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradigen Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Elvitegravir nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elvitegravir bei Kindern im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

V itekta sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerteilt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Die Anwendung von Vitekta mit anderen als den in Tabelle 1 angegebenen HIV-1-Proteaseinhibitoren oder Dosierungshäu­figkeiten kann zu unzureichenden oder erhöhten Plasmaspiegeln von Elvitegravir und/oder der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen.

Resistenz

Elvitegravir-resistente Viren zeigen meist eine Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir (siehe Abschnitt 5.1).

Elvitegravir weist eine relativ niedrige genetische Barriere gegenüber Resistenzen auf. Deshalb sollte Vitekta möglichst mit einem voll aktiven und mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor und einem anderen voll aktiven antiretroviralen Wirkstoff angewendet werden, um die Möglichkeit eines virologischen Versagens und einer Resistenzentwic­klung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Anwendung mit and eren Arzneimitteln

Elvitegravir wird vorwiegend durch CYP3A metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Vitekta mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum ], Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Vitekta mit mittelstarken CYP3A-Induktoren (u. a. Efavirenz, Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Da Vitekta gleichzeitig mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor angewendet werden muss, sollte der verschreibende Arzt die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels des gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors und von Ritonavir für die Beschreibung der kontraindizierten Arzneimittel und anderer signifikanter Arzneimittelwechsel­wirkungen, die zu potentiell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen oder zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und einer Resistenzentwic­klung führen können, heranziehen.

Es wurde gezeigt, dass Atazanavir/Ri­tonavir und Lopinavir/Ritonavir die Plasmakonzentration von Elvitegravir signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Bei Anwendung in Kombination mit Atazanavir/Ri­tonavir und Lopinavir/Ritonavir sollte die Dosis von Vitekta von 150 mg einmal täglich auf 85 mg einmal täglich verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Vitekta und verwandten Wirkstoffen: Vitekta muss in Kombination mit einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor angewendet werden. Vitekta darf nicht mit einem Proteaseinhibitor angewendet werden, der mit einem anderen Wirkstoff geboostert wird, da für diese Kombinationen keine Dosierungsempfeh­lungen vorliegen. Das Boostern von Elvitegravir mit einem anderen Wirkstoff als Ritonavir kann zu nicht optimalen Plasmakonzentra­tionen von Elvitegravir und/oder des Proteaseinhibitors führen, was einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine Resistenzentwic­klung nach sich ziehen kann.

Vitekta darf nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die Elvitegravir oder andere pharmakokinetische Booster (Verstärker) als Ritonavir enthalten.

Vorschriften zur Kontrazeption

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum mit mindestens 30 ^g Ethinylestradiol und mit Norgestimat als Gestagen oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Die gleichzeitige Anwendung von Elvitegravir und oralen Kontrazeptiva, die andere Gestagene als Norgestimat enthalten, wurde nicht untersucht und sollte daher vermieden werden.

Patientinnen, die Östrogene als Hormonsubstitu­tionstherapie anwenden, sollen klinisch auf Anzeichen von Östrogenmangel überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Vitekta oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können dennoch opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) sollten Ärzte die aktuellen Therapieleitlinien für die HIV-Therapie beachten.

Lebererkrankung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde Elvitegravir nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Anpassung der Dosierung von Vitekta erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktion­sstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (ART) häufiger zu Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss eine Therapieunter­brechung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

(??

Gewic ht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach

Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Sonstige Bestandteile

Vitekta enthält Lactose. Aus diesem Grund sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei

senen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit CYP3A-Induktoren

Elvitegravir wird vorwiegend durch CYP3A metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2). Von Arzneimitteln, die starke bzw. mittelstarke Induktoren von CYP3A sind (d. h. die zur Steigerung der SubstratClearance auf mehr als das Fünffache bzw. auf das Zwei- bis Fünffache führen), ist zu erwarten, dass sie eine Herabsetzung der Plasmakonzentration von Elvitegravir bewirken.

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Vitekta mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert, da die zu erwartende Herabsetzung der Plasmakonzentration von Elvitegravir zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und einer Resistenzentwic­klung gegen Elvitegravir führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

kann (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Die gleichzeitige Anwendung von Vitekta mit Arzneimitteln, die mittelstarke Induktoren von CYP3A

sind (u. a. Efavirenz, Bosentan), wird nicht empfohlen, da die zu erwartende Herabsetzung der Plasmakonzentration von Elvitegravir zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und einer Resistenzentwic­klung gegen Elvitegravir führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen, die eine Dosisanpassung von Vitekta erfordern

Elvitegravir wird oxidativ durch CYP3A metabolisiert (Hauptabbauweg) und durch UGT1A1/3-Enzyme glucuronidiert (Nebenabbauweg). Die gleichzeitige Anwendung von Vitekta mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von UGT1A1/3 sind, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Elvitegravir führen und Dosisanpassungen erforderlich machen. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Atazanavir/Ri­tonavir und Lopinavir/Ritonavir (starke UGT1A1/3-Inhibitoren) die Plasmakonzentration von Elvitegravir signifikant erhöhen (siehe Tabelle 2). Folglich sollte bei Anwendung in Kombination mit Atazanavir/Ri­tonavir und Lopinavir/Ritonavir die Dosis von Vitekta von 150 mg einmal täglich auf 85 mg einmal täglich verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Elvitegravir ist ein mittelstarker Induktor und hat das Potential, CYP2C9 und/oder induzierbare UGT-Enzyme zu induzieren. Elvitegravir kann daher eine Verringerung der Plasmakonzentra­tionen von CYP2C9-Substraten (wie z. B. Warfarin) oder UGT-Substraten (wie z. B. Ethinylestradiol) verursachen. Darüber hinaus haben In-vitro- Studien gezeigt, dass Elvitegravir ein schwacher bis mittelstarker Induktor von CYP1A2-, CYP2C19– und CYP3A-Enzymen ist. Elvitegravir hat auch das Potential, ein schwacher bis mittelstarker Induktor von CYP2B6– und CYP2C8-Enzymen zu sein, da diese Enzyme in ähnlicher Weise wie CYP2C9 und CYP3A reguliert werden. Klinische Daten haben jedoch gezeigt, dass es keine klinisch relevanten Veränderungen hinsichtlich der Exposition gegenüber Methadon (das vorwiegend über CYP2B6 und CYP2C19 metabolisiert wird) nach gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem Elvitegravir im Vergleich zur Anwendung von Methadon allein gibt (siehe Tabelle 2).

In vitro ist Elvitegravir ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 sowie ein Inhibitor von OATP1B3. Die Relevanz dieser Wechselwirkungen in vivo ist unklar.

Wechselwirkungen zwischen Elvitegravir und möglicherweise gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei „$“ einen Anstieg bedeutet, ,4“ eine Abnahme und „^“ keine Veränderung. Die Angaben basieren entweder au Wechselwirkun­gsstudien oder auf prognostizierten Wechselwirkungen aufgrund des zu erwartenden Ausmaßes der Interaktion sowie des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder des Verlusts der therapeutischen Wirkung.

Bei der Untersuchung der Wechselwirkungen wurden die

gen auf Vitekta durch den

Vergleich der Pharmakokinetik von geboostertem Elvitegravir (entweder mit Ritonavir oder mit Cobicistat als pharmakokinetischem Booster) in Abwesenheit und in Anwesenheit des jeweiligen gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ermittelt. Wechselwirkungen mit nicht-geboostertem

Elvitegravir wurden nicht untersucht. Sofern in Tab geboostertem Elvitegravir oder des gleichzeitig ang

Anwendung oder in Kombination gleich. Die aufgeführten Proteaseinhibitoren wurden in A

elle 2 nicht anders angegeben, war die Dosis von ewendeten Arzneimittels bei alleiniger akokinetischen Parameter der in Tabelle 2

esenheit von Ritonavir erhoben.

Auch wenn es zwischen einem Arzne

und Elvitegravir keine tatsächlichen oder prognostizierten Wechselwirkungen gibt, kann es zwischen dem Arzneimittel und Ritonavir und/oder dem gleichzeitig mit Elvitegravir angewendeten Proteaseinhibitor zu Wechselwirkungen kommen. Der verschreibende Arzt soll stets die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Ritonavir und des Pr

itors beachten.

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzen­tration Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, C max , C. '-,min

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Ritonavir-geboostertem Elvitegravir

ANTIRETROVIRALE WIRKSTOFFE

HIV-Proteaseinhibi­toren

Atazanavir (300 mg einmal täglich)

Elvitegravir (200 mg einmal täglich)

Ritonavir (100 mg einmal täglich)

Atazanavir (300 mg einmal täglich)

Elvitegravir (85 mg einmal täglich)

Ritonavir (100 mg einmal täglich)

Es wurde gezeigt, dass Atazanavir/Ri­tonavir die Plasmakonzentration von Elvitegravir signifikant erhöhen.

Elvitegravir: AUC: T 100 % Cmax: T 85 % Cmm: T 188 %

Atazanavir:

AUC: ~

Cmax: ^

Cmin: ! 35 %

Elvitegravir:

AUC: ~*

Cmax: ^

Cmin: T 38 %

Atazanavir:

AUC: -** <7%?

Cmax: < >

Cmin: ^

^verglichen mit

E’vit gravii/Ritonavir 150/100 mg einmal täglich.

verglichen mit Atazanavir/Ri­tonavir 300/100 mg einmal täglich.

Bei Anwendung in Kombination mit Atazanavir sollte die Dosis von Vitekta 85 mg einmal täglich betragen. Bei Anwendung in Kombination mit Vitekta beträgt die empfohlene Dosis von Atazanavir 300 mg zusammen mit Ritonav ir 100 mg, je einmal O-igoch.

Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfeh­lung bei gleichz.'tig'r Anwendung mit anderen Dosen von Atazanavir vor (siehe Abschnitt 4.2).

_

Darunavir (600 mg zweimal täglich)

Elvitegravir (125 mg einmal täglich)

Ritonavir (100 mg zweimal täglich)

Elvitegravir: AUC: ~ Cmax: < > Cmin: ^

Darunavir: AUC: ~ Cmax: ^ Cmin: ! 17 %

Bei Anwendung in Kombination mit Darunavir sollte die Dosis von Vitekta 150 mg einmal täglich betragen.

Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfeh­lung bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Dosen von Darunavir vor (siehe Abschnitt 4.2).

Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich)

Elvitegravir (125 mg einmal täglich)

Ritonavir (100 mg zweimal täglich)

Elvitegravir: AUC: ~ Cmax: ~ Cmin: ^

Fosamprenavir: AUC: ~ Cmax: < > Cmin: ^

Bei Anwendung in Kombination mit Fosamprenavir sollte die Dosis von Vitekta 150 mg einmal täglich betragen.

Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfeh­lung bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Dosen von Fosamprenavir vor (siehe Abschnitt 4.2).

ANTIINFEKTIVA

1 Diese Studie wurde mit der Fixkombination Elvitegravir/Cobic s Eit/Emtricitabm/l enolovirdisoproxil durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep tion bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Vitekta muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von

Elvitegravir bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Elvitegravir in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität. Die bei Kaninchen untersuchten maximalen Expositionen waren jedoch nicht höher als die therapeutischen Expositionen (siehe Abschnitt 5.3).

Vitekta darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Elvitegravir aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Elvitegravir/Me­tabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten von der Ratte zeigten, dass Elvitegravir in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Vitekta während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kleinkinder auf keinen Fall stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Elvitegravir sind nicht verfügbar.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Elvitegravir in Bezug auf die Fertilität.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Elvitegravir auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den Daten einer kontrollierten klinischen Studie (GS-US-183–0145), in der 712 HIV-1-infizierte, antiretroviral vorbehandelte Erwachsene mit Elvitegravir (n = 354) oder Raltegravir (n = 358) behandelt wurden, wobei alle Patienten eine Hintergrundtherapie mit einem voll aktiven mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor und anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten. Von diesen 712 Patienten erhielten 543 (269 Elvitegravir und 274 Raltegravir) eine Behandlung über mindestens 48 Wochen und 439 (224 Elvitegravir und 215 Raltegravir) eine Behandlung über mindestens 96 Wochen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen unter Elvitegravir waren Diarrhoe (7,1 %) und Übelkeit (4,0 %) (siehe Tabelle 3).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen von Elvitegravir aus den Daten der klinischen Studie nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als häufig (> 1/100, < 1/10) oder gelegentlich (> 1/V000, < 1/100).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der

Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhoe

In der Studie GS-US-183–0145 wurde Diarrhoe als Nebenwirkung bei 7,1 % der mit Elvitegravir und 5,3 % der mit Raltegravir behandelten Patienten beobachtet. Die Diarrhoe war bei diesen Patienten von geringem bis mittlerem Schweregrad und führte in keinem Fall zum Absetzen der Studienmedikation.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor. Vitekta wird für diese

Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten. Die Behandlung einer Überdosierung mit Elvitegravir umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen wie die Überwachung der Vitalparameter sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Elvitegravir. Da Elvitegravir größtenteils an Plasmaproteine gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in nennenswertem Ausmaß eliminiert wird.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AX11.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Elvitegravir ist ein HIV-1-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor (INSTI). Die Integrase ist ein von HIV-1 kodiertes Enzym, das für die Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung dieser Integrase verhindert den Einbau der HIV-1-DNA in die genomische Wirts-DNA und blockiert so die Bildung des HIV-1-Provirus und die Ausbreitung der Virusinfektion. Elvitegravir hemmt die humanen Topoisomerasen I und II nicht.

Antivirale Aktivität in vitro

Die antivirale Wirkung von Elvitegravir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde an lymphoblastoiden Zellen, Monozyten/Makrop­hagen und Lymphozyten des peripheren Blutes

untersucht; die Werte der mittleren effektiven Konzentration (EC50) lagen im Bereich von 0,02 bis 1,7 nM. In Zellkulturen zeigte Elvitegravir antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (EC50-Werte im Bereich von 0,1 bis 1,3 nM) und gegen HIV-2 (EC50-Wert von 0,53 nM). Die antivirale Aktivität in vitro von Elvitegravir zeigte bei Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln aus den Klassen der nukleos(t)idischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI), nichtnukleosi­dischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Proteaseinhibitoren (PI), Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren, Fusionsinhibitoren oder CCR5-Korezeptor-Antagonisten keinen Antagonismus.

die in

Elvitegravir hemmte die Replikation von HBV oder HCV in vitro nicht.

Resistenz

In Zellkulturen

In Zellkultur wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir s Die phänotypische Resistenz gegen Elvitegravir war am häufigsten mit den primären

Integrase-Substitutionen T66I, E92Q und Q148R assoziiert. Weitere Integrase-Substitutionen der Zellkulturselektion identifiziert wurden, waren H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q un R263K.

Kreuzresistenz

Elvitegravir-resistente Viren zeigen je nach Art und Anzahl der Substitutionen eine unterschiedlich stark ausgeprägte Kreuzresistenz gegenüber dem Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Raltegravir. Viren, die eine T66I/A-Substitution aufweisen, sind weiterhin empfind egenüber Raltegravir, während die meisten anderen Elvitegravir-assoziierten Substitutionsmust einer verminderten

Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir einhergehen. Mit Ausnahme von Y143C/R/H geht HIV-1 mit den primären Raltegravir-assoziierten Substitutionen T66K, Q148H/K/R oder N155H in der Integrase mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir einher.

Bei vorbehandelten Patienten

In einer Analyse von HIV-1-Isolaten von Patienten der Studie GS-US-183–0145, bei denen die Therapie bis Woche 96 versagt hatte, wurde bei 23 der 86 Patienten mit auswertbaren genotypischen Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach Therapieversagen von Elvitegravir die Entwicklung einer oder mehrerer primärer Elvitegravir-Resistenz assoziierter Substitutionen festgestellt (23/351 der mit Elvitegravir behandelten Patienten, 6,6 %). Bei den HIV-1-Isolaten der Patienten, die mit Raltegravir behandelt worden waren, zeigten sich ähnliche Raten der Resistenzentwic­klung gegen Raltegravir (26/351 der mit Raltegravir behandelten Patienten, 7,4 %). Die häufigsten Substitutionen, die bei den HIV-1-Isolaten der mit Elvitegravir behandelten Patienten auftraten, waren die Substitutionen T66I/A (n = 8), E92Q/G (n = 7), T97A (n = 4), S147G (n = 4), Q148R (n = 4) und N155H (n = 5) in der Integrase. Bei phänotypischen Analysen von HIV-1-Isolaten mit Resistenzsubsti­tutionen von Patienten, die mit Elvitegravir behandelt worden waren, wiesen 14/20 (70 %) der Patienten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir und 12/20 (60 %) eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir auf.

Kl i nis che Erfahrung

Bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion

Die Wirksamkeit von Elvitegravir beruht hauptsächlich auf der Auswertung der Analysen der randomisierten, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studie GS-US-183–0145 an vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten (n = 702) über 96 Wochen.

In der Studie GS-US-183–0145 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Elvitegravir (150 mg oder 85 mg) einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils mit einer Hintergrundtherapie bestehend aus einem voll aktiven mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor (entweder Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir oder Tipranavir) und einem zweiten Wirkstoff. Die Hintergrundtherapie wurde vom Prüfarzt aufgrund der genotypischen/phäno­typischen Resistenztests und der antiretroviralen Vorbehandlung gewählt. Die Randomisierung wurde entsprechend der beim Screening ermittelten HIV-1-RNA-Last

(< 100.000 Kopien/ml oder > 100.000 Kopien/ml) und der Klasse des zweiten Wirkstoffs (NRTI oder andere Klassen) stratifiziert. Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen untersucht. Das virologische Ansprechen war definiert als Erreichen einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml).

Die Merkmale zu Studienbeginn und die Behandlungser­gebnisse über 96 Wochen in Studie GS-US-183–0145 sind in den Tabellen 4 bzw. 5 aufgeführt.

Tabelle 4: Demografische Daten und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn von antiretroviral vorbehandelten, HIV -1-infizierten Erwachsenen in Studie GS -US -183–0145

Elvitegravir + Raltegravir +

Hintergrundthe­rapie Hintergrundthe­rarie

_____________­_________________________ n = 351 _____________­_________ n = 351 ___ Demografische Daten _____________­________________________­__

a Die genotypischen Empfindlichke­itsscores wurden als Summe der Arzneimittelem­pfindlichkeit­sscores (1 = empfindlich;

0 = verminderte Empfindlichkeit) sämtlicher Arzneimittel der Hintergrundtherapie berechnet.

Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie GS-US-183–0145 nach Woche 48 und 96 („Snapshot-Analyse“)a

a Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 309 bis Tag 364 (einschließlich). Das Woche-96-Zeitfenster reicht von Tag 645 bis Tag 700 (einschließlich).

b Umfasst Patienten, die im Woche-48– oder Woche-96-Zeitfenster > 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender/nachlas­sender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder zum Zeitpunkt der Änderung der

Hintergrundtherapie eine Viruslast von > 50 Kopien/ml hatten oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlas­sender Wirksamkeit ausschieden und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von > 50 Kopien/ml hatten.

c Umfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorliegen.

d Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oder ausbleibender/nachlas­sender Wirksamkeit ausschieden, z. B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar waren, usw.

Elvitegravir war im Vergleich zu Raltegravir hinsichtlich des Erreichens einer Viruslast von HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nicht unterlegen.

Unter den Patienten mit einem genotypischen Empfindlichke­itsscore < 1 wiesen 76 % im Behandlungsarm unter Elvitegravir und 69 % im Behandlungsarm unter Raltegravir eine Viruslast von HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Woche 48 auf. Unter den Patienten mit einem genotypischen Empfindlichke­itsscore > 1 wiesen 57 % im Behandlungsarm unter Elvitegravir und 56 % im Behandlungsarm unter Raltegravir nach Woche 48 eine Viruslast von HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml auf.

In der Studie GS-US-183–0145 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 96 Wochen 205 Zellen/mm3 bei den mit Elvitegravir behandelten Patienten und 198 Zellen/mm3 bei den mit Raltegravir behandelten Patienten.

In der Studie GS-US-183–0145 zeigten Subgruppenanalysen nach den gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren nach Woche 48 und 96 für Elvitegravir und Raltegravir in den einzelnen Proteaseinhibi­torsubgruppen ähnliche Raten in Bezug auf den virologischen Erfolg (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) (Tabelle 6).

Tabelle 6: Virologischer Erfolg nach gleichzeitig angewendetem Proteaseinhibitor in Studie GS-US-183–0145 nach Woche 48 und 96 („Snapshot-Analyse“)

a Die prozentualen Unterschiede zwischen den randomisierten Behandlungsgruppen und die dazugehörigen 95 %-KI

beruhen auf einer normalen Annäherung.

Wenn auch durch die geringe Anzahl an weiblichen Patienten in der Studie GS-US-183–0145 beschränkt, zeigte eine Subgruppenanalyse nach Geschlecht, dass die Raten in Bezug auf den virologischen Erfolg bei weiblichen Patienten nach Woche 48 und 96 (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) im Elvitegravir-Behandlungsarm numerisch geringer waren als im Raltegravir-Behandlungsarm. Die virologischen Erfolgsraten nach Woche 48 für Elvitegravir und Raltegravir betrugen 47,5 % (28/59) bzw. 62,7% (42/67) (Unterschied: –12,3 % [95%- KI: –30,1 % bis 5,5 %]) für weibliche Patienten und 62,3 % (182/292) bzw. 56,3 % (160/284) (Unterschied: 5,3 % [95%- KI: –2,5 % bis 13,2 %]) für männliche Patienten. Die virologischen Erfolgsraten nach Woche 96 für Elvitegravir und Raltegravir betrugen 39,0 % (23/59) bzw. 52,2 % (35/67) (Unterschied: –8,4 % [95%- KI: –26,1 % bis 9,2 %]) für weibliche Patienten und 55,1 % (161/292) bzw. 53,2 % (151/284) (Unterschied: 1,5 % [95%- KI: –6,5 % bis 9,6 %]) für männliche Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Elvitegravir eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Anwendung von mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir zum Essen bei HIV-1-infizierten Patienten wurde der Spitzen-Plasmaspiegel von Elvitegravir 4 Stunden nach der Einnahme gemessen. Die mittlere Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SA) von Elvitegravir im Steady-State nach Mehrfachdosierung von Elvitegravir plus einem mit Ritonavir geboosterten Proteaseinhibitor (150 mg Elvitegravir mit Darunavir oder Fosamprenavir; 85 mg Elvitegravir mit Atazanavir oder Lopinavir) bei HIV-1-infizierten Patienten betrugen 1,4 ± 0,39 pg/ml, 18 ± 6,8 pg^h/ml bzw. 0,38 ± 0,22 pg/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt.

Verglichen mit dem Nüchternzustand bewirkte die Einnahme von geboostertem Elvitegravir in der Fixkombination aus 150 mg Elvitegravir/150 mg Cobicistat/200 mg Emtricitabin/245 mg Tenofovirdiso­proxilfumarat zu einer leichten Mahlzeit (ungefähr 373 kcal; 20 % Fett) oder zu einer fettreichen Mahlzeit (ungefähr 800 kcal, 50 % Fett) eine höhere systemische Verfügbarkeit von Elvitegravir. Die Cmax und AUCtau von Elvitegravir stiegen bei einer leichten Mahlzeit um 22 % bzw. 36 %, bei einer fettreichen Mahlzeit um 56 % bzw. 91 %.

Verteilung

Elvitegravir wird zu 98–99 % an humane Plasmaproteine gebunden; diese Bindung ist über den Bereich von 1,0 ng/ml bis 1,6 pg/ml unabhängig von der Wirkstoffkonzen­tration. Das mittlere Verhältnis der Wirkstoffkonzen­trationen in Plasma und Blut beträgt 1,37.

Biotransformation

Elvitegravir wird oxidativ durch CYP3A metabolisiert (Hauptabbauweg) und durch UGT1A1/3-Enzyme glucuronidiert (Nebenabbauweg).

Ritonavir hemmt CYP3A und führt dadurch zu einer erheblich erhöhten Plasmakonzentration von Elvitegravir. Die Anwendung von Ritonavir einmal täglich (20–200 mg) führt nach wiederholter einmal täglicher Gabe zu einer erhöhten Elvitegravir-Exposition, wobei diese bei ungefähr 100 mg Ritonavir ein Plateau erreicht. Weitere Erhöhungen der Ritonavir-Dosis führen nicht zu einem weiteren Anstieg der Elvitegravir-Exposition. Die Anwendung von Vitekta ist nur dann angezeigt, wenn es gleichzeitig mit Ritonavir als Booster angewendet wird.

Die mittlere Exposition von nicht-geboostertem Elvitegravir im Steady State (AUCtau) ist nach Mehrfachdosierung ca. 20 % niedriger als nach einer Einzeldosis, was auf eine mittelstarke Selbstinduktion seines Abbaus hinweist. Nach Boostern mit Ritonavir (100 mg) wird eine Nettohemmung des Elvitegravir-Metabolismus beobachtet mit signifikant erhöhten systemischen Expositionen (20-fach größere AUC), hohen Talkonzentrationen und längeren medianen Eliminationshal­bwertszeiten (9,5 Stunden gegenüber 3,5 Stunden).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von mit Ritonavir geboostertem [14C]-Elvitegravir war Elvitegravir das vorherrschende Molekül im Plasma; hierauf entfielen ungefähr 94 % bzw. 61 % der zirkulierenden Radioaktivität nach 32 bzw. 48 Stunden. Durch aromatische und aliphatische Hydroxylierung oder Glucuronidierung entstandene Metaboliten liegen in sehr geringen Mengen vor und tragen nicht zur antiviralen Gesamtaktivität von Elvitegravir bei.

Elimination

Nach oraler Anwendung von mit Ritonavir geboostertem [14C]-Elvitegravir wurden 94,8 % der Dosis mit der Fäzes ausgeschieden; dies deckt sich mit der hepatobiliären Elimination von Elvitegravir.

6,7 % der angewendeten Dosis wurden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir liegt im Median bei ca. 8,7 bis 13,7 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Elvitegravir-Exposition im Plasma ist nicht linear und unterproportional zur Dosis, wahrscheinlich aufgrund der durch die Löslichkeit begrenzten Resorption.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund des Geschlechts für geboostertes Elvitegravir festgestellt.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen Zugehörigkeit für geboostertes Elvitegravir festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Elvitegravir bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von geboostertem Elvitegravir durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und gesunden Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir festgestellt. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung von Vitekta erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Elvitegravir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von geboostertem Elvitegravir durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung und gesunden Probanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Elvitegravir festgestellt. Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Dosierung von Vitekta erforderlich. Der Einfluss einer schweren Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Elvitegravir wurde bisher nicht untersucht.

Hepatitis-B- und/ode r HepNitis-C-Koinfektion

Begrenzte Daten aus einer populationsphar­makokinetischen Analyse (n = 56) deuteten darauf hin, dass eine Hepatitis-B- und/oder -C-Infektion keinen klinisch relevanten Effekt auf die systemische

Verfügbarkeit von geboostertem Elvitegravir hat.

5.3

inische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die maximalen Elvitegravir-Dosen, die in den Entwicklungsto­xizitätsstudi­en bei Ratten und Kaninchen untersucht wurden, entsprachen Expositionen, die etwa das 29-fache bzw. 0,2-fache der therapeutischen Exposition beim Menschen betragen.

Die Ergebnisse für Elvitegravir waren negativ in In-vitro -Tests zur bakteriellen Mutagenität (Ames-Test) und im In-vivo -Ratten-Mikronukleustest mit Dosen bis zu 2.000 mg/kg. In einem In-vitro -Test auf Chromosomenabe­rrationen war Elvitegravir mit metabolischer Aktivierung negativ; ohne Aktivierung war jedoch eine uneindeutige Reaktion zu beobachten.

Elvitegravir ergab in Langzeit-Karzinogenitätsstu­dien nach oraler Verabreichung an Mäusen und Ratten keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential.

Der Wirkstoff Elvitegravir persistiert in der Umwelt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Natriumdodecyl­sulfat

Filmüberzug

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Macrogol 3350 (E1521)

Poly(vinylalkohol) (partiell hydrolysiert) (E1203)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimitt

6.5 Art und I

Behältnisses

ne besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Flasche aus Po

30 Filmtabletten enthält.

en hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss, die

Packungsgröße: 1 Flasche zu 30 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/13/883/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. November 2013