Vivaire 100 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Vivaire 100 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhala­tion, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder Sprühstoß (abgegeben vom Ventil) enthält:

100 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat. Dies entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Menge von 84,6 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und 5,0 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat.

Hilfsstoff mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 6,9 mg Alkohol (Ethanol) pro Sprühstoß (abgegeben vom Ventil).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Druckgasinhalation, Lösung.

Farblose bis gelbliche Lösung.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Asthma

Vivaire ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung eines Kombinationspro­dukts (von inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2-Agonisten) angezeigt ist:

oder

COPD

Symptomatische Behandlung von Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 50% des Normwerts) und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit, die trotz regelmäßiger Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

ASTHMA

Vivaire ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Wirkstoffe von Vivaire erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Behandlung mit Kombinationspräpa­raten beachtet werden, sondern auch bei Dosisanpassungen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräpa­rat zur Verfügung stehen, sollten geeignete Dosierungen von Beta-2-Agonisten und/oder Kortikosteroiden in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Das in Vivaire enthaltene Beclometasondi­propionat zeichnet sich durch eine extrafeine Partikelgrößen­verteilung aus, die zu einer stärkeren Wirkung führt als die Zubereitungen, die keine extrafeine Partikelgrößen­verteilung aufweisen (eine Dosis von 100 Mikrogramm Beclometasondi­propionat der extrafeinen Formulierung entspricht einer Dosis von 250 Mikrogramm Beclometasondi­propionat einer nicht extrafeinen Formulierung). Die tägliche Dosis an Beclometasondi­propionat, die mit Vivaire verabreicht wird, sollte darum niedriger sein als die tägliche Dosis an Beclometasondi­propionat, die durch eine nicht extrafeine Beclometasondi­propionat-Formulierung verabreicht wird.

Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von einer nicht extrafeinen BeclometasonFor­mulierung auf Vivaire umgestellt wird. Die Dosis an Beclometasondi­propionat sollte niedriger sein und auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.

Es gibt zwei Behandlungsansätze:

A. Erhaltungsthe­rapie: Vivaire wird als regelmäßige Erhaltungstherapie zusammen mit

einem separaten schnellwirksamen Bronchodilatator als Bedarfstherapie angewendet.

B. Erhaltungs- und Bedarfstherapie: Vivaire wird als regelmäßige Erhaltungsthe­rapie und

als Bedarfstherapie bei Auftreten von Asthmasymptomen angewendet.

A. Erhaltungsthe­rapie

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren ist:

Zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 4 Inhalationen.

B . Erhaltungs- und Bedarfstherapie

Die Patienten nehmen ihre tägliche Erhaltungsdosis Vivaire und wenden Vivaire zusätzlich bedarfsweise bei Auftreten von Asthmasymptomen an. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Vivaire für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Vivaire sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:

Intervention bedurften.

Eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf dosisabhängige Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Bedarfsinhalationen mit Vivaire durchführen.

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren ist:

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1 Inhalation zweimal täglich (1 Inhalation morgens und 1 Inhalation abends).

Die Patienten sollten bei Symptomen im Bedarfsfall 1 zusätzliche Inhalation durchführen. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin bestehen, sollte eine weitere Inhalation erfolgen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 8 Inhalationen.

Patienten, die täglich mehrfach eine Bedarfsinhalation benötigen, sollte dringend geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen. Ihr Asthma sollte neu beurteilt und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Vivaire bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen. Vorliegende Daten mit Beclometasondi­propionate und Formoterol in fixer Kombination zu Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Vivaire gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosierung sollte so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der niedrigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid versuchsweise allein anzuwenden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Vivaire jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

COPD

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren ist:

Zweimal täglich zwei Inhalationen.

Besondere Patientengruppen:

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für die Anwendung von Beclometasondi­propionate/For­moterol in fixer Kombinationbei Patienten mit Leberoder Nierenfunktion­sstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung:

Zur inhalativen Anwendung.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere medizinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Behandlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient sollte angewiesen werden, die Gebrauchsinfor­mation genau durchzulesen, und die Gebrauchshinweise, wie dort angegeben, zu befolgen.

Vivaire wird mit einem Dosiszähler auf der Rückseite des Inhalators zur Verfügung gestellt, der anzeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Jedes Mal, wenn der Patient das Druckbehältnis mit 120 Hüben nach unten drückt, wird ein Sprühstoß des Arzneimittels freigesetzt und das Zählwerk zählt um 1 herunter, aber die verbleibende Menge der Sprühstöße wird in 20-er Schritten heruntergezählt (z. B. 120, 100, 80, etc.). Der Patient sollte darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosisanzeiger weiter zählt.

Überprüfung des Inhalators:

Vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators sowie nach Nichtgebrauch über 14 oder mehr Tage sollte der Patient einen Sprühstoß in die Luft abgeben, um eine einwandfreie Funktion festzustellen. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler 120 anzeigen.

Die Inhalation sollte nach Möglichkeit im Stehen oder Sitzen erfolgen.

Anwendung des Inhalators:

1. Die Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das

Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.

2. Die Patienten sollten so langsam und tief wie möglich ausatmen.

3. Die Patienten sollten das Druckbehältnis unabhängig von der eigenen Körperposition

senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten, das Mundstück mit den Lippen umschließen und nicht in das Mundstück beißen.

1. Die Patienten sollten langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem

Einatmen begonnen wurde, sollten sie auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Sprühstoß freizusetzen.

5. Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator

aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollten nicht in den Inhalator hinein ausatmen.

Um einen weiteren Sprühstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator etwa eine halbe Minute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.

WICHTIG: Die Patienten sollten die Schritte 2 bis 5 nicht überhastet vornehmen.

Nach der Anwendung sollten Patienten die Schutzkappe wieder aufsetzen und den Dosisanzeiger überprüfen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, daran zu denken, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler den Wert „20“

anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn die Anzeige den Wert „0“ zeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Menge dann nicht mehr ausreichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten.

Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Wasser ausspülen, mit Wasser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reinigung:

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Gebrauchsinfor­mation genau durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Patienten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außenseite und Innenseite des Mundstücks mit einem trockenen Tuch abwischen. Sie sollten das Druckbehältnis nicht aus dem Standardinhalator entfernen und kein Wasser oder andere Flüssigkeiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, können den AeroChamber Plus Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden, und es sollte ihre Technik überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimittels in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des Aero-Chamber Plus erreichen, indem er einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmittelbar nach dem Auslösen macht.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vivaire sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (ggf. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen angewendet werden: Herzrhythmusstörun­gen, insbesondere AV-Block III. Grades und Tachyarrhythmien (beschleunigter und/oder unregelmäßiger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzkrankheit, insbesondere akuter Myokardinfarkt, ischämische Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle Verschlusskran­kheiten, insbesondere Arteriosklerose, arterielle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc-Intervalls (Frequenz-korrigiert: QT > 0,44 Sek.), Arzneimittel-induziert oder erblich bedingt. Formoterol kann selbst eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Vivaire ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Durch eine Beta-2-Agonisten-Behandlung kann eine potentiell schwere Hypokaliämie hervorgerufen werden. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5) verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen können, etwa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit instabilem Asthma, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als Notfallmedikation angewendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung der Serumkaliumspiegel empfohlen.

Bei der Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher soll der Blutglukosespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Allgemeinanästhesie unter Anwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Vivaire mindestens 12 Stunden vor Einleitung der Anästhesie nicht mehr angewendet wird aufgrund des Risikos, dass kardiale Herzarrhythmien auftreten.

Vivaire sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, die Anwendung von Vivaire nicht abrupt zu beenden.

Wenn Patienten die Behandlung als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen, was ein Überdenken der Therapie notwendig macht. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Krankheitskontrolle bei Asthma oder COPD ist potentiell lebensbedrohlich, und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. Es sollte erwogen werden, ob die Notwendigkeit einer verstärkten Therapie mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden oder einer Behandlung mit Antibiotika besteht, falls eine Infektion vorliegt.

Der Therapiebeginn mit Vivaire sollte nicht während einer akuten schweren Exazerbation oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert erfolgen.

Während der Behandlung mit Vivaire können schwere Asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist, oder sich diese nach Therapiebeginn mit Vivaire verschlimmern.

Es kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der mit stärkeren pfeifenden Atemgeräuschen und Atemnot unmittelbar nach der Anwendung verbunden ist. Diese Symptome sollten sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Vivaire sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und ggf. eine andere Therapie eingeleitet werden.

Vivaire sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Behandlung einer akuten Asthma-Attacke zu jeder Zeit griffbereit haben: Entweder Vivaire (für Patienten, die Vivaire als Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen separaten schnell-wirksamen Bronchodilatator (für Patienten, die Vivaire nur als Erhaltungstherapie anwenden).

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Vivaire wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Die Bedarfsinhalationen mit Vivaire sollten bei Auftreten von Asthmasymptomen durchgeführt werden, sind jedoch nicht für die regelmäßige prophylaktische Anwendung, z.B. vor körperlicher Anstrengung, vorgesehen. Für eine solche Anwendung sollte ein separater schnellwirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Vivaire schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Herunterstufung der Behandlung zu untersuchen. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Vivaire eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, besonders wenn das Arzneimittel in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum angewendet wird. Diese Wirkungen sind jedoch viel unwahrscheinlicher unter der Inhalationsbe­handlung als bei oralen Kortikosteroiden.

Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrin­densuppression, Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochenmineral­dichte, Katarakt und Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).

Es ist deshalb wichtig, dass die Behandlung regelmäßig überprüft und das inhalative Kortikosteroid auf die niedrigste Dosierung eingestellt wird, mit der eine wirksame Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Beclometasondi­propionate/For­moterol in fixer Kombinationmit dem AeroChamber-Plus-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Verfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht und die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopropionat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Beclometasondi­propionat, das von den Lungen aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Beclometasondi­propionat und seinem aktiven Metaboliten gleichbleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei Anwendung von Vivaire mit dem genannten Spacer nicht erhöht.

Die Behandlung von Patienten mit hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über längere Zeit kann zu einer Nebennierenrin­densuppression und bis zur akuten adrenalen Krise führen. Kinder unter 16 Jahren, die höhere Dosen von Beclometasondi­propionat einnehmen/inha­lieren als empfohlen wird, sind diesem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenrin­deninsuffizienz auslösen könnten, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinse­inschränkungen, Hypoglykämie und Krampfanfälle.

Die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden sollte während Stresssituationen oder im Rahmen einer geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrin­denfunktion durch eine frühere systemische Kortikosteroid­therapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Vivaire umgestellt werden.

Bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko einer eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum bestehen. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kortikosteroidgabe als Notfall-medikation benötigt haben oder eine längere Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide hatten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen, wie bei Notfällen oder bei einer

anstehenden Operation, bedacht und die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko einer Nebennierenrin­denfunktionsstörung kann die Hinzuziehung eines Spezialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein­weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden. Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Um das Risiko einer Candida-Infektion der Mund- und Rachenschleimhaut zu vermindern, sollte der Patient darauf hingewiesen werden, nach jeder Inhalation den Mund mit Wasser auszuspülen, mit Wasser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.

Vivaire enthält 7 mg Alkohol (Ethanol) pro Sprühstoß (58,14 mg). Die Menge in einer 58,14 mg Dosis dieses Arzneimittels entspricht weniger als 0,22 ml Bier oder 0,07 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine spürbaren Auswirkungen.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Beclometasondi­propionat wird über Esterasen sehr rasch verstoffwechselt.

Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kortikosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Cobicistat) kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die Anwendung von Beta-Blockern (auch Augentropfen) sollte bei Asthmapatienten vermieden werden. Ist die Anwendung von Beta-Blockern zwingend erforderlich, so ist mit der Abschwächung oder Hemmung der Wirkung von Formoterol zu rechnen.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen Beta-adrenergen Arzneimitteln einen potentiell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Verordnung von Theophyllin oder anderen Beta-adrenergen Wirkstoffen zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika, Monoaminoxida­sehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern, einschließlich Wirkstoffen mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin, kann die hypertensiven Reaktionen verstärken.

Ein erhöhtes Arrhythmierisiko besteht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Kohlenwasserstoffe enthalten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine ggf. auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

Vivaire enthält eine geringe Menge an Ethanol. Es besteht das theoretische Potential für eine Wechselwirkung bei besonders empfindlichen Patienten, die Disulfiram oder Metronidazol erhalten.

4.6     fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine Erfahrungen oder Nachweise für die Sicherheit zur Anwendung des Treibgases HFA-134a in Vivaire während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. In Tierversuchsstudien mit HFA-134a hinsichtlich der reproduktiven Funktion und der embryofetalen Entwicklung konnten keine klinisch relevanten negativen Effekte festgestellt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten beim Menschen vor. In Tierstudien an Ratten wurde das Vorhandensein von Beclometasondi­propionat in hohen Dosen in der Kombination mit verminderter weiblicher Fruchtbarkeit und Embryotoxizität in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Vivaire bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterol angewendet wurde, gab es Hinweise auf reproduktionsto­xikologische Effekte nach hoher systemischer Exposition (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der wehenhemmenden Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika ist eine Anwendung von Vivaire kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol ist für die Anwendung während der Schwangerschaft und insbesondere am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht zu empfehlen, es sei denn, es gibt keine alternative bewährte (sicherere) Behandlung.

Vivaire sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das potentielle Risiko.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Vivaire während der Stillzeit beim Menschen vor.

Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist zu erwarten, dass Beclometasondi­propionat wie andere Kortikosteroide in die Muttermilch übergeht.

Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von säugenden Tieren nachgewiesen.

Die Anwendung von Vivaire bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als die potenziellen Risiken.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Vivaire hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Da Vivaire Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat enthält, können die für diese Substanzen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen.

Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat als fixe Kombination oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Systemorganklasse.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Die häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Patienten mit Asthma und COPD abgeleitet.

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pharyngitis, orale Candidose, Pneu-monie (bei COPD-Patienten)

Häufig

Influenza, orale Pilzinfektionen, oro-pharyngeale Candidose, ösophageale Candidose, vulvovaginale Candidose, Gastroenteritis, Sinusitis, Rhinitis

Gelegentlich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Granulozytopenie

Gelegentlich

Thrombozytopenie

Sehr selten

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Dermatitis

Gelegentlich

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Erythem und Ödem an Lippen, Gesicht, Augen und Pharynx

Sehr selten

Endokrine Erkrankungen

Nebennierenrin­densuppression

Sehr selten

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hypokaliämie, Hyperglykämie

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Ruhelosigkeit

Gelegentlich

Psychomotorische

Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression, Aggressivität,

Verhaltensände­rungen (besonders bei Kindern)

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Häufig

Tremor, Schwindel

Gelegentlich

Augenerkrankungen

Glaukom, Katarakt

Sehr selten

Verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Otosalpingitis

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Herzklopfen, Verlängerung des QTc-Intervalls, EKG-Veränderungen, Tachykardie, Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern

Gelegentlich

Ventrikuläre Extrasystolen, Angina pectoris

Selten

Gefäßerkrankungen

Hyperämie, Flush

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dysphonie

Häufig

Husten, produktiver Husten, Rachen-reizung, Asthma-Anfall

Gelegentlich

Paradoxer Bronchospasmus

Selten

Dyspnoe, Asthma-Exazerbation

Sehr selten

*Ein nicht schwerwiegender Fall einer Pneumonie mit Kausalzusammenhang wurde von einem Patienten, der mit Beclometasondi­propionat /Formoterolfumarat in fixer Kombination in einer Zulassungsstudie mit COPD-Patienten behandelt wurde, berichtet. Andere in klinischen COPD-Studien unter Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination beobachtete gelegentliche Nebenwirkungen waren Abnahme des Cortisolspiegels im Blut und Vorhofflimmern.

Wie bei anderen Inhalationsthe­rapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4 ).

Unter den beobachteten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf: Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc-Intervalls.

Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Beclometasondi­propionat auftreten, sind:

orale Pilzinfektionen, orale Candidamykose, Dysphonie, Rachenreizung.

Dysphonie und Candidamykose können durch Gurgeln oder Spülen mit Wasser bzw. durch Zähneputzen nach Verwendung des Produktes gemindert werden. Eine symptomatische Candidamykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Behandlung mit Vivaire fortgesetzt wird.

Systemische Effekte können vor allem dann auftreten, wenn inhalative Kortikosteroide (z. B. Beclometasondi­propionat) in hohen Dosen über lange Zeit angewendet werden. Dazu können zählen: Nebennierenrin­densuppression, eine Abnahme der Knochenmineral­dichte, Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen, Glaukom und Kataraktbildung (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichke­itsreaktionen wie Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens können ebenfalls auftreten.

In einer 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten unterschied sich das Sicherheitsprofil von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat nicht von dem einer Monotherapie mit Beclometasondi­propionat.

Die nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzte Formulierung Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die Kindern mit Asthma im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht wurde, zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil im Vergleich zu den zugelassenen vermarkteten Einzelkomponenten.

Die gleiche pädiatrische Formulierung Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm, die Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 2 Wochen verabreicht wurde, zeigte jedoch keine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu den freien vermarkteten Komponenten Formoterolfumarat und Beclometasondi­propionat hinsichtlich der Beeinflussung der Wachstumsraten des Unterschenkels.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Beclometasondi­propionat/ Formoterolfumarat (Gesamt: Beclometasondi­propionat 1200 Mikrogramm, Formoterolfumarat-Dihydrat 72 Mikrogramm) untersucht. Die kumulativen Behandlungen verursachten keine nachteiligen Wirkungen auf die Vitalparameter, und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Eine Überdosierung von Formoterol lässt die für Beta-2-adrenerge Agonisten typischen Wirkungen erwarten, wie:

Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyperglykämie.

Im Falle einer Überdosierung von Formoterol ist eine unterstützende und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Klinikeinweisung anzuraten. Die Anwendung von kardioselektiven Beta-Adrenorezepto­renblockern kann in Betracht gezogen werden, jedoch ist in diesem Fall äußerste Vorsicht geboten, da die Anwendung von Beta-Adrenorezepto­renblockern Bronchospasmen auslösen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die akute Inhalation von Beclometasondi­propionat in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann zu einer vorübergehenden Nebennierenrin­densuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erforderlich, da sich die Nebennierenrin­denfunktion innerhalb weniger Tage normalisiert, was durch Messung der Cortisolspiegel im Plasma überprüft werden kann. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit einer Dosierung fortzusetzen, die eine ausreichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.

Chronische Überdosierung mit inhalativem Beclometasondi­propionat: Risiko der Nebennierenrin­densuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenreserve erforderlich. Die Behandlung sollte mit einer zur Asthmakontrolle ausreichenden Dosis weitergeführt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen: Inhalative Sympathomimetika, Sympathomimetika in Kombination mit Corticosteroiden oder anderen Mitteln, excl. Anticholinergika

ATC-Code: R03 AK08.

Wirkungsmecha­nismus und pharmakodynamische Wirkungen

Vivaire enthält Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat, die unterschiedliche Wirkweisen haben. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden und Beta-2-Agonisten kommt es zu einer additiven Wirkung hinsichtlich der Reduzierung der Asthma-Anfälle.

Beclometasondi­propionat

Das Kortikosteroid Beclometasondi­propionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -Anfälle, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid­therapie.

Formoterolfumarat-Dihydrat

Formoterolfumarat-Dihydrat ist ein selektiver Beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilata­torische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 – 3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe einer Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

ASTHMA

Klinische Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat in fixer Kombination

In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von Formoterolfumarat-Dihydrat zu Beclometasondi­propionat zu einer Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu einer Reduktion der Exazerbationen.

In einer 24-wöchigen Studie war die Wirkung von Beclometasondi­propionat /Formoterolfumarat in fixer Kombination auf die Lungenfunktion mindestens gleich wie die Wirkung einer freien Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat und stärker als die von Beclometasondi­propionat alleine.

Klinische Wirksamkeit der Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat in fixer Kombination

In einer 48-wöchigen Parallelgruppen-Studie mit 1701 Asthmapa­tienten wurde die Wirksamkeit von Beclometasondi­propionat /Formoterolfumarat in fixer Kombination als Erhaltungs- (1 Inhalation zweimal täglich) und Bedarfstherapie (bis zu insgesamt 8 Inhalationen täglich) verglichen mit Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination als

Erhaltungstherapie (1 Inhalation zweimal täglich) plus Salbutamol als Bedarfstherapie bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem moderatem bis schwerem Asthma. Die Ergebnisse zeigten, dass Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination als Erhaltungs-und Bedarfstherapie die Zeit bis zum ersten Auftreten einer schweren Exazerbation (*) im Vergleich zu Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination als Erhaltungstherapie plus Salbutamol als Bedarfstherapie signifikant verlängerte (p<0,001 für sowohl die Intention-to-treat- als auch die Per-Protocoll -Patienten). Die Rate schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient pro Jahr war in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Gruppe im Vergleich zu der Salbutamol-Gruppe signifikant reduziert: 0,1476 versus 0,2239 (statistisch signifikante Reduktion: p<0,001). Bei Patienten in der Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Gruppe wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei der Asthma-Kontrolle erreicht. Die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen der Bedarfsmedikation pro Tag und der Anteil der Patienten, die die Bedarfsmedikation anwendeten, nahmen in beiden Gruppen gleichermaßen ab.

*Hinweis: schwere Exazerbationen wurden definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die zu einer Krankenhausein­weisung oder einer Behandlung in der Notaufnahme führte, oder eine Behandlung mit systemischen Steroiden über mehr als 3 Tage erforderte.

In einer weiteren klinischen Studie, in der bei Asthmapatienten eine Bronchoprovokation mit Metacholin durchgeführt wurde, erzielte eine Einzeldosis Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination 100/6 Mikrogramm einen schnellen bronchodilata­torischen Effekt und eine rasche Erholung von Atemnotsymptomen, vergleichbar mit dem Effekt von Salbutamol 200 Mikrogram­m/Dosis.

Kinder und Jugendliche

In einer 12-wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten war Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat einer Monotherapie mit Beclometasondi­propionat nicht überlegen, weder im Hinblick auf Lungenfunktion­sparameter (primärer Endpunkt: Änderung des Ausgangswertes des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) noch auf sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte oder klinische Parameter.

Der bronchodilata­torische Effekt einer einzigen Dosis der nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzten Formulierung Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde, wurde im Vergleich zur freien Kombination der vermarkteten Einzelkomponenten Formoterolfumarat und Beclometasondi­propionat evaluiert. Die Nichtunterlegenheit von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm gegen die freie Kombination wurde hinsichtlich des durchschnittlichen FEV1 demonstriert, das für 12 Stunden nach morgendlicher Verabreichung evaluiert wurde. Die untere Vertrauensgrenze des 95 % Konfidenzintervalls der angepassten Differenz des Mittelwerts war –0,047 l und somit größer als die vorgeplante Grenze der Nichtunterlegenheit von –0,1 l.

Die pädiatrische Formulierung Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen 12-wöchigen Behandlungszeitraum verabreicht wurde, demonstrierte gegenüber einer Monotherapie mit Beclometasondi­propionat keine Überlegenheit und konnte gegenüber der freien Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat auch keine Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Lungenfunktion­sparameter (primärer Endpunkt: Änderung des morgendlichen FEV1 vor Dosisgabe) zeigen.

COPD

In zwei 48-wöchigen Studien wurden die Wirkungen auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Phasen der Einnahme oraler Steroide und/oder Antibiotika und/oder Krankenhaus-Einlieferungen und/oder Aufenthalte) bei Patienten mit schwerer COPD (30 % < FEV1 % < 50 %) ausgewertet.

Eine Zulassungsstudie zeigte im Vergleich zu Formoterol sowohl nach 12-wöchiger Behandlung (kombinierter primärer Endpunkt) eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (predose-FEV1, bereinigte mittlere Differenz von 69 ml zwischen der Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination und Formoterol Behandlung) als auch bei jedem Klinikbesuch während der gesamten Behandlungszeit (48 Wochen). Die Studie mit insgesamt 1199 COPD-Patienten zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der Exazerbationen pro Patient/Jahr (kombinierter primärer Endpunkt Exazerbationsrate) unter Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination im Vergleich zu der Behandlung mit Formoterol über die 48-wöchige Behandlungszeit statistisch signifikant verringert war (bereinigter Durchschnittswert von 0,80 im Vergleich zu 1,12 in der Formoterol-Gruppe, Verhältnis (bereinigter Wert) 0,72, p<0,001).

Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination verlängerte zusätzlich die Zeit bis zur ersten Exazerbation im Vergleich zu Formoterol statistisch signifikant. Die Überlegenheit von Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination gegenüber Formoterol hinsichtlich der Exazerbationsrate wurde auch in einer Subgruppe von Patienten, die Tiotropiumbromid (ca. 50% in jedem der beiden Behandlungsarme) oder kein Tiotropiumbromid als Begleitmedikation erhielten, bestätigt.

Die andere Zulassungsstudie, bei der es sich um eine dreiarmige, randomisierte Studie mit 718 Patienten handelte, bestätigte die Überlegenheit einer Behandlung mit Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination über Formoterol bezüglich der FEV1 vor Inhalation (pre-dose-FEV1) bei Behandlungsende (48 Wochen) und zeigte eine NichtUnterlegenheit von Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination im Vergleich zu einer kombinierten Budesonid/For­moterol-Therapie bei demselben Parameter.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Beclometasondi­propionat (BDP) und Formoterolfumarat-Dihydrat in der fixen Kombination

Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat wurde in einer klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.

In einer pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Behandlung mit einer Einzeldosis von Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat als fixer Kombination (4 Aerosolstöße à 100/6 Mikrogramm) oder einer Einzeldosis von Beclometasondi­propionat-FCKW (4 Aerosolstöße à 250 Mikrogramm) und Formoterolfumarat-Dihydrat-HFA (4 Aerosolstöße à 6 Mikrogramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration des aktiven Hauptmetaboliten von Beclometasondi­propionat, Beclometason-17-monopropionat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % bzw. 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Beclometasondi­propionat-FCKW-Formulierung. Hingegen war die Resorptionsges­chwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich mit der nicht extrafeinen Beclometasondi­propionat-FCKW-Formulierung (0,5 versus 2 Stunden).

Die maximale Plasmakonzentration von Formoterolfumarat-Dihydrat war nach Verabreichung der fixen oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Verabreichung von Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination etwas höher als nach Gabe der freien Kombination.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder (systemische) pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat.

Die Anwendung des AeroChamber-Plus-Spacers erhöhte die Zufuhr in die Lunge von Beclometason-17-monopropionat, dem aktiven Metaboliten von Beclometasondi­propionat, und Formoterol im Vergleich zur Anwendung eines Standardinhalators in einer Studie an gesunden Freiwilligen um 41 % und 45 %. Die systemische Gesamtverfügbarkeit war für Formoterol unverändert, für Beclometason-17-monopropionat um 10 % reduziert und für unverändertes Beclometasondi­propionat erhöht.

Eine Studie zur Lungendeposition, die mit stabil eingestellten COPD-Patienten, gesunden Freiwilligen und Asthmapatienten durchgeführt wurde, zeigte, dass durchschnittlich 33% der nominalen Dosis in der Lunge der COPD-Patienten deponiert werden, im Vergleich zu 34% bei gesunden Probanden und 31% bei Asthmapatienten. Die Plasmaspiegel von Beclometason-17-monopropionat und Formoterol waren bei den drei Gruppen in einem Zeitraum von 24 Stunden nach der Inhalation vergleichbar. Die Gesamtexposition von Beclometasondi­propionat (im Gegensatz zu den aktiven Metaboliten, Beclometason-17-monopropionat) war bei COPD-Patienten höher im Vergleich zu Plasma-spiegeln bei Asthmapatienten und gesunden Freiwilligen.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung (4 Sprühstöße mit 100/6 Mikrogramm) war Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat zu einer freien Kombination mit extrafeinem Beclometasondi­propionat und Formoterol nicht bioäquivalent, wenn es asthmatischen Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren gegeben wurde. Dieses Ergebnis war unabhängig davon, ob ein Spacer (Aerochamber Plus) angewendet wurde oder nicht.

Wenn kein Spacer angewendet wurde, deuten die verfügbaren Daten im Vergleich zu der freien Kombination auf eine niedrigere maximale Plasmakonzentration der inhalierten Kortikosteroid­komponente von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat hin (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Cmax von Beclometason-17-monopropionat [B17MP] 84,38 %, 90%CI 70,22; 101,38).

Wenn Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat mit einem Spacer angewendet wurde, war die maximale Plasmakonzentration von Formoterol um etwa 68% erhöht im Vergleich zu der freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Cmax 168,41, 90%CI 138,2; 205,2). Die klinische Signifikanz dieser Unterschiede im Falle dauerhafter Anwendung ist nicht bekannt.

Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, unabhängig davon, ob der Spacer angewendet wurde oder nicht. Für Beclometason-17-monopropionat konnte nur eine Äquivalenz gezeigt werden, wenn der Spacer nicht angewendet wurde, wohingegen mit Spacergebrauch das Konfidenzintervall (90% CI der AUC0-t) leicht außerhalb des Äquivalenzin-tervalls lag (Verhältnisse des geometrischen Mittels 89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat, die ohne Spacer bei Jugendlichen angewendet wurden, führten zu einer niedrigeren Gesamtexposition (AUC0-t) von Beclometason-17-monopropionat – oder äquivalent von Formoterol – im Vergleich zu der Gesamtexposition bei Erwachsenen. Außerdem waren die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) für beide Substanzen bei Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.

In einer pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung war die nur für Studienzwecke bei Kindern eingesetzte Formulierung, 50/6 Mikrogramm pro Sprühstoß, die mit der Aerochamber Plus verabreicht wurde, nicht bioäquivalent zu einer freien Kombination von

Beclometasondi­propionat und Formoterol, welches asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde. Die Studienergebnisse zeigen eine niedrigere AUC0-t und maximale Plasmakonzentration der inhalierten Kortikosteroid­komponente von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm im Vergleich zur freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Beclometason-17-monopropionat AUC0-t: 81%, 90%CI 69,7; 94,8; Cmax: 82 %, 90%CI 70,1; 94,7). Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, wohingegen Cmax von Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat 50/6 Mikrogramm im Vergleich zur freien Kombination geringfügig niedriger war (Verhältnisse des geometrischen Mittels 92%, 90%CI 78;108).

Beclometasondi­propionat

Beclometasondi­propionat ist eine Arzneimittelvor­stufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität für den Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Esterasen zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat hydrolysiert. Dieser hat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung verglichen mit der Arzneimittelvor­stufe (Prodrug) Beclometasondi­propionat.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Beclometasondi­propionat wird rasch über die Lungen resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitestgehende Umwandlung zu seinem Hauptmetaboliten Beclometason-17-monopropionat statt, und zwar durch Esteraseenzyme, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit von Beclometason-17-monopropionat resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 % der applizierten Dosis) und aus einer gastrointestinalen Resorption der verschluckten Dosis. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Beclometasondi­propionat ist vernachlässigbar gering, aber der weitgehende präsystemische Umbau zu Beclometason-17-monopropionat führt zu einer Verfügbarkeit von 41 % der Dosis in Form des aktiven Metaboliten.

Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt etwa 2 % bzw. 62 % der verabreichten Dosis für Beclometasondi­propionat bzw. Beclometason-17-monopropionat.

Nach intravenöser Gabe ist die Deposition von Beclometasondi­propionat und Beclometason-17-monopropionat durch eine hohe Plasma-Clearance (150 bzw. 120 L/Stunde) bei kleinem Verteilungsvolumen im Steady-State für Beclometasondi­propionat (20 Liter) und größerer Gewebeverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.

Die Plasmaprotein­bindung liegt in einem mittleren Bereich.

Elimination

Beclometasondi­propionat wird hauptsächlich mit den Fäzes als polare Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondi­propionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering. Die terminalen Eliminationshal­bwertszeiten sind 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Beclometasondi­propionat bzw. Beclometason-17-monopropionat.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Beclometasondi­propionat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Beclometasondi­propionat sehr rasch über Esterasen, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, den Lungen und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-monopropionat, Beclometason-17-monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Leberfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Beclometasondi­propionat zu erwarten.

Weder Beclometasondi­propionat noch seine Stoffwechselpro­dukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht mit einer erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

Formoterolfumarat-Dihydrat

Resorption und Verteilung

Nach Inhalation wird Formoterolfumarat-Dihydrat sowohl aus den Lungen als auch vom Gastrointesti­naltrakt rasch resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Gabe eines Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Mindestens 65 % einer verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen der unveränderten Substanz liegen innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe vor. Die Plasmaprotein­bindung von Formoterol beträgt 61 – 64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Konzentration­sbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Eliminationshal­bwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2 – 3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 Mikrogramm Formoterolfumarat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation

Formoterolfumarat-Dihydrat wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe verstoffwechselt. Das Glukuronsäure­konjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-Demethylierung mit nachfolgender Glukuronidierung an der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterolfumarat-Dihydrat beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. Formoterolfumarat-Dihydrat hemmt die CYP450-Enzyme in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht.

Elimination

Die Ausscheidung von Formoterolfumarat-Dihydrat im Urin nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverin­halator nahm linear im Dosisbereich 12 – 96 Mikrogramm zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakonzentra­tionen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 Mikrogramm bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 10 Stunden bestimmt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 % bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiedenen Substanz aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.

Nach oraler Gabe (40 bis 80 Mikrogramm) wurden bei gesunden Probanden 6 % bzw. 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.

Insgesamt 67 % einer oralen Dosis Formoterolfumarat-Dihydrat werden im Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterolfumarat-Dihydrat beträgt 150 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Leber-/Niereninsuffi­zienz : Die Pharmakokinetik von Formoterolfumarat-Dihydrat bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol vorrangig über die Leber verstoffwechselt wird, ist von erhöhter Exposition bei Patienten mit schwerer Lebezirrhose auszugehen.

5.3

In toxikologischen Tierstudien mit einzeln oder gleichzeitig angewendetem Beclometasondi­propionat und Formoterol wurden vor allem übersteigerte pharmakologische Effekte beobachtet. Sie hängen mit der immunsuppressiven Aktivität von Beclometasondi­propionat und den bekannten kardiovaskulären Effekten von Formoterol zusammen, die sich hauptsächlich bei Hunden zeigen. Nach der Verabreichung der Kombination wurde weder eine erhöhte Toxizität beobachtet noch traten unerwartete Ergebnisse auf.

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie bei Ratten traten dosisabhängige Effekte auf.

Die Kombinationsbe­handlung war mit reduzierter Fruchtbarkeit bei weiblichen Tieren sowie embryofetaler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kortikosteroide in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormalitäten bei der fetalen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzöge­rung führen. Es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination Beclometasondi­propionat / Formoterolfumarat-Dihydrat beobachteten Wirkungen auf Beclometasondi­propionat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat zu beobachten (das 200-fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Außerdem wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvorgangs beobachtet, was auf die bekannte Wehen hemmende Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika zurückzuführen ist. Diese Wirkungen waren sichtbar, wenn die Plasmaformote­rolspiegel des Muttertiers unter den bei mit Beclometasondi­propionat/For­moterolfumarat in fixer Kombination behandelten Patienten zu erwartenden Werten lagen.

Genotoxizitätsstu­dien, die mit einer Beclometasondi­propionat/ Fomoterolfumarat-Dihydrat-Kombination durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potential hin. Mit der vorgeschlagenen Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Bestandteile aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsri­siko beim Menschen hin.

Präklinische Daten zum FCKW-freien Treibmittel HFA-134a lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionsto­xizität.

6.    pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Ethanol

Wasser für Injektionszwecke

Maleinsäure

Norfluran

6.2     inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3

21 Monate.

Haltbarkeitsdauer vor der Abgabe: 18 Monate

Haltbarkeitsdauer nach dem ersten Öffnen: 3 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

6.5     art und inhalt des behältnisses

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Für Apotheken:

Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.

Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein

Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.

7.    inhaber der zulassung

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 53 53 010

Telefax: 0800 53 53 011

8.

7002489.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. März 2023