Xenleta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xenleta 600 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält Lefamulinacetat entsprechend 600 mg Lefamulin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Blaue, ovale Filmtablette mit dem schwarzen Aufdruck „LEF 600“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Xenleta wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP), wenn die Anwendung von antibakteriellen Mitteln, die allgemein für die anfängliche Behandlung der CAP empfohlen werden, nicht geeignet ist oder wenn die Behandlung mit diesen erfolglos war (siehe Abschnitt 5.1).

Es sollten offizielle Leitlinien für den adäquaten Einsatz von antibakteriellen Mitteln in Betracht gezogen werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Xenleta ist in Tabelle 1 beschrieben.

Patienten können durchgängig entsprechend ihrem klinischen Zustand mit Lefamulin zum Einnehmen behandelt werden. Patienten, die die Behandlung mittels intravenöser Verabreichung beginnen (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Xenleta Infusionslösung), können auf die Tabletten zum Einnehmen umgestellt werden, sofern dies klinisch angezeigt ist.

Tabelle 1: Dosierung von Xenleta

Dosierung	Behandlungsdauer
Nur Lefamulin zum Einnehmen: 600 mg Xenleta Tablette Einnahme alle 12 Stunden	5 Tage
Intravenöses Lefamulin mit der Option zur Umstellung auf Lefamulin zum Einnehmen: 150 mg Xenleta alle 12 Stunden per intravenöser Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten mit der Option zur Umstellung auf 600 mg Xenleta Tablette Einnahme alle 12 Stunden	Insgesamt 7 Tage Behandlung mittels intravenöser Anwendung oder Kombination aus intravenöser und oraler Anwendung

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung, einschließlich Hämodialyse-pflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lefamulin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Xenleta sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen einen anderen Wirkstoff aus der Gruppe der Pleuromutiline.

Gleichzeitige Anwendung mit mäßigen oder starken Induktoren von CYP3A (z. B. Efavirenz, Phenytoin, Rifampicin) oder mit starken Inhibitoren von CYP3A (z. B. Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Substraten (z. B. Antipsychotika, Erythromycin, trizyklische Antidepressiva), die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie z. B.

Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) (siehe Abschnitt 4.5).

Bekannte QT-Verlängerung.

Störungen des Elektrolythau­shalts, insbesondere unkorrigierte Hypokaliämie.

Klinisch relevante Bradykardie, instabile kongestive Herzinsuffizienz oder symptomatische ventrikuläre Arrhythmien in der Anamnese.

Gleichzeitige Anwendung mit empfindlichen CYP2C8-Substraten (z. B. Repaglinid) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Klinische Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder einer potenziellen Verlängerung des QTc-Intervalls

In nichtklinischen und klinischen Studien zu Lefamulin wurden Veränderungen der Elektrophysiologie des Herzens beobachtet. In klinischen Studien mit Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie betrug die mittlere Veränderung des QTcF-Werts an Tag 3 bis 4 gegenüber Baseline 11,4 Millisekunden. Erhöhungen des QTcF-Werts nach Baseline von > 30 Millisekunden und > 60 Millisekunden wurden bei 17,9 % bzw. 1,7 % der Patienten beobachtet und traten nach der intravenösen Gabe von Lefamulin häufiger auf als nach der peroralen Gabe.

Lefamulin sollte bei dialysepflichtigen Patienten mit Niereninsuffizienz vorsichtig angewendet werden, weil mit Niereninsuffizienz assoziierte Stoffwechselstörun­gen zu einer QT-Verlängerung führen können.

Lefamulin sollte bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Zirrhose vorsichtig angewendet werden, weil mit Leberinsuffizienz assoziierte Stoffwechselstörun­gen zu einer QT-Verlängerung führen können.

Clostridioides- (früher unter dem Namen Clostridium bekannt) difficile- assoziierte Diarrhö

C.-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde im Zusammenhang mit Lefamulin berichtet und kann hinsichtlich des Schweregrads von leichter Diarrhö bis hin zu tödlicher Kolitis reichen. CDAD muss bei allen Patienten, die während oder nach der Anwendung von Lefamulin mit Diarrhö vorstellig werden, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da CDAD Berichten zufolge über zwei Monate nach der Anwendung antibakterieller Arzneimittel aufgetreten ist.

Wenn CDAD vermutet oder bestätigt wird, muss eine laufende Behandlung mit antibakteriellen Arzneimitteln, die nicht gegen C. difficile gerichtet sind, unter Umständen abgesetzt werden. Es sind geeignete unterstützende Maßnahmen zusammen mit der Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides difficile in Erwägung zu ziehen.

Nicht empfindliche Mikroorganismen

Eine längere Anwendung kann zu einer Überbesiedelung mit nicht empfindlichen Organismen führen, was eine Behandlungsun­terbrechung oder andere geeignete Maßnahmen erfordern kann.

Auswirkungen auf Lebertransaminasen

Während der Behandlung wird eine Überwachung der Lebertransaminasen (ALT, AST) empfohlen, insbesondere bei Patienten, deren Transaminasen bei Baseline erhöht sind (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktion­sstörung weisen im Vergleich zu gesunden Personen oder Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktion­sstörung eine verminderte Proteinbindung von Lefamulin auf. Die Behandlung sollte bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung aufgrund möglicher Nebenwirkungen im Zusammenhang mit höheren ungebundenen Konzentrationen von Lefamulin, einschließlich einer Verlängerung des QTcF-Intervalls, nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung eingeleitet werden. Patienten sind während der Behandlung engmaschig zu überwachen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Lefamulin darf nicht mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Lefamulin

Anwendung in Kombination mit mäßigen und starken CYP3A-/P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die mäßige oder starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ], Carbamazepin, Phenytoin, Bosentan, Efavirenz, Primidon), könnten die Plasmakonzentration von Lefamulin erheblich senken und möglicherweise zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Lefamulin führen. Diese Arzneimittel dürfen nicht mit Lefamulin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung in Kombination mit starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren

Arzneimittel, die starke CYP3A- und P-gp-Inhibitoren sind (z. B. Clarithromycin, Diltiazem, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol, Ritonavir enthaltende Behandlungssche­mata, Voriconazol), können die Resorption von Lefamulin ändern und somit die Plasmakonzentra­tionen von Lefamulin erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel oder von Grapefruitsaft mit Lefamulin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Mögliche Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Lefamulin

Lefamulin ist ein mäßiger CYP3A-Inhibitor, hat aber kein Induktionspoten­zial.

Die gleichzeitige Einnahme von Lefamulin zusammen mit Substanzen, die durch CYP3A metabolisiert werden, wie z. B. Alprazolam, Alfentanil, Ibrutinib, Lovastatin, Simvastatin, Triazolam, Vardenafil und Verapamil, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen. Siehe Tabelle 2

Die gleichzeitige Anwendung von Lefamulin zusammen mit Substanzen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid), kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen. Die gleichzeitige Anwendung mit empfindlichen CYP2C8-Substraten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 2).

In einer klinischen Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung beobachtet, wenn Lefamulin zusammen mit dem P-gp-Substrat-Digoxin gegeben wurde. Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Lefamulin und Substraten anderer Transporter wurden nicht durchgeführt. In-vitro-Studien ergaben, dass Lefamulin als Hemmer von OATP1B1-, OATP1B3-, BCRP-, OCT1– und MATE1-Transportern wirkt. Daher ist bei der gleichzeitigen Gabe von Lefamulin und empfindlichen Substraten dieser Transporter Vorsicht geboten, insbesondere bei solchen Substraten mit geringer therapeutischer Breite.

In Tabelle 2 sind die Auswirkungen auf die Plasmakonzentra­tionen von Lefamulin und auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel zusammengefasst, angegeben als Verhältnis der Kleinstquadrat­mittelwerte (90-%-Konfidenzinter­vall). Die Pfeilrichtung gibt die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax und AUC) an, wobei $ eine Erhöhung von mehr als 25 % und ^ eine Verringerung von mehr als 25 % angibt; ^ weist darauf hin, dass keine Veränderung stattfindet (gleich oder weniger als 25 % Verringerung oder Erhöhung). Die nachstehende Tabelle ist nicht erschöpfend.

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosisempfehlungen bei der Anwendung von Xenleta zum Einnehmen mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischem Bereich/möglichem Wechselwirkun­gsmechanismus	Auswirkungen auf Arzneimittelspi­egel	C '–max	AUC	Klinische Anmerkungen
ANTIARRHYTHMIKA
Digoxin 0,5 mg Einzeldosis (Inhibition von P-gp)	— Digoxin	1,05 0,881,26	1,11 0,98 1,27	Keine Dosisanpassung erforderlich.
ANTIDEPRESSIVA
Fluvoxamin* 100 mg zweimal täglich (Leichte Inhibition von CYP3A)	Nicht untersucht Erwartet: ^ Lefamulin			Keine Dosisanpassung erforderlich.
ANTIDIABETIKA
Metformin 1000 mg Einzeldosis (Inhibition von MATE, OCT1, OCT2)	Nicht untersucht			Es ist Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung mit Lefamulin kann zu höheren Expositionen gegenüber Metformin führen. Die Patienten sollten überwacht werden.
Repaglinid* 0,25 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP3A4, CYP2C8)	Nicht untersucht Erwartet: $ Repaglinid			Die gleichzeitige Anwendung mit Lefamulin kann zu höheren Expositionen gegenüber Repaglinid führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol 200 mg zweimal täglich (Starke Inhibition von CYP3A4)	$ Lefamulin	1,58 (1,381,81)	2,65 (2,432,90)	Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol kann zu erhöhten Expositionen gegenüber Lefamulin führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fluconazol* 400 mg an Tag 1 + 200 mg einmal täglich	Nicht untersucht Erwartet: $ Lefamulin			Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die

Arzneimittel nach therapeutischem Bereich/möglichem Wechselwirkun­gsmechanismus	Auswirkungen auf Arzneimittelspi­egel	C max	AUC	Klinische Anmerkungen
(Mäßige Inhibition von CYP3A)				bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIMYKOBAKTE­RIELLE MITTEL
Rifampicin 600 mg einmal täglich (Starke Induktion von CYP3A)	^ Lefamulin	0,43 (0,37— 0,50)	0,28 (0,25— 0,31)	Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Lefamulin führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ETHINYLESTRADIOL ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
Ethinylestradi­ol*(EE) 35 ^g einmal täglich (Inhibition von CYP3A4)	Nicht untersucht			Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.6).
ANTIVIRALE MITTEL GEGE	N HIV
Efavirenz * 600 mg einmal täglich (Mäßige Induktion von CYP3A4)	Nicht untersucht Erwartet: ^ Lefamulin			Die gleichzeitige Anwendung mäßiger CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Lefamulin führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
BENZODIAZEPIN-BZ1-REZE]	PTOR-ANTAGONIS1	r
Zolpidem* 10 mg Einzeldosis (Inhibition von CYP3A4)	Nicht untersucht Erwartet: $ Zolpidem			Während der gleichzeitigen Anwendung mit Lefamulin auf Nebenwirkungen überwachen. Dosisanpassung von Zolpidem in Erwägung ziehen#.
MAGENSÄUREBLOC­KER/AN	TAZIDA

Arzneimittel nach therapeutischem Bereich/möglichem Wechselwirkun­gsmechanismus	Auswirkungen auf Arzneimittelspi­egel	C max	AUC	Klinische Anmerkungen
Omeprazol	Nicht untersucht Erwartet: ^ Lefamulin			Keine Dosisanpassung erforderlich.
PFLANZLICHE ARZNEISTOFFE
Johanniskraut (Starke Induktion von CYP3A4)	Nicht untersucht Erwartet: ¿ Lefamulin			Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Lefamulin führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER
Rosuvastatin 20 mg Einzeldosis Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin (Inhibition von CYP3A, BCRP, OATP1)	Nicht untersucht			Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten
SEDATIVA
Midazolam 2 mg Einzeldosis zum Einnehmen (Inhibition von CYP3A4)	— Midazolam	2,03 (1,842,23)	3,07 (2,753,43)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lefamulin zum Einnehmen ist Vorsicht geboten. Dosisanpassung von Midazolam in Erwägung ziehen#.
*Auf Grundlage von In-vitro -Studien zur Erfassung von Wechselwirkun­gen wurd				e ein physiologisch

basiertes pharmakokinetisches Modell entwickelt und für die Prognose verwendet.

#Siehe die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Xenleta eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden Frauen, die orale Empfängnisver­hütungsmittel einnehmen, sollten eine zusätzliche Barriere-Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Lefamulin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die embryofetale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Xenleta während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lefamulin bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Die vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Lefamulin bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Xenleta sollte das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Die Auswirkungen von Lefamulin auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.

Bei Ratten führte Lefamulin zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität oder der Reproduktionsle­istung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Xenleta hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö (7 %), Übelkeit (4 %), Erbrechen (2 %), Erhöhung der Leberenzyme (2 %), Kopfschmerzen (1 %), Hypokaliämie (1 %) und Schlaflosigkeit (1 %).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts waren vorwiegend mit der oralen Formulierung von Lefamulin assoziiert und haben in < 1 % der Fälle zu einem Behandlungsabbruch geführt.

Die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung ist Vorhofflimmern (< 1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Auf Grundlage gepoolter Daten aus Phase-III-Studien sowohl für die intravenöse als auch für die orale Formulierung wurden die folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lefamulin ermittelt. Die Nebenwirkungen werden nach der Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Systemorganklasse, basierend auf klinischen Studien

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Clostridioides-difficile -Kolitis Candidose des Oropharynx Vulvovaginale Pilzinfektion
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen	Schlaflosigkeit	Angst

Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindelgefühl Somnolenz
Herzerkrankungen	Elektrokardiogramm QT verlängert	Vorhofflimmern Palpitationen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö Übelkeit Erbrechen	Abdominalschmerz Oberbauchschmerz Obstipation Dyspepsie Epigastrische Beschwerden Gastritis Erosive Gastritis
Leber- und Gallenerkrankungen	Alaninaminotran­sferase erhöht* Aspartatamino­transferase erhöht*	Alkalische Phosphatase erhöht Gamma-Glutamyltransfe­rase erhöht
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnretention
Untersuchungen		Kreatinphospho­kinase erhöht

*In Phase-III-Studien (gepoolte Daten für intravenöse und orale Formulierungen) traten nach Baseline Alaninaminotran­sferase-Werte > 3× und > 5× obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bei 5 % bzw. 2 % der mit Xenleta behandelten Patienten auf, verglichen mit 5 % bzw. 1 % der mit Moxifloxacin behandelten Patienten. Nach Baseline Aspartatamino­transferase-Werte > 3× und > 5× ULN traten bei 4 % bzw. 1% der mit Xenleta behandelten Patienten auf, verglichen mit 2 % bzw. 1 % der mit Moxifloxacin behandelten Patienten. Die betroffenen Patienten waren asymptomatisch und wiesen reversible klinische Laborbefunde auf, wobei deren Höchstwerte in der Regel innerhalb der ersten Woche nach der Gabe von Xenleta erreicht wurden. Keiner der mit Xenleta behandelten Patienten erfüllte die Kriterien des „Hy’s Law“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die höchsten in klinischen Studien angewendeten Lefamulin-Einzeldosen betrugen 750 mg peroral bei gesunden Probanden; diese waren mit keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert. Das QT-Intervall kann mit steigender Exposition gegenüber Lefamulin länger werden. Die Behandlung einer Lefamulin-Überdosierung sollte aus Beobachtung und allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen. Durch eine Hämodialyse wird Lefamulin nicht in signifikantem Maße aus dem systemischen Kreislauf entfernt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antibakterielle Mittel zur systemischen Anwendung, Pleuromutiline, ATC-Code: J01XX12.

Wirkmechanismus

Lefamulin ist ein antibakterielles Mittel aus der Gruppe der Pleuromutiline. Es hemmt die bakterielle Proteinsynthese, indem es mit den A- und P-Stellen des Peptidyltransferase-Zentrums (PTC) im zentral gelegenen Teil der Domäne V der 23S-rRNA der ribosomalen 50S-Untereinheit in Wechselwirkung tritt und somit die korrekte Positionierung der tRNA verhindert.

Resistenz

Eine Resistenz gegen Lefamulin bei normalerweise empfindlichen Arten kann auf Mechanismen zurückzuführen sein, die einen spezifischen Schutz oder eine spezifische Veränderung des ribosomalen Ziels durch ABC-F-Proteine wie vga (A, B, E), durch Cfr-Methyltransferase oder durch Mutationen der ribosomalen Proteine L3 oder L4 in Domäne V der 23S-rRNA umfassen.

Cfr (das Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenzgen) vermittelt im Allgemeinen eine Kreuzresistenz mit Oxazolidoninen, Lincosamiden, Phenicolen und Streptograminen der Gruppe A. ABC-F-Proteine können eine Kreuzresistenz mit Lincosamiden und Streptograminen der Gruppe A vermitteln.

Organismen, die gegen andere antibakterielle Mittel der Gruppe der Pleuromutiline resistent sind, weisen im Allgemeinen eine Kreuzresistenz gegen Lefamulin auf.

Die Aktivität von Lefamulin wird nicht durch Mechanismen beeinträchtigt, die eine Kreuzresistenz gegen Betalaktame, Makrolide, Chinolone, Tetracycline, Folsäure-Antagonisten, Mupirocin und Glykopeptide vermitteln.

Eine inhärente Resistenz gegen Lefamulin kommt in Enterobacterales (z. B. Klebsiella pneumoniae ) und nicht-fermentierenden gramnegativen aeroben Bakterien (z. B. Pseudomonas aeruginosa , Acinetobacter baumannii ) vor.

Antibakterielle Aktivität in Kombination mit anderen antibakteriellen Mitteln

Im Rahmen von In-vitro -Studien wurde kein Antagonismus zwischen Lefamulin und Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Ceftriaxon, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Penicillin, Tigecyclin, Trimethoprim/Sul­famethoxazol und Vancomycin gezeigt.

Interpretation­skriterien für Empfindlichke­itstestung

Die empfohlenen Interpretation­skriterien für die vom EUCAST (Europäischer Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaem­pfindlichkeit) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) lauten wie folgt:

Organismus	Minimale Hemmkonzentrationen (mg/l)
	Empfindlich (< S)	Resistent (> R)
Streptococcus pneumoniae	0,5	0,5
Staphylococcus aureus	0,25	0,25

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die antimikrobielle Aktivität von Lefamulin gegen S. pneumoniae und S. aureus korrelierte am besten mit dem Verhältnis zwischen der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve des ungebundenen Arzneimittels über 24 Stunden und der minimalen Hemmkonzentration (Verhältnis 24-Stunden-AUC/MHK).

Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Krankheitserreger

Die Wirksamkeit gegen Krankheitserreger, die in vitro gegen Lefamulin empfindlich sind, wurde in klinischen Studien unter der jeweiligen Indikation nachgewiesen:

Ambulant erworbene Pneumonie

Grampositive Bakterien:

- Streptococcus pneumoniae

- Staphylococcus aureus

Gramnegative Bakterien:

- Haemophilus influenzae

- Legionella pneumophila

Andere Bakterien:

- Mycoplasma pneumoniae

- Chlamydophila pneumoniae

Gegen die folgenden Krankheitserreger, die für die zugelassenen Indikationen relevant sind, wurde keine klinische Wirksamkeit nachgewiesen, wenngleich In-vitro -Studien nahelegen, dass sie gegen Lefamulin empfindlich wären, wenn keine erworbenen Resistenzmecha­nismen vorlägen:

Gramnegative Bakterien:

– Haemophilus parainfluenzae – Moraxella catarrhalis

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xenleta eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in ambulant erworbener Pneumonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Informationen aus klinischen Studien

In einer Post-hoc-Untergruppenanalyse aus zwei Phase-3-Studien an Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie waren die klinischen Heilungsraten bei einer Visite nach Behandlung bei Patienten mit einer positiven Sputumkultur, einer positiven Blutkultur oder einem positiven Urinantigentest für S. pneumoniae niedriger bei Patienten, die mit Lefamulin behandelt wurden im Vergleich zu den mit Moxifloxacin behandelten Patienten. Bei Beginn der intravenösen Behandlung lagen die Heilungsraten bei 28/36 [77,8 %; (95 % Konfidenzintervalle (CIs) 60,8 % bis 89,9 %)] für Lefamulin vs. 26/31 [83, 9%; (95 % CI 66,3 % bis 94,6 %)] für Moxifloxacin. Bei Beginn der Behandlung auf oralem Wege lagen die Heilungsraten bei 19/25 (76 %; 95 % CI 55,9 % bis 90,6 %) vs. 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % bis 99,2 %).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach peroraler Anwendung der 600-mg-Tablettenformu­lierung mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung betrug die orale Bioverfügbarkeit von Lefamulin im Nüchternzustand 25,8 %. Die Exposition an Tag 1 (AUC0–12h) war äquivalent mit der Exposition, die durch eine intravenöse Anwendung von 150 mg Lefamulin erreicht wurde.

Die gleichzeitige Gabe eines fett- und kalorienreichen Frühstücks mit einer peroralen Einzeldosis von 600 mg Lefamulin (Tablette mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung) führte zu einer leicht reduzierten absoluten Bioverfügbarkeit (21,0 %).

Verteilung

Lefamulin weist eine mäßige bis starke Bindung an Plasmaproteine (saures Alpha-1-Glykoprotein > humanes Serumalbumin) auf zwar innerhalb eines Bereichs von 88 % bis 97 % bei einer Konzentration von 1 pg/ml, 83 %-94 % bei 3 pg/ml und 73 %-86 % bei 10 pg/ml (je nach verwendetem Assay), und zeigt eine sättigbare, nichtlineare Bindung zwischen 1 pg/ml und 10 pg/ml. Das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt ca. 2,5 l/kg. Mittels Mikrodialyse wurde eine schnelle Gewebeverteilung von Lefamulin in Haut und Weichgewebe nachgewiesen; mittels bronchoalveolärer Lavage wurde die schnelle Verteilung in die epitheliale Flüssigkeit (ELF) nachgewiesen.

Biotransformation

Im Plasma werden zwischen 24 % und 42 % des Lefamulins primär durch Phase-I-Reaktionen von CYP3A metabolisiert, wodurch in erster Linie hydroxylierte Metaboliten ohne antibakterielle Eigenschaften entstehen, und zwar insbesondere der Hauptmetabolit BC-8041 (2R -Hydroxy-lefamulin). BC-8041 ist der einzige Metabolit im Plasma, der nach peroraler Gabe > 10 % (13,6 % bis 17,3 %) des gesamten vom Arzneimittel stammenden Materials ausmachte, während nach intravenöser Gabe keiner der Metaboliten einen Anteil von 10 % (< 6,7 %) überschritt.

Elimination

Die Elimination erfolgte in mehreren Phasen, und die terminale Eliminationshal­bwertszeit t 1/2 lag nach peroraler oder intravenöser Einzelanwendung im Bereich von 9 bis 10 Stunden. Insgesamt wurde Lefamulin primär auf dem nichtrenalen Weg eliminiert. Zwischen 9,6 % und 14,1% einer intravenösen Lefamulin-Dosis wurden als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Die vollständige Körper-Clearance und die renale Clearance nach einer intravenösen Infusion von 150 mg betrug ca. 20 l/h bzw. 1,6 l/h.

Besondere Patientengruppen

Basierend auf Geschlecht, ethnischer Herkunft und Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Lefamulin beobachtet.

Ältere Patienten

Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie stieg die Exposition gegenüber Lefamulin mit zunehmendem Alter tendenziell an, mit einem Anstieg der AUC0–24 im Steady-State um ca. 50 % bei Patienten im Alter von > 85 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Nierenfunktion­sstörung

Es wurde eine Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Lefamulin nach intravenöser Anwendung von 150 mg bei 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und 7 gegenüberges­tellten gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Weitere 8 dialysepflichtige Patienten erhielten unmittelbar vor der Dialyse (aktive Dialyse) oder an einem Tag ohne Dialyse (Dialysepause) 150 mg Lefamulin intravenös. Die AUC, Cmax und Clearance von Lefamulin und seinem Hauptmetaboliten waren zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung und den gegenübergestellten gesunden Probanden sowie dialysepflichtigen Patienten (ob unter aktiver Dialyse oder Dialysepause) vergleichbar. Lefamulin und sein Hauptmetabolit waren nicht dialysierbar. Die Elimination von Lefamulin wurde durch eine Nierenfunktion­sstörung nicht beeinflusst.

Leberfunktion­sstörung

Es wurde eine Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Lefamulin nach intravenöser Anwendung von 150 mg bei 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B), 8 Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) und 11 gegenüberges­tellten gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Zwischen Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung und gegenübergestellten gesunden Kontrollprobanden wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Gesamt-AUC, -Cmax und -Clearance von Lefamulin und seinem Hauptmetaboliten beobachtet. Die Elimination von Lefamulin über die Leber wurde durch eine Leberfunktion­sstörung nicht bedeutsam beeinflusst. Die Plasmaprotein­bindung nahm mit zunehmender Funktionsstörun­g ab.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten sind keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität aufgetreten, denen ein Zusammenhang mit Lefamulin zugeschrieben wurde. Lefamulin und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Die Höchstkonzentra­tionen der Radioaktivität im Plasma und in der Milch betrugen nach einer Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Lefamulin 3,29 ^g-Äquivalente/g bzw. 10,7 qg-Äquivalente/g. Lefamulin und seine Metaboliten waren bei trächtigen Ratten plazentagängig. Im Plasma gesäugter Rattenjungen wurde in jeder der Gruppen mit mittlerer und hoher Dosis an Tag 4 nach der Geburt nur bei 1 von 3 Würfen behandelter Muttertiere eine Exposition gegenüber Lefamulin nachgewiesen. An Tag 20 nach der Geburt wurde kein Lefamulin/Meta­bolite im Plasma der Jungen quantifiziert.

Folgende Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:

In der embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten zur Anwendung von Lefamulin während der Organogenese (GD 6–17) gab es in der Kontrollgruppe sowie in der Gruppe mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis 1, 0, 2 bzw. 1 Fötus/Feten mit Fehlbildungen. Unter anderem wurden bei den mittleren und hohen Dosen Fehlbildungen (Gaumenspalte, verkürzter Unterkiefer, Fehlbildungen von Wirbeln und Rippen und eine Zyste im Halsbereich) festgestellt, jedoch gilt der Zusammenhang mit der Behandlung als nicht eindeutig. Eine verminderte oder ausbleibende Verknöcherung in einer Reihe von Skelettelementen in allen Behandlungsgruppen weist möglicherweise bei allen untersuchten Dosen auf eine behandlungsbedingte Entwicklungsver­zögerung hin.

In der embryofetalen Entwicklungsstudie an Kaninchen zur Anwendung von Lefamulin während der Organogenese (GD 6–18) wurde die Interpretation der Studie durch eine geringe Anzahl lebender Feten im Uterus in den Behandlungsgruppen eingeschränkt. Zusätzliche Befunde in der mit der hohen Dosis behandelten Gruppe waren unter anderem vermindertes Gewicht der Feten und verminderte oder ausbleibende Verknöcherung von Skelettelementen, was möglicherweise auf eine Entwicklungsver­zögerung hinweist.

In einer Studie zur pränatalen und postnatalen Entwicklung an Ratten war der Lebendgeburtenindex der Jungen in der mit der hohen Dosis behandelten Gruppe reduziert (87,4 %). Mangels damit zusammenhängender Befunde bei derselben Dosisstufe in der embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden Totgeburten als ein Effekt des späten Schwangerschaf­tsstadiums oder des Geburtsvorgangs eingestuft.

Anzeichen einer dosisabhängigen regenerativen Anämie in beiden Tierarten wiesen darauf hin, dass Lefamulin bei Konzentrationen, die höher sind als die Konzentration der klinisch angewendeten Infusionslösung, potenziell hämolytisch ist. Dieser Effekt war bei einer In-vitro- Untersuchung der Blutkompatibilität unter Verwendung von menschlichem Blut bei einer Konzentration von 0,6 mg/ml nicht ersichtlich.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mannitol (E421)

Povidon (K30)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid

Macrogol

Talkum

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Tablettenaufdruck

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglykol

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbe­dingungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eine Packung enthält: PVC/PE/PCTFE-Aluminiumblister mit 10 Filmtabletten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Nabriva Therapeutics Ireland DAC

Alexandra House, Office 225/227

The Sweepstakes Ballsbridge

Dublin 4

D04 C7H2

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1457/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erstzulassung: 27. Juli 2020