Xermelo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Xermelo 250 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Telotristatetiprat entsprechend 250 mg Telotristatethyl.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 168 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis cremeweiße, ovale Tabletten (ca. 17 mm lang und 7,5 mm breit) mit Prägung ‘T-E‘ auf der einen und ‘250‘ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Xermelo ist indiziert zur Behandlung der Karzinoid-Syndrom-bedingten Diarrhö in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon (SSA)-Therapie bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter SSA-Therapie.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist 250 mg dreimal täglich (tid).

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass das klinische Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Es wird empfohlen, den Nutzen der Fortsetzung der Therapie bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeit nicht anspricht, neu zu bewerten.

Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann die Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden. Daher wird die Einnahme höherer Dosen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollten die Patienten die darauffolgende Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Patienten sollten nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die versäumte Dosis nachzuholen.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Für ältere Patienten sind keine spezifischen Dosierungsempfeh­lungen verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung auf Anzeichen einer verminderten Verträglichkeit zu überwachen.

Die Einnahme von Xermelo wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR < 15 ml/min, dialysepflichtig), da die Wirksamkeit und Sicherheit von Xermelo in diesen Patienten nicht nachgewiesen ist.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score A) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg zweimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score B) kann, abhängig von der Verträglichkeit, eine Dosisreduktion auf 250 mg einmal täglich erforderlich sein. Die Anwendung von Telotristat wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet Karzinoid-Syndrom keinen relevanten Nutzen von Telotristat bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Xermelo sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Anstieg hepatischer Enzyme

In klinischen Studien wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls klinisch indiziert, werden Laboruntersuchungen zur Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Therapie mit Telotristat empfohlen. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen wird eine kontinuierliche Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und auf eine Verschlechterung der Leberfunktion empfohlen.

Bei Patienten, die Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktion­sstörung schließen lassen, sollten die Leberenzymwerte überprüft werden, und die Behandlung mit Telotristat sollte abgebrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird. Die Therapie mit Telotristat sollte nicht wiederaufgenommen werden, es sei denn, die Leberschädigung kann auf eine andere Ursache zurückgeführt werden.

Verstopfung

Telotristat verringert die Stuhlfrequenz. Verstopfung wurde bei Patienten, die eine höhere Dosis (500 mg) eingenommen haben, berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Verstopfung überwacht werden. Wenn Verstopfung auftritt, sollte die Anwendung von Telotristat und anderen Begleittherapien, die Einfluss auf die Darmtätigkeit haben, neu bewertet werden.

Depressive Störungen

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde bei einigen mit Telotristat behandelten Patienten über Depression, depressive Verstimmung und vermindertes Interesse berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, alle Symptome bezüglich Depression, depressiver Verstimmung und vermindertem Interesse ihrem Arzt zu melden.

Hilfsstoffe

Lactose

Xermelo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Effekt anderer Arzneimittel auf Xermelo

Kurzwirkendes Octreotid

Die gleichzeitige Gabe von kurzwirkendem Octreotid und Xermelo verringerte signifikant die systemische Exposition von Telotristatethyl und Telotristat, seinem aktiven Metaboliten (siehe Abschnitt 5.2). Kurzwirkendes Octreotid sollte mindestens 30 Minuten nach Gabe von Xermelo gegeben werden, sofern die Behandlung mit kurzwirkendem Octreotid in Kombination mit Xermelo erforderlich ist.

Carboxylesterase 2 (CES 2)-Inhibitoren

Loperamid hemmte den Metabolismus von Telotristatethyl durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 |jM (siehe Abschnitt 5.2). In klinischen Phase-3-Studien wurde Telotristat routinemäßig mit Loperamid kombiniert, ohne Anzeichen von Sicherheitsbe­denken.

Effekt von Xermelo auf andere Arzneimittel

CYP2B6 Substrate

Telotristat induziert CYP2B6 in vitro (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo könnte die Wirksamkeit anderer Arzneimittel, die CYP2B6 Substrate (z. B. Valproinsäure, Bupropion, Sertralin) sind, verringern, indem es ihre systemische Exposition herabsetzt. Eine Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit wird empfohlen.

CYP3A4 Substrate

Die gleichzeitige Anwendung mit Xermelo kann die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate sind (z. B. Midazolam, Everolimus, Sunitinb, Simvastatin, Ethinylestradiol, Amlodipin, Cyclosporin), durch Herabsetzen der systemischen Exposition verringern (siehe Abschnitt 5.2). Eine Überwachung auf suboptimale Wirksamkeit wird empfohlen.

Carboxylesterase 2 (CES2) Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Xermelo kann die Exposition von Arzneimitteln, die CES2-Substrate sind, verändern (z. B. Prasugrel, Irinotecan, Capecitabin und Flutamid) (siehe Abschnitt 5.2). Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sind Patienten hinsichtlich verminderter Wirksamkeit und unerwünschter Ereignisse zu überwachen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Telotristat auf eine zuverlässige Kontrazeption zu achten.

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Einnahme von Telotristat bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Einnahme von Xermelo wird während der Schwangerschaft und für Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Telotristatethyl und sein Metabolit in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Telotristat nicht stillen.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Telotristat auf die humane Fertilität durchgeführt. Telotristat hatte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkung auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Telotristat hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Einnahme von Telotristat kann Müdigkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten bei mit Telotristat behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen waren Abdominalschmerzen (26 %), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht (11 %) und Müdigkeit (10 %). Sie waren in der Regel von leichter bis mäßiger Intensität. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Telotristat führte, war Abdominalschmerzen bei 7,1 % (5/70) der Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die berichteten Nebenwirkungen aus einem zusammengefassten Sicherheitsda­tensatz von 70 Patienten mit Karzinoid-Syndrom, die Telotristatethyl 250 mg tid in Kombination mit einer SSA-Therapie in Placebo-kontrollierten klinischen Studien erhielten, sind in Tabelle 1 gelistet. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitska­tegorien unter Verwendung folgender Definitionen gelistet: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Bei mit Xerme

o behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

Psychatrische

Erkrankungen

Depression, depressive

Verstimmung

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Abdominalschmer­zen3, Übelkeit	Aufgeblähtes Abdomen, Verstopfung, Flatulenz	Fäkalomc, Darmverschluss
Leber- und Gallenerkrankungen	Gamma-Glutamyl- Transferase erhöhtb	Alanin-Amino-Transferase (ALT) erhöht, Aspartat-Amino-Transferase (AST) erhöht, alkalische Phosphatase (ALP) im Blut erhöht
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit	periphere Ödeme, Pyrexie

a Abdominalschmerzen (umfasst obere und untere Abdominalschmerzen) b Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, Gamma-Glutamyl-Transferase- und Leberfunktion­stestwerte abnorm/hepatisches Enzym erhöht, wobei Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht war).

c Fäkalom wurde in einer klinischen Studie nur bei einer Dosis von 500 mg tid (2-Fache der empfohlenen Dosis) beobachtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anstieg hepatischer Enzyme

Bei Patienten unter Therapie mit Telotristat wurden erhöhte ALT- oder ALP-Werte berichtet, die > 3-fach bzw. > 2-fach über der Obergrenze der Normalwerte lagen; die meisten Fälle wurden nach Einnahme einer höheren Dosis (500 mg) berichtet. Diese waren nicht mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamt-Serum-Bilirubin-Spiegels assoziiert. Die Erhöhungen waren bei Dosisunterbrechung oder -reduktion weitestgehend reversibel oder normalisierten sich unter Beibehaltung der Behandlung mit der gleichen Dosis. In Hinblick auf die klinische Überwachung von erhöhten Leberenzymwerten, siehe Abschnitt 4.4.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei mit Telotristatethyl 250 mg tid behandelten Patienten waren Abdominalschmerzen (25,7 %; 18/70) vs. Placebo (19,7 %; 14/71). Aufgeblähtes Abdomen wurde bei 7,1 % der Patienten (5/70), die Telotristatethyl 250 mg tid erhielten, berichtet, gegenüber 4,2 % in der Placebo-Gruppe (3/71). Flatulenz wurde bei 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250 mg- bzw. bei 1,4 % (1/71) in der Placebo-Gruppe beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter oder mäßiger Intensität und führten zu keinen Einschränkungen in der Studienbehandlung.

Verstopfung wurde für 5,7 % der Patienten (4/70) in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe und für 4,2 % der Patienten (3/71) in der Placebo-Gruppe berichtet. Schwere Verstopfung wurde bei 3 mit einer höheren Dosis (500 mg) behandelten Patienten der Gesamtsicherhe­itspopulation (239 Patienten) beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Die klinische Erfahrung zur Überdosierung von Telotristat beim Menschen ist begrenzt. Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Erbrechen wurden für gesunde Probanden, die in einer Phase-1-Studie eine Einzeldosis von 1 500 mg erhielten, berichtet.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung sollte eine allgemein symptomorientierte Behandlung einschließen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX15

Wirkmechanismus

Sowohl die Prodrug (Telotristatethyl) als auch ihr aktiver Metabolit (Telotristat) sind Inhibitoren der L-Tryptophan-Hydroxylasen (TPH1 und TPH2, die geschwindigke­itsbestimmenden Schritte in der Serotoninbiosyn­these). Serotonin spielt eine entscheidende Rolle in mehreren wichtigen physiologischen Prozessen, einschließlich Sekretion, Motilität, Entzündung und Wahrnehmung des Gastrointesti­naltrakts. Es wird bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom übersezerniert. Durch die Hemmung von peripherer TPH1 reduziert Telotristat die Produktion von Serotonin und lindert dadurch die Symptome, die mit dem Karzinoid-Syndrom assoziiert sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Phase-1-Studien führten Dosisgaben von Telotristatethyl (Dosisbereich: 100 mg einmal täglich bis 500 mg tid) bei gesunden Probanden für Serotonin (Vollblut) und für den 24-Stunden-5-Hydroxyindoles­sigsäure (5-HIES)-Wert im Urin zu einer statistisch signifikanten Abnahme gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit Placebo.

Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom führte Telotristat zu einer statistisch signifikanten Abnahme von 5-HIES (Urin) (siehe Tabelle 3 bezüglich TELESTAR und die bereitgestellten Informationen zu TELECAST). Statistisch signifikante Abnahmen von 5-HIES (Urin) wurden in beiden Phase-3-Studien für Telotristatethyl 250 mg tid gezeigt, verglichen mit Placebo.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristat zur Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren unter SSA-Therapie wurden bei erwachsenen Patienten in einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie nachgewiesen; diese umfasste eine 36-wöchige Verlängerungsphase, während der alle Patienten eine Open-Label-Behandlung mit Telotristat (TELESTAR Studie) erhielten.

Die Wirksamkeit wurde bei insgesamt 135 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren (Bereich: 37 bis 88 Jahre), 52 % waren männlich und 90 % waren weißhäutig. Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren und Karzinoid-Syndrom. Sie unterzogen sich einer SSA-Therapie und hatten > 4 Stuhlgänge pro Tag.

Die Studie umfasste eine 12-wöchige doppelblinde Behandlungsphase (DBT), bei der die Patienten zunächst Placebo (N = 45), Telotristatethyl 250 mg (N = 45) oder eine höhere Dosis (Telotristatethyl 500 mg; N = 45) tid erhielten. Während der Studie war es den Patienten erlaubt, Notfallmedikation (kurzwirkende SSA-Therapie) und Antidiarrhoika zur Linderung der Symptome anzuwenden. Es war jedoch Voraussetzung, dass alle für die Dauer der DBT-Phase auf eine stabile Dosis der langwirkenden SSA-Therapie eingestellt waren. Xermelo wurde innerhalb von 15 Minuten vor oder innerhalb von 1 Stunde nach der Mahlzeit eingenommen.

Tabelle 2: Ansprechen bezogen auf Stuhlgang (TELESTAR Studie)

	Parameter	Placebo	Telotristatethyl 250 mg tid
BM/Tag,	Anzahl der Patienten	45	45
Ausgangswert	Ausgangswert Mittelwert (SD)	5,2 (1,35)	6,1 (2,07)

Parameter		Placebo	Telotristatethyl 250 mg tid
Primärer Endpunkt: Änderung BM/Tag	Anzahl der Patienten	45	45
vs. Ausgangswert, gemittelt über 12 Wochen	Änderung gemittelt über 12 Wochen: Mittelwert (SD)	–0,6 (0,83)	–1,4 (1,37)
	Kleinstquadrat-Mittelwert Unterschiede	---	–0,6
ANCOVAa	97,5 % CL für Unterschiede	---	–1,16; –0,06
	p-Wert	---	0,01
Patienten (%) mit	Anzahl der Patienten	45	45
dauerhaftem Ansprechenb	Responder, N (%)	9 (20,0)	20 (44,4)c

BM = Stuhlgang (bowel movement ); CL = Konfidenzgrenzen; tid = dreimal täglich;

SD = Standardabweichung

a. Kovarianzanalyse mit Behandlungsgruppe und 5-HIES (Urin)-Stratifizierung bei

Randomisierung als feste Effekte und die Anzahl der Stuhlgänge (Ausgangswert) als feste Kovariante.

b. Definiert als Anteil der Responder mit einer > 30 %igen Reduktion der Anzahl der täglichen Stuhlgänge während > 50 % der Zeit der DBT-Phase.

c. p = 0,01

Bei vollständiger Entfaltung der Wirkung von Telotristat (während der letzten 6 Wochen der DBT-Phase) lag der Anteil der Responder mit einer mehr als 30 %igen Abnahme der Anzahl der Stuhlgänge bei 51 % (23/45) in der 250-mg-Gruppe gegenüber 22 % (10/45) in der Placebo-Gruppe (post-hoc -Analyse).

In der 12-wöchigen DBT-Phase der Studie wurde die durchschnittliche wöchentliche Abnahme der Stuhl-Frequenz mit Telotristat bereits nach 3 Wochen beobachtet, wobei die größten Abnahmen in den letzten 6 Wochen der DBT-Phase auftraten, verglichen mit Placebo (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Änderung vs. Ausgangswert bzgl. Stuhlgang pro Studienwoche während der DBT-Phase, Intent-to-Treat-Population

Studienwoche

Hinweis: Die Abbildung zeigt das arithmetische Mittel und die 95 % Konfidenzgrenzen (CL) (basierend auf normaler Näherung) für die Änderung der Anzahl der täglichen Stuhlgänge (Anzahl/Tag) vs. Ausgangswert, gemittelt pro Woche.

Die Anteile der Patienten, die verglichen mit dem Ausgangswert über ein besonderes Ausmaß an Abnahme der Stuhl-Frequenz (gemittelt über 12 Wochen) berichteten, waren:

– Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1 Stuhlgang pro Tag: 66,7 % (Telotristatethyl 250 mg) und 31,1 % (Placebo);

– Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 1,5 Stuhlgänge pro Tag: 46,7 %

(Telotristatethyl 250 mg) und 20,0 % (Placebo);

– Patienten mit einer mittleren Abnahme um mindestens 2 Stuhlgänge pro Tag: 33,3 %

(Telotristatethyl 250 mg) und 4,4 % (Placebo).

Tabelle 3: 5-HIES-Ausscheidung (Urin), Ausgangs- und Woche-12-Werte (TELESTAR Studie)

Parameter		Placebo	Telotristatethyl 250 mg tid
u5-HIES	Anzahl der Patienten	44	42
Ausscheidung (mg/24 h), Ausgangswert	Ausgangswert, Mittelwerta (SD)	81,0 (161,01)	92,6 (114,90)
Prozentuale	Anzahl der Patienten	28	32
Änderung der u5-HIES	Prozentuale Änderung in Woche 12: Mittelwert (SD)	14,4 (57,80)	–42,3 (41,96)
Ausscheidung (mg/24 h) vs. Ausgangswert in Woche 12	Schätzung der Behandlung Unterschied (95 % CL)b	---	–53,4c (-69,32; –38,79)
CL = Konfidenzgrenzen; tid = dreimal täglich; SD = Standardabweichung; u5-HIES = 5-Hydroxyindoles­sigsäure (Urin) a. Ausgangsdaten für alle Patienten, für die zum Ausgangszeitpunkt Daten vorlagen. b. In den statistischen Tests kam ein blockierter 2-Stichproben-Wilcoxon-Mann-Whitney-Test (Van-Elteren-Test) zum Einsatz, der nach der 5-HIES (Urin)-Stratifizierung bei Randomisierung stratifiziert wurde. Die CL basierten auf dem Hodges-Lehmann-Schätzer der medianen gepaarten Differenz. c. p < 0,001

Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für die Endpunkte Flush und Abdominalschmerzen gefunden.

Eine post-hoc -Analyse zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der täglichen kurzwirkenden SSA-Injektionen, die zur Notfallbehandlung über die 12-wöchige DBT-Phase angewendet wurden, bei 0,3 und 0,7 in der Telotristatethyl-250-mg- bzw. Placebo-Gruppe lag.

Es wurde eine im Vorfeld festgelegte Patienten-Interview-Substudie durchgeführt, um bei 35 Patienten die Relevanz und klinische Bedeutung der Verbesserung der Symptome zu bewerten. Es wurden Fragen an Teilnehmer (verblindet) gestellt, um das Ausmaß der Veränderung, die während der Studie erlebt wurde, weiter zu charakterisieren. Es gab 12 Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, von diesen waren alle auf Telotristat eingestellt. Bei dem Anteil der Patienten, die „sehr zufrieden“ waren, wurden 0/9 (0 %) mit Placebo, 5/9 (56 %) mit Telotristatethyl 250 mg tid und 7/15 (47 %) mit einer höheren Dosis Telotristatethyl behandelt.

Insgesamt wurde die Studie von 18 Patienten (13,2 %) während der DBT-Phase vorzeitig abgebrochen; 7 Patienten in der Placebo-Gruppe, 3 in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe und 8 in der höheren Dosis-Gruppe. Am Ende der 12-wöchigen DBT-Phase traten 115 Patienten (85,2 %) der 36-wöchigen Open-Label-Verlängerungsphase bei, in der alle Patienten auf eine höhere Dosis Telotristatethyl (500 mg) tid aufdosiert wurden. Danach wurden die Patienten in eine Erweiterungsstudie (TELEPATH) inkludiert, um die Langzeitsicherheit von Telotristat zu untersuchen. In dieser Studie betrug die maximale Expositionsdauer mehr als 5 Jahre.

In einer ähnlich geplanten Phase-3-Studie (TELECAST) wurde die Wirksamkeit bei insgesamt 76 Patienten ausgewertet. Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Bereich: 35 bis 84 Jahre), 55 % waren männlich und 97 % weißhäutig.

Alle Patienten hatten gut differenzierte metastasierte neuroendokrine Tumoren mit Karzinoid-Syndrom. Die meisten Patienten (92,1 %) hatten weniger als 4 Stuhlgänge pro Tag und alle, mit Ausnahme von 9, waren unter SSA-Therapie.

Der primäre Endpunkt basiert auf der prozentualen Änderung für 5-HIES (Urin) in Woche 12, verglichen mit dem Ausgangswert. Die mittlere 5-HIES-Urin-Ausscheidung betrug als Ausgangswert 69,1 mg/24 Stunden in der 250-mg-Gruppe (N = 17) und 84,8 mg/24 Stunden in der Placebo-Gruppe (N = 22). Die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 betrug +97,7 % in der Placebo-Gruppe vs. –33,2 % in der 250-mg-Gruppe.

Die mittlere Anzahl der täglichen Stuhlgänge betrug als Ausgangswert 2,2 und 2,5 in der Placebo- (N = 25) bzw. 250-mg-Gruppe (N = 25). Die Änderung der täglichen Stuhlgänge vs. Ausgangswert, gemittelt über 12 Wochen, betrug +0,1 und –0,5 in der Placebo- bzw. 250-mg-Gruppe. Mit Telotristatethyl 250 mg zeigte sich, verglichen mit Placebo, eine verbesserte Stuhlkonsistenz, die mittels Bristol-Stuhlform-Skala bestimmt wurde. 40 % der Patienten (10/25) zeigten in der Telotristatethyl-250-mg-Gruppe dauerhaftes Ansprechen (Definition siehe Tabelle 2) vs. 0 % in der Placebo-Gruppe (0/26) (p = 0,001).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Telotristat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des Karzinoid-Syndroms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seinem aktiven Metaboliten wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Karzinoid-Syndrom bestimmt.

Resorption

Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wurde Telotristatethyl schnell resorbiert und fast vollständig zu seinem aktiven Metaboliten umgewandelt. Die maximalen Plasmaspiegel von Telotristatethyl wurden nach oraler Gabe in 0,53 bis 2,00 Stunden erreicht und die seines aktiven Metaboliten in 1,50 bis 3,00 Stunden. Nach der Gabe einer 500-mg-Einzeldosis Telotristatethyl (das Doppelte der empfohlenen Dosis) betrug die mittlere Cmax und AUC0-inf bei gesunden Probanden im nüchternen Zustand für Telotristatethyl 4,4 ng/ml und 6,23 ng h/ml. Die mittlere Cmax und AUCo-inf waren 610 ng/ml und 2320 ng^h/ml für Telotristat.

Auch bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie erfolgte eine schnelle Umwandlung von Telotristatethyl zu seinem aktiven Metaboliten. Eine hohe Variabilität (% CV-Bereich von 18 % bis 99 %) wurde bezüglich der pharmakokinetischen Parameter von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten beobachtet. Die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter für Telotristatethyl und den aktiven Metaboliten schienen zwischen Woche 24 und Woche 48 unverändert, was auf das Erreichen von Steady-State-Bedingungen in oder vor der Woche 24 hindeutet.

Nahrungsmittel-Effekt

In einer Studie zur Untersuchung des Nahrungsmittel-Effekts führte die Gabe von Telotristatethyl 500 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu höheren Expositionen der Ausgangssubstanz (Cmax, AUCo-tlast und AUCo—- waren 112 %, 272 % und 264 % höher als im nüchternen Zustand) und seines aktiven Metaboliten (Cmax, AUCo-tlast und AUCo– waren 47 %, 32 % und 33 % höher als im nüchternen Zustand).

Verteilung

Beide, Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit, sind zu > 99 % an humane Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Telotristatethyl von Carboxylesterasen zu seinem aktiven und wesentlichen Metaboliten hydrolysiert. Der einzige Metabolit von Telotristat (aktiver Metabolit), der beständig > 1o % des gesamten Plasma-Arzneimittel-bezogenen Materials repräsentierte, war sein oxidativer, decarboxylierter, desaminierter Metabolit LP-951757. Die systemische Exposition gegenüber LP-951757 lag in der Massenbilanz-Studie bei ca. 35 % der systemischen Exposition gegenüber Telotristat (aktiver Metabolit). LP-951757 war in vitro pharmakologisch inaktiv bezüglich TPH1.

Wechselwirkungen

Cytochrome

CYP2B6

In vitro bewirkte Telotristat (aktiver Metabolit) eine konzentration­sabhängige Zunahme des CYP2B6-mRNA-Gehalts (> 2-fache Erhöhung und > 20 % der Positivkontrolle mit einem maximal beobachteten Effekt ähnlich der Positivkontrolle), was auf eine mögliche CYP2B6 Induktion hinweist (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A4

Basierend auf In-vitro- Befunden sind Telotristatethyl und sein aktiver Metabolit bei systemisch relevanten Konzentrationen keine Induktoren von CYP3A4. Das Potenzial von Telotristatethyl als Induktor von CYP3A4 wurde für Konzentrationen, die im Darm zu erwarten sind, aufgrund der geringen Löslichkeit in vitro nicht bestimmt.

In vitro geht Telotristatethyl eine allosterische Wechselwirkung mit CYP3A4 ein, die gleichzeitig zu einer verringerten Umwandlung von Midazolam in 1'-OH-MDZ und einer erhöhten Umwandlung in 4-OH-MDZ führt.

In vivo wurde in einer klinischen Studie zur Arzneimittelwechsel­wirkung (DDI) mit Midazolam (ein sensitives CYP3A4 Substrat) nach Gabe von Mehrfachdosen Telotristatethyl die systemische Exposition gegenüber gleichzeitig vorliegendem Midazolam signifikant verringert (siehe

Abschnitt 4.5). Wenn 3 mg Midazolam nach 5-tägiger Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurden, verringerten sich mittlere Cmax und AUC0-inf für Midazolam um 25 % bzw. 48 %, verglichen mit der alleinigen Gabe von Midazolam.

Die mittlere Cmax und AUC0-inf für den aktiven Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam wurden ebenfalls um 34 % bzw. 48 % verringert.

Andere CYPs

Basierend auf In-vitro -Befunden wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Cytochromen P450 erwartet.

Carboxylesterasen

Loperamid hemmte den Metabolismus von Telotristatethyl durch CES2 mit einem IC50-Wert von 5,2 |jM (siehe Abschnitt 4.5). In vitro hemmte Telotristatethyl CES2 mit einem IC50-Wert von ca. 0,56 gM.

Transporter

P-Glykoprotein (P-GP) und Multidrug Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP-2)

In vitro hemmte Telotristatethyl P-GP; sein aktiver Metabolit zeigte dies jedoch nicht bei klinisch relevanten Konzentrationen.

Telotristatethyl hemmte MRP2-vermittelten Transport (98 % Hemmung).

In einer spezifischen klinischen DDI-Studie waren Cmax und AUC von Fexofenadin (ein P-GP- und MRP-2-Substrat) um 16 % erhöht, wenn eine 180-mg-Einzeldosis von Fexofenadin nach 5-tägiger Behandlung mit Telotristatethyl 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) gleichzeitig oral gegeben wurde. Aufgrund der beobachteten geringen Zunahme sind klinisch bedeutende Wechselwirkungen mit P-GP- und MRP-2-Substrate unwahrscheinlich.

Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)

In vitro hemmte Telotristatethyl BCRP (IC50 = 20 ^M); sein aktiver Metabolit Telotristat zeigte jedoch keine signifikante Hemmung der BCRP Aktivität (IC50 > 30 ^M). Das Potenzial für Arzneimittelwechsel­wirkungen durch Hemmung von BCRP wird in vivo als niedrig eingestuft.

Andere Transporter

Basierend auf In-vitro- Befunde wird keine klinisch relevante Wechselwirkung mit anderen Transportern erwartet.

Kurzwirkendes Octreotid

Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkung von kurzwirkendem Octreotid (3 Dosen von 200 Mikrogramm, gegeben im Abstand von 8 Stunden) auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Xermelo bei gesunden Probanden zeigte eine 83 %ige und 81 %ige Abnahme von Cmax und AUC für Telotristatethyl bzw. Telotristat (siehe Abschnitt 4.5). Es wurde keine verringerte Exposition in einer 12-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, randomisierten, multizentrischen Studie bei erwachsenen Patienten mit Karzinoid-Syndrom unter langwirkender SSA-Therapie beobachtet.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Säurehemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Telotristatetiprat (Xermelo, das Hippuratsalz von Telotristatethyl) mit Säurehemmern (Omeprazol und Famotidin) zeigte, dass die AUC von Telotristatethyl um das 2– bis 3-Fache höher lag, während die AUC des aktiven Metaboliten (Telotristat) unverändert war. Da Telotristatethyl schnell in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt wird, der um das > 25-Fache aktiver als Telotristatethyl ist, sind bei gleichzeitiger Anwendung von Xermelo mit Säurehemmern keine Dosisanpassungen erforderlich.

Elimination

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 500 mg 14C-Telotristatethyl wurden ca. 93 % der Dosis wiedergefunden. Die Mehrheit wurde über die Fäzes ausgeschieden.

Telotristatethyl und Telotristat werden nach oraler Verabreichung nur zu einem geringen Teil über die Niere ausgeschieden (weniger als 1 % der Dosis wurden im Urin nachgewiesen).

Nach oraler Gabe einer 250-mg-Telotristatethyl-Einzeldosis lagen die Urinkonzentrationen von Telotristatethyl bei gesunden Probanden nahe oder unterhalb der Bestimmungsgrenze (< 0,1 ng/ml). Die renale Clearance von Telotristat betrug 0,126 l/h.

Die apparente Halbwertszeit von Telotristatethyl lag nach einer einmaligen oralen Gabe von 500 mg 14C-Telotristatethyl bei gesunden Probanden bei ca. 0,6 Stunden und für seinen aktiven Metaboliten bei 5 Stunden. Nach Gabe von 500 mg tid betrug die apparente terminale Halbwertszeit ca.

11 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei mit 250 mg tid behandelten Patienten wurde eine leichte Akkumulation von Telotristat beobachtet, mit einem medianen Akkumulationsver­hältnis basierend auf AUC0–4h von 1,55 [Minimum, 0,25; Maximum, 5,00; N = 11, Woche 12], mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 72 %). Bei mit 500 mg tid (das Doppelte der empfohlenen Dosis) behandelten Patienten wurde ein medianes Akkumulationsver­hältnis basierend auf AUC0–4h von 1,095 (Minimum, 0,274; Maximum, 11,46;

N = 16, Woche 24) beobachtet, mit einer hohen interindividuellen Variabilität (% CV = 141,8 %). Basierend auf der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann Akkumulation in einer Untergruppe von Patienten mit Karzinoid-Syndrom nicht ausgeschlossen werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Menschen

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Telotristatethyl und seines aktiven Metaboliten wurde nicht abschließend bewertet. Es wurde keine spezifische Studie in der älteren Bevölkerungsgruppe durchgeführt.

Nierenfunktion­sstörung

Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 250 mg Telotristatethyl zu untersuchen. Acht Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktion­sstörung, die keine Dialyse benötigen [eGFR < 33 ml/min beim Screening und < 40 ml/min am Tag vor der Dosisgabe], und acht gesunde bis leicht eingeschränkte Testpersonen [eGFR > 88 ml/min beim Screening und > 83 ml/min am Tag vor der Dosisgabe] waren in diese Studie eingeschlossen.

Bei den Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktion­sstörung wurde eine Erhöhung (1,3fach) der Spitzenkonzen­tration Cmax von Telotristatethyl und eine Erhöhung (< 1,52-fach) der Plasmaexposition (AUC) und Cmax des aktiven Metaboliten Telotristat im Vergleich zu gesunden bis leicht beeinträchtigten Testpersonen beobachtet. Die Variabilität der maßgeblichen PK-Parameter von Telotristat im Plasma war bei Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktion­sstörung höher, wobei CV (%) zwischen 53,3 % für Cmax und 77,3 % für AUC lag, verglichen mit 45,4 % für Cmax und 39,7 % für AUC bei gesunden bis leicht beeinträchtigten Testpersonen.

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg wurde von Testpersonen mit schwerer bis moderater Nierenfunktion­sstörung gut vertragen.

Insgesamt führte eine schwere bis moderate Nierenfunktion­sstörung nicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung des PK- oder Sicherheits-Profils von Telotristatethyl und seinem Metaboliten Telotristat. Daher erscheint eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktion­sstörung, die keine Dialyse benötigen, nicht erforderlich. Aufgrund der beobachteten hohen Variabilität wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung auf Anzeichen einer verminderten Verträglichkeit zu überwachen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung im Endstadium, die eine Dialyse benötigen (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2; dialysepflichtig), nicht nachgewiesen.

Leberfunktion­sstörung

Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung wurde an Testpersonen mit leichter oder moderater Leberfunktion­sstörung sowie an gesunden Probanden durchgeführt. Bei einer Einzeldosis von 500 mg waren die Expositionen gegenüber dem Prodrug und seinem aktiven Metaboliten (basierend auf AUC0-last) in Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (2,3– bzw. 2,4-fach) und in Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (3,2– bzw. 3,5-fach), verglichen mit gesunden Probanden, erhöht. Die Gabe einer Einzeldosis von 500 mg wurde gut vertragen. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktion­sstörung (Child Pugh Score A bzw. B) abhängig von der Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Eine weitere Studie wurde an Testpersonen mit schwerer Leberfunktion­sstörung und an gesunden Probanden durchgeführt. Bei Gabe einer Einzeldosis von 250 mg war die Exposition gegenüber dem Prodrug um 317,0 % (AUCt) bzw. 529, 5 % (Cmax) und gegenüber dem aktiven Metaboliten um 497 % (AUCt), 500 % (AUCinf) bzw. 217 % (Cmax) bei Testpersonen mit schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion erhöht. Zusätzlich war die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten erhöht, d. h. die mittlere Halbwertszeit betrug 16,0 Stunden bei Testpersonen mit schwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu 5,47 Stunden bei gesunden Probanden. Basierend auf diesen Ergebnissen wird die Anwendung von Telotristatetiprat bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child Pugh Score C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurde eine Abnahme von Serotonin (5-HT) im Gehirn bei Dosen von > 1 000 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os beobachtet. Die 5-HIES-Spiegel im Gehirn waren bei allen untersuchten Telotristatethyl-Dosen unverändert. Dies entspricht dem ca. 14-fachen der humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD (Maximum Recommended Human Dose ) von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.

In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie (wiederholte Gabe) bei Ratten wurde ein NOAEL (No Observed Adverse Effect Level ) von 50 mg/kg/Tag bestimmt. Dies entspricht dem ca. 0,4-fachen der humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.

Bei Dosen von 200 und 500 mg/kg/Tag wurden Degeneration/Ne­krosen in nicht-glandulären und/oder glandulären Anteilen des Magens und/oder vergrößerte Eiweißtröpfchen in den glandulären Anteilen beobachtet. Die mikroskopischen Veränderungen im Gastrointesti­naltrakt waren in einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel. Die Relevanz dieser gastrointestinalen Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Bei Hunden wurde bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag Telotristatetiprat per os eine Abnahme der 5-HT- bzw. 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Dies entspricht ungefähr dem 21-fachen der humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902. Nach intravenöser Anwendung des aktiven Metaboliten wurde keine Abnahme der 5-HT- und 5-HIES-Spiegel im Gehirn beobachtet. Die klinische Bedeutung der 5-HIES-Abnahme mit oder ohne begleitender 5-HT-Abnahme im Gehirn ist nicht bekannt.

In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie (wiederholte Gabe) bei Hunden wurde ein NOAEL von 300 mg/kg/Tag bestimmt. Die klinischen Befunde waren für alle Dosen auf eine erhöhte Frequenz flüssiger Fäzes begrenzt. Dies entspricht dem ca. 20-fachen der humanen Exposition (AUC gesamt) bei einer MRHD von 750 mg/Tag für den aktiven Metaboliten LP-778902.

Das kanzerogene Potential von Telotristatetiprat wurde an transgenen Mäusen (26 Wochen) und an Ratten (104 Wochen) untersucht. Die Studien bestätigten, dass Telotristat in beiden Spezies unabhängig vom Geschlecht die Inzidenz von Tumoren nicht erhöht; bei Dosen, die in Mäusen bzw. Ratten einer Exposition von etwa dem 10– bis 15-Fachen bzw. 2– bis 4,5-Fachen der humanen Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten bei MRHD entsprechen.

Bei Ratten gab es keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität. Die pränatale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde durch eine erhöhte pränatale Letalität (erhöhte frühe und späte Resorptionen) beeinflusst, während keine unerwünschten Wirkungen auf die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt wurde. Der NOAEL für die paternale/mater­nale/ pränatale und postnatale Toxizität beträgt bei Ratten 500 mg/kg/Tag, was dem 3– bis 4-fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0–24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht. Bei Kaninchen beträgt der NOAEL für die maternale und pränatale Toxizität 125 mg/kg/Tag, was dem 1,5– bis 4-fachen der geschätzten humanen Exposition (AUC0–24) des aktiven Metaboliten LP-778902 bei MRHD entspricht.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungsbe­dingungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/PCTFE/PVC/Al-Blisterpackung

Die Blisterpackungen befinden sich in einem Umkarton.

Packungsgrößen von 90 und 180 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1224/001

EU/1/17/1224/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. September 2017