Zaldiar 37,5 mg/325 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 37,5 mg Tramadolhydrochlorid und 325 mg Paracetamol

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 1,878 mg Lactose Monohydrat (= 1,784 mg Lactose).

3.    darreichungsform

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Die Einnahme von ZALDIAR Filmtabletten soll auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Einnahme von ZALDIAR Filmtabletten soll auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadol und Paracetamol erfordern.

Die Dosierung sollte individuell an die Stärke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des einzelnen Patienten angepasst werden. Generell sollte die niedrigste zur Schmerzstillung ausreichende Dosis gewählt werden. Tagesdosen von insgesamt 8 Filmtabletten pro Tag (entsprechend 300 mg Tramadol und 2600 mg Paracetamol) dürfen nicht überschritten werden. Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden darf nicht unterschritten werden.

Eine Initialdosis von 2 Filmtabletten ZALDIAR wird empfohlen. Nach Bedarf können weitere Dosen eingenommen werden, wobei 8 Filmtabletten (entsprechend 300 mg Tramadol und 2600 mg Paracetamol) pro Tag nicht überschritten werden dürfen.

ZALDIAR sollte unter keinen Umständen länger als therapeutisch unbedingt notwendig eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Wenn aufgrund der Art und Schwere der Erkrankung eine wiederholte oder länger dauernde Behandlung mit ZALDIAR erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung erfolgen (wenn möglich mit dem Einlegen von Anwendungspausen), ob eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZALDIAR bei Kindern unter 12 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Eine Behandlung von Kindern unter 12 Jahren wird daher nicht empfohlen.

Im Regelfall ist eine Dosisanpassung bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich. Bei älteren Patienten über 75 Jahren kann es zu einer verlängerten Elimination kommen. Daher muss das Dosierungsinter­vall, falls notwendig, entsprechend dem Bedarf des Patienten verlängert werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls entsprechend dem Bedarf des Patienten sorgfältig in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist die Elimination von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten sollte eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls entsprechend dem individuellen Bedarf des Patienten sorgfältig in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). ZALDIAR sollte wegen des Paracetamolgehalts nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Filmtabletten müssen im Ganzen mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, akute Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, zentral wirkenden Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka, ZALDIAR darf nicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer erhalten oder innerhalb der vergangenen 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5) schwere Leberfunktion­sstörung, therapeutisch nicht kontrollierte Epilepsie (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Warnhinweise

Leber ist die Gefahr einer Paracetamol-Überdosierung erhöht. Bei mäßig schweren Störungen sollte eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls sorgfältig erwogen werden.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der OpioidGesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Serotoninsyndrom

Über ein Serotoninsyndrom, einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.

Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei üblicherweise verordneten Dosierungen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Population Afrikanisch/Äthi­opisch Afroamerikanisch Asiatisch Kaukasisch Griechisch

Prävalenz in % 29 %

3,4 % bis 6,5 %

1,2 % bis 2 %

3,6 % bis 6,5 %

6,0 %

1,9 %

1 % bis 2 %

Ungarisch Nordeuropäisch

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ verabreichtes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer OpioidToxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

Nebennierenin­suffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordern. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiko der gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Medikamenten:

Die gleichzeitige Anwendung von ZALDIAR und sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Medikamenten, kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verordnung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei Patienten angebracht, für die keine alternative Behandlungsmöglichke­iten bestehen. Wenn dennoch eine gleichzeitige Behandlung zusammen mit sedierenden Arzneimitteln für notwendig erachtet wird, sollte eine Dosisreduktion der Arzneimittel in Betracht gezogen werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression oder Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen Patienten und ihre Bezugspersonen zu informieren, auf diese Symptome zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Auch unter therapeutischen Dosierungen können eine Toleranzentwicklung und eine physische und psychische Abhängigkeit auftreten, insbesondere nach langfristiger Anwendung. Die klinische Notwendigkeit einer analgetischen Behandlung sollte regelmäßig überprüft werden (siehe 4.2). Bei Opioid-abhängigen Patienten und bei Patienten, die bereits früher Arzneimittel missbraucht haben oder von Arzneimitteln abhängig gewesen sind, sollte eine Behandlung nur für kurze Zeit und unter medizinscher Beobachtung durchgeführt werden. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von ZALDIAR ist bei Patienten mit folgenden Zuständen/Erkran­kungen angezeigt: Schädeltrauma, Prädisposition zu Krampfanfällen, Gallenwegsstörun­gen, Schockzustand, bei verändertem Bewusstseinszustand unbekannter Ursache, bei zentraler oder peripherer Beeinträchtigung der Atemfunktion, bei erhöhtem intrakraniellen Druc­k.

Auch unter therapeutischen Dosierungen und bei kurzzeitiger Anwendung können Entzugssymptome, die denen eines Opiatentzugs ähneln, auftreten (siehe 4.8). Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen. Selten wurde über Fälle von Abhängigkeit und Missbrauch berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer Studie wurde darüber berichtet, dass Tramadol während einer Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Distickstoffoxid zu verstärkter intra-operativer Rückerinnerung geführt hat. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tramadol während einer flachen Anästhesie vermieden werden.

ZALDIAR enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Hyperhidrose, Zittern, Verwirrtheitszus­tände, sogar Koma.

Aufgrund der Erfahrung mit nicht-selektiven MAO-Hemmern:

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Hyperhidrose, Zittern, Verwirrtheitszus­tände, sogar Koma.

Zentrale Erregungssymptome, die an ein Serotonin-Syndrom erinnern: Diarrhoe, Tachykardie, Hyperhidrose, Zittern, Verwirrtheitszus­tände, sogar Koma.

Eine Behandlung mit Tramadol sollte erst 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern erfolgen.

Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von

Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Opioid-Analgetika.

Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden.

Der Konsum von alkoholischen Getränken und die Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimitteln soll vermieden werden.

Durch erniedrigte Plasmaspiegel von Tramadol entsteht ein Risiko verringerter Wirksamkeit und kürzerer Wirkungsdauer.

Begleitmedika­tionen, die berücksichtigt werden müssen:

Tetrahydrocan­nabinol) erhöhen.

Diese Arzneimittel können die zentrale Dämpfung verstärken. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen können beeinträchtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit sedierenden Arzneimitteln, wie Benzodiazepinen oder ähnlichen Medikamenten, erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund zusätzlicher ZNS-dämpfender Wirkungen. Die Dosis und die Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Da es sich bei ZALDIAR um eine fixe Kombination von Wirkstoffen mit Tramadol handelt, sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Angaben zu Paracetamol

Tierstudien sind unzureichend, um auf eine Reproduktionsto­xizität schließen zu können. Umfangreiche Daten zu Schwangeren zeigen keine zuoder den Fetus/ das Neugeborene betreffende Toxizität.

Epidemiologische Studien zur Entwicklung des Nervensystems bei Kindern, die Paracetamol im Mutterleib ausgesetzt waren, zeigen keine schlüssigen Ergebnisse.

Angaben zu Tramadol

Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit von Tramadol bei Schwangeren zu beurteilen. Tramadol beeinträchtigt – vor oder während der Geburt gegeben – die Kontraktionsfähig­keit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu – in der Regel klinisch nicht relevanten – Veränderungen der Atemfrequenz führen. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann aufgrund eines Gewöhnungseffektes nach der Geburt zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Da es sich bei ZALDIAR um eine fixe Kombination von Wirkstoffen mit Tramadol handelt, sollte das Arzneimittel nicht während der Stillzeit eingenommen werden. Alternativ sollte das Stillen während der Behandlung mit ZALDIAR abgebrochen werden. Ein Absetzen des Stillens ist nach einer Einzeldosis von ZALDIAR im Allgemeinen nicht erforderlich.

Angaben zu Paracetamol

Paracetamol wird in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch nicht in klinisch signifikanter Men­ge.

Angaben zu Tramadol

Etwa 0,1 % der mütterlichen Tramadol-Dosis wird in die Muttermilch ausgeschieden. In der Zeit unmittelbar nach der Geburt nimmt ein gestillter Säugling bei einer oralen mütterlichen TramadolDosis von bis zu 400 mg im Mittel 3 % der mütterlichen gewichtsbezogenen Dosis auf. Aus diesem Grund sollte Tramadol in der Stillzeit nicht eingenommen oder alternativ das Stillen während einer Behandlung mit Tramadol unterbrochen werden. Bei einmaliger Anwendung von Tramadol ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich.

Die Produktüberwachung nach der Zulassung gibt keinen Hinweis auf einen Effekt von Tramadol auf die Fertilität.

Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt. Es wurden keine Studien zur Fertilität mit der Kombination von Paracetamol/Tra­madol durchgeführt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Tramadol kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen, was durch Alkohol oder andere zentral dämpfende Arzneimittel verstärkt werden kann. Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombination Paracetamol/Tra­madol wurden bei mehr als 10% der Patienten Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie.

Augenerkrankungen

Selten: Verschwommenes Sehen, Miosis, Mydriasis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Obstipation, trockener Mund, Diarrhoe,

Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen.

Gelegentlich: Dysphagie, Meläna.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Untersuchungen:

Stoffwechsel und Ernährungsstörun­gen

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems

Produktüberwachung nach der Zulassung

Sehr selten: Missbrauch.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Folgende Nebenwirkungen von denen bekannt ist, dass sie unter Tramadol oder Paracetamol auftreten können, können nicht ausgeschlossen werden, auch wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden:

Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsverände­rungen (meist euphorische Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsver­halten, Wahrnehmungsstörun­gen).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

ZALDIAR ist eine fixe Kombination von Wirkstoffen. Der Verlauf einer Überdosierung kann Anzeichen und Symptome einer Vergiftung von Tramadol, Paracetamol oder beiden Wirkstoffen umfassen.

Symptome einer Tramadol-Überdosierung

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, HerzKreislauf-Kollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis hin zu Koma, Krämpfen und Atemdepression bis hin zu Atemlähmung zu rechnen. Des Weiteren wurde über das Auftreten eines Serotoninsyndroms berichtet.

Symptome einer Paracetamol-Überdosierung

Eine Überdosierung ist insbesondere bei kleinen Kindern besorgniserregend. Symptome einer Paracetamol-Überdosierung innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Leberschädigungen können 12 bis 48 Stunden nach Einnahme in

Erscheinung treten. Anomalien des Glucose-Stoffwechsels und metabolische Azidose können auftreten. Bei schwerer Intoxikation kann Leberversagen zu Enzephalopathie, Koma und Tod führen. Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose kann sich selbst bei Abwesenheit schwerer Leberschäden entwickeln. Über kardiale Arrhythmien und Pankreatitis wurde berichtet.

Bei Erwachsenen, die 7,5–10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben, ist eine Leberschädigung möglich. Es wird angenommen, dass ein dabei im Übermaß gebildeter toxischer Metabolit (der bei Einnahme normaler Paracetamol-Dosen gewöhnlich ausreichend über Glutathion entgiftet wird) irreversibel an Lebergewebe gebunden wird.

Notfallbehandlung

Unverzügliches Handeln ist bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung unabdingbar. Selbst wenn signifikante frühe Symptome fehlen, sollte der Patient zur sofortigen ärztlichen Betreuung unverzüglich in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Jeder Erwachsene oder Jugendliche, der etwa 7,5 g oder mehr Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden eingenommen hat, oder jedes Kind, das ≥ 150 mg/kg Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden zu sich genommen hat, sollte einer Magenspülung unterzogen werden. Um das Risiko einer sich entwickelnden Leberschädigung abzuklären (mittels des Paracetamol-ÜberdosierungsNo­mogramms) sollten die Blutkonzentrationen von Paracetamol erst nach mehr als 4 Stunden nach der Überdosierung bestimmt werden.

Es kann erforderlich sein, oral Methionin oder intravenös N-Acetylcystein (NAC), das noch mindestens bis 48 Stunden nach Überdosierung einen vorteilhaften Effekt haben kann, zu verabreichen. Den größten Nutzen hat intravenöses NAC, wenn mit der Anwendung innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung begonnen wird. Die Verabreichung von NAC sollte jedoch auch erfolgen, wenn mehr als 8 Stunden seit der Überdosierung verstrichen sind, und sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Wenn eine massive Überdosierung vermutet wird, sollte die Behandlung mit NAC sofort begonnen werden. Generelle unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der vom Patienten angegebenen Paracetamol-Dosis sollte so schnell wie möglich als Antidot N-Acetylcystein oral oder intravenös verabreicht werden, wenn möglich, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Tramadol ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer größeren Affinität zu µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung. Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol über einen weiten Bereich analgetischer Dosen keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind im Allgemeinen gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

Der genaue Wirkmechanismus der analgetischen Eigenschaften von Paracetamol ist nicht bekannt; hierzu können sowohl zentrale als auch periphere Wirkungen gehören.

ZALDIAR ist als ein Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt entsprechend verwendet werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadol wird in Form eines Razemats angewendet. Die [-]- und [+]-Formen von Tramadol und seinem Metaboliten M1 sind im Blut nachweisbar. Tramadol wird zwar nach der Applikation schnell resorbiert, seine Resorption ist jedoch langsamer (und seine Halbwertszeit ist länger) als die von Paracetamol.

Nach einmaliger Einnahme einer Filmtablette Tramadol/Para­cetamol (37,5 mg/325 mg) werden maximale Plasmakonzentra­tionen von 64,3/55,5 ng/ml [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 4,2 µg/ml (Paracetamol) nach 1,8 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] bzw. 0,9 h (Paracetamol) erreicht. Die mittleren Eliminationshal­bwertszeiten t1/2 betragen 5,1/4,7 h [(+)-Tramadol/(-)-Tramadol] und 2,5 h (Paracetamol).

In Pharmakokinetik-Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter Einnahme von ZALDIAR wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der Kinetik-Parameter der Wirkstoffe im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet.

Resorption

Das razemische Tramadol wird nach Einnahme schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer einmaligen 100 mg-Dosis beträgt ca. 75 %. Nach wiederholter Gabe ist die Bioverfügbarkeit erhöht und beträgt ca. 90 %.

Nach Einnahme von ZALDIAR wird Paracetamol schnell und fast vollständig resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Dünndarm statt. Maximale Plasmakonzentra­tionen von Paracetamol werden nach einer Stunde erreicht und werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tramadol nicht beeinflusst.

Die Einnahme von ZALDIAR mit Nahrungsmitteln hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Peak-Konzentrationen im Plasma oder das Ausmaß der Resorption von Tramadol oder Paracetamol. ZALDIAR kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,β = 203 ± 40 l). Die Plasmaprotein­bindung beträgt etwa 20 %.

Paracetamol scheint in die meisten Körpergewebe mit Ausnahme von Fettgewebe verteilt zu werden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 l/kg. Ein verhältnismäßig kleiner Anteil von Paracetamol (~ 20 %) ist an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Tramadol wird nach Einnahme in erheblichem Umfang metabolisiert. Ca. 30 % der Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin, 60 % der Dosis als Metaboliten ausgeschieden.

Tramadol wird durch O-Demethylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zu seinem Metaboliten M1 und durch N-Demethylierung (katalysiert durch CYP3A4) zu seinem Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Demethylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt. Die Eliminationshal­bwertszeit von M1 aus dem Plasma beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 besitzt analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als die Ausgangssubstanz. Die Plasmakonzentration von M1 ist mehrfach niedriger als die von Tramadol und sein Beitrag zur klinischen Wirkung verändert sich bei wiederholter Verabreichung kaum.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über 2 Hauptbiotran­sformationswe­ge metabolisiert: Konjugation mit aktivierter Glucuronsäure und aktiviertem Sulfat. Der letztgenannte Abbauweg kann bei Dosierung über dem therapeutischen Bereich sehr schnell gesättigt sein. Eine kleine Fraktion (weniger als 4 %) wird über Cytochrom P 450 zu der aktiven Zwischenform (N-Acetylbenzochi­nonimin) metabolisiert, die unter normalen Anwendungsbedin­gungen schnell über reduziertes Gluthathion entgiftet und als Konjugat mit Cystein und Mercaptursäure über den Urin ausgeschieden wird. Nach erheblicher Überdosierung ist die Menge des toxischen Metaboliten jedoch erhöht.

Elimination

Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei erwachsenen Patienten ca. 2 bis 3 Stunden. Sie ist bei Kindern kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Leberzirrhose leicht verlängert. Paracetamol wird hauptsächlich über eine dosisabhängige Bildung von Glucuronsäure- und SulfatKonjugaten ausgeschieden. Weniger als 9% von Paracetamol wird in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Konventionelle Studien unter Verwendung der derzeit anerkannten Standards zur Bewertung der Toxizität für Reproduktion und Entwicklung liegen nicht vor.

Mit der fixen Kombination aus Tramadol und Paracetamol wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der kanzerogenen oder mutagenen Wirkungen oder der Wirkungen auf die Fertilität durchgeführt.

Bei den Nachkommen von Ratten, die oral mit der Tramadol/Para­cetamol-Kombination behandelt wurden, wurde keine auf das Arzneimittel zurückführbare teratogene Wirkung beobachtet.

Die Tramadol/Para­cetamol-Kombination hat sich bei Ratten bei einer maternal-toxischen Dosis (50/434 mg/kg Tramadol/Para­cetamol), d. h. bei der 8,3-fachen maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen, als embryotoxisch und fetotoxisch erwiesen. Bei dieser Dosis wurde keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Die Embryo- und Fetaltoxizität führt zu einem geringeren Gewicht der Feten und einer größeren Anzahl an überzähligen Rippen. Geringere Dosierungen (10/87 und 25/217 mg/kg Tramadol/Para­cetamol), die eine geringere maternal-toxische Wirkung besaßen, hatten keine toxischen Effekte auf den Embryo oder den Fetus.

Die Ergebnisse von Standard-Mutagenitätstests zeigten kein potenzielles Genotoxizitätsri­siko von Tramadol für den Menschen auf.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätstes­ts weisen nicht auf ein potenzielles Risiko von Tramadol für den Menschen hin.

Tierstudien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und Neonatalmortalität, verbunden mit maternaler Toxizität. Fertilität,

Reproduktionsle­istung und Entwicklung der Nachkommen waren nicht beeinträchtigt. Tramadol ist plazentagängig. Die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.

Umfangreiche Studien ergaben keinen Beleg für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol unter therapeutischer (d. h. nicht toxischer) Dosierung.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Beleg für relevante tumorigene Wirkungen von Paracetamol bei nicht hepatotoxischen Do­sen.

Tierstudien und umfangreiche Erfahrungen am Menschen ergaben bisher keinen Hinweis auf eine Reproduktionsto­xizität.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Cellulosepulver

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Filmüberzug:

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Macrogol 6000

Eisen(III)-hydroxid-oxid*H2O (E 172)

Propylenglycol

Talk.

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre in Papier/PET/Alu­minium-PVC Blisterpackungen

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

ZALDIAR Filmtabletten sind in Papier/PET/Alu­minium-PVC Blisterpackungen verpackt.

Packungen mit 30 oder 50 Filmtabletten, Klinikpackung mit 20 Filmtabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 30×1 oder 50×1 Filmtabletten, Klinikpackung mit 20×1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Postanschrift:

Grünenthal GmbH

52099 Aachen

Tel.: 0241 – 569 – 11 11

Fax: 0241 – 569 – 11 12

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

55310.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. März 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2017

10.    stand der information

September 2023

11.    VERKAUFSABGRENZUNG