Zinforo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zinforo 600 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält Ceftarolinfosa­milacetat (1:1) 1 H2O, entsprechend 600 mg Ceftarolinfosamil.

Nach Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 30 mg Ceftarolinfosamil.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats für eine Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines Konzentrats).

Blasses gelblich-weißes bis hellgelbes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zinforo wird angewendet zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

Komplizierte Haut- und Weichgewebein­fektionen (complicated skin and soft tissue infections,

cSSTI)

Ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP)

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die jeweils empfohlene Behandlungsdauer ist 5–14 Tage bei cSSTI und 5–7 Tage bei CAP.

Tabelle 1 Dosierung bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min

Anwendungsgebiete

Dosierung (mg/Infusion)

Infusionsdauer (Minuten)/Häu­figkeit

Standarddosis a

Komplizierte Haut- und Weichgewebein­fektionen (cSSTI)

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)

600 mg

5–60b/alle 12 Stunden

Hohe Dosis b

cSSTI mit S. aureus als bestätigter oder vermuteter Ursache mit einer MHK = 2 mg/l oder 4 mg/l gegenüber Ceftarolinc

120/alle 8 Stunden

a Bei Patienten mit supranormaler Nierenclearance, die die Standarddosis erhalten, kann eine Infusionszeit von 60 Minuten besser sein.

b Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

c Zur Behandlung von 5. aureus bei einer Ceftarolin-MHK < 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Tabelle 2 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance (CrCL) > 50 ml/min *

Anwendungsgebiete

Altersgruppe

Dosierung (mg/Infusion)

Infusionsdauer (Minuten)/Häu­figkeit

Standarddosis a

Komplizierte Haut- und Weichgewebein­fektionen

(cSSTI)

Ambulant erworbene

Pneumonie (CAP)

Jugendliche von 12 Jahren bis < 18 Jahren mit einem Körpergewicht > 33 kg

600 mg

5–60balle 12 Stunden

Jugendliche von 12 Jahren bis < 18 Jahren mit einem Körpergewicht < 33 kg und Kinder von > 2 Jahren bis < 12 Jahren

12 mg/kg bis maximal 400 mg

5–60b/alle 8 Stunden

Säuglinge und Kleinkinder von > 2 Monaten bis < 2 Jahren

8 mg/kg

5–60b/alle 8 Stunden

Neugeborene von der Geburt bis < 2 Monatenb

6 mg/kg

60/alle 8 Stunden

Hohe Dosis b

cSSTI mit 5. aureus als bestätigter oder vermuteter Ursache mit einer MHK = 2 mg/l oder 4 mg/l gegenüber Ceftarolinc

Kinder und Jugendliche von > 2 Jahren bis <18 Jahren

12 mg/kg bis maximal

600 mg

120/alle 8 Stunden

Säuglinge und Kinder von > 2 Monaten bis < 2 Jahren

10 mg/kg

120/alle 8 Stunden

a Bei Patienten mit supranormaler Nierenclearance, die die Standarddosis erhalten, kann eine Infusionszeit von 60 Minuten besser sein.

b Die Infusionsdauer unter 60 Minuten, neonatal und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

c Zur Behandlung von 5. aureus bei einer Ceftarolin-MHK < 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

* Berechnet nach der Schwartz-Formel (in ml/min/1,73 m2) für Kinder und Jugendliche.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen mit Kreatinin-Clearance-Werten von > 50 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Bei einer Kreatinin-Clearance (CrCL) von < 50 ml/min sollte die Dosis wie in den Tabellen 3 und 4 angegeben angepasst werden (siehe Abschnitte 4.9 und 5.2). Die jeweils empfohlene Behandlungsdauer ist 5–14 Tage bei cSSTI und 5–7 Tage bei CAP.

Tabelle 3 Dosierung bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kreatinin-

Clearance (CrCL) < 50 ml/min

Anwendungsgebiete

Kreatinin-Clearance (ml/min)a

Dosierung (mg/Infusion)

Infusionsdauer (Minuten)/Häu­figkeit

Standarddosis

Komplizierte Haut- und Weichgewebein­fektionen (cSSTI)

Ambulant erworbene

Pneumonie (CAP)

>30 bis <50

400 mg

5–60c/alle 12 Stunden

> 15 bis <30

300 mg

ESRD, einschließlich Hämodialyseb

200 mg

Hohe Dosis c

cSSTI mit 5. aureus als bestätigter oder vermuteter Ursache mit einer

MHK = 2 mg/l oder 4 mg/l gegenüber Ceftarolind

>30 bis <50

400 mg

120/alle 8 Stunden

> 15 bis <30

300 mg

ESRD, einschließlich Hämodialyseb

200 mg

a Berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel bei Erwachsenen. Dosis basierend auf der CrCL. Die CrCL sollte

engmaschig überwacht und die Dosis gemäß einer sich verändernden Nierenfunktion angepasst werden.

b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.

c Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

d Zur Behandlung von 5. aureus bei einer Ceftarolin-MHK < 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Dosierungsempfeh­lungen für Neugeborene, Säuglinge und Kinder und Jugendliche basieren auf Pharmakokinetik(PK)-Modellen.

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Körpergewicht von < 33 kg sowie bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) zu empfehlen.

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Kindern < 2 Jahren mit mäßiger oder schwerwiegender Niereninsuffizienz oder mit ESRD zu empfehlen.

Tabelle 4 Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion,

Kreatinin-Clearance (CrCL) < 50 ml/min

Anwendungsgebiete

Altersgruppe

Kreatinin-Clearance (ml/min)a

Dosierung (mg/Infusion)

Infusionsdauer (Minuten)/Häu­figkeit

Standarddosis

Komplizierte Haut- und Weichgewebein­fektionen (cSSTI)

Ambulant erworbene

Pneumonie (CAP)

Jugendliche von 12 Jahren bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht >33 kg

>30 bis <50

400 mg

5–60c/alle 12 Stunden

> 15 bis <30

300 mg

ESRD, einschließlich Hämodialyseb

200 mg

Jugendliche von 12 Jahren bis <18 Jahren mit einem Körpergewicht < 33 kg und Kinder von > 2 Jahren bis <12 Jahren

>30 bis <50

8 mg/kg bis maximal 300 mg

5–60c/alle 8 Stunden

> 15 bis <30

6 mg/kg bis maximal 200 mg

Hohe Dosis c

cSSTI mit 5. aureus als bestätigter oder vermuteter Ursache mit einer MHK = 2 mg/l oder 4 mg/l gegenüber Ceftarolind

Kinder und Jugendliche von > 2 Jahren bis <18 Jahren

>30 bis <50

10 mg/kg bis maximal

400 mg

120/alle 8 Stunden

> 15 bis <30

8 mg/kg bis maximal 300 mg

a Berechnet mittels Schwartz-Formel (in ml/min/1,73 m2) bei Kindern und Jugendlichen. Dosis basierend auf der CrCL. Die CrCL sollte engmaschig überwacht und die Dosis gemäß einer sich verändernden Nierenfunktion angepasst werden.

b Ceftarolin ist hämodialysierbar. Daher sollte Zinforo am Hämodialyse-Tag nach der Hämodialyse angewendet werden.

c Die Infusionsdauer unter 60 Minuten und die Empfehlungen für die hohe Dosis basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

d Zur Behandlung von 5. aureus bei einer Ceftarolin-MHK < 1 mg/l wird die Standarddosis empfohlen.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird eine Dosisanpassung als nicht notwendig angesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung. Zinforo wird als intravenöse Infusion über 5 bis 60 Minuten bei der Standarddosis oder 120 Minuten bei der hohen Dosis (für cSSTI verursacht durch 5. aureus mit einer MHK von 2 oder 4 mg/l gegenüber Ceftarolin) angewendet. Dies gilt für Infusionsvolumina von 50 ml, 100 ml oder 250 ml (siehe Abschnitt 6.6). Infusionsbedingte Reaktionen (z. B. Phlebitis) können durch eine Verlängerung der Infusionsdauer verhindert werden.

Die Infusionsvolumina für Kinder und Jugendliche variieren je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolinfosamil nicht übersteigen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen Cephalosporin-Antibiotika.

Plötzlich einsetzende und schwere Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. anaphylaktische Reaktion) gegen jegliche andere Art von Betalactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itsreaktionen

Schwere und gelegentlich tödlich ausgehende Überempfindlichke­itsreaktionen sind möglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Betalactam-Antibiotika (einschließlich Cephalosporine) wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, Penicilline oder andere Betalactam-Antibiotika in der Vorgeschichte sind möglicherweise auch überempfindlich gegen Ceftarolinfosamil. Bei Patienten mit nicht-schwerwiegenden Überempfindlichke­itsreaktionen auf jegliche andere Betalactam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme) in der Vorgeschichte, sollte Ceftarolin mit Vorsicht angewendet werden. Sollte während der Behandlung mit Zinforo eine schwere allergische Reaktion oder eine schwere kutane Nebenwirkung (SCAR) auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen, und es sind entsprechende Maßnahmen einzuleiten.

Clostridioides difficile- assoziierte Diarrhö

Im Zusammenhang mit Ceftarolinfosamil wurde über Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad sich von leicht bis lebensbedrohlich bewegen kann. Deshalb ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Ceftarolinfosamil auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Unter diesen Umständen sollte der Abbruch der Therapie mit Ceftarolinfosamil und die Anwendung unterstützender Maßnahmen zusammen mit der Anwendung einer spezifischen Behandlung von Clostridium difficile in Betracht gezogen werden.

Nichtempfindliche Erreger

Superinfektionen können während oder nach der Behandlung mit Zinforo auftreten.

Patienten mit vorbestehendem Anfallsleiden

Im Rahmen toxikologischer Studien sind Krampfanfälle bei Konzentrationen aufgetreten, die 7–25 mal so hoch waren wie die Ceftarolin Cmax-Spiegel beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). Erfahrungen aus klinischen Studien mit Ceftarolinfosamil bei Patienten mit bestehendem Anfallsleiden sind sehr begrenzt. Deshalb sollte Zinforo bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Direkter Antiglobulintest (Coombs-Test) Serokonversion und potenzielles Risiko für hämolytische Anämie

Während der Behandlung mit Cephalosporinen kann es zur Entwicklung eines positiven direkten Antiglobulintests (DAGT) kommen. Die Inzidenz des Auftretens einer DAGT-Serokonversion betrug in den fünf gepoolten zulassungsrele­vanten Studien 11,2 % bei Patienten, die Ceftarolinfosamil alle 12 Stunden (600 mg angewendet über 60 Minuten alle 12 Stunden) erhielten und in einer Studie 32,3 % bei Patienten, die Ceftarolinfosamil alle 8 Stunden (600 mg angewendet über 120 Minuten alle 8 Stunden) erhielten (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien gab es keinen Hinweis auf Hämolyse bei Patienten, die unter Behandlung einen positiven DAGT entwickelten. Allerdings kann die Möglichkeit, dass eine hämolytische Anämie in Zusammenhang mit Cephalosporinen einschließlich einer Behandlung mit Zinforo auftritt, nicht ausgeschlossen werden. Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit Zinforo eine Anämie auftritt, sollten im Hinblick auf diese Möglichkeit untersucht werden.

Limitation der klinischen Daten

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie mit Ceftarolin keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, Patienten mit schwerer zugrunde liegender Lungenerkrankung (z. B. Mukoviszidose, siehe Abschnitt 5.2), Patienten mit PORT-Risikoklasse V und/oder ambulant erworbener Pneumonie, die zum Zeitpunkt der Behandlung eine Beatmung benötigen, ambulant erworbene Pneumonie aufgrund von Methicillin-resistentem S. aureus oder Patienten, die intensivmedizi­nische Betreuung benötigen. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Für die folgenden Patientengruppen liegen zur Behandlung von komplizierten Haut- und Weichgewebein­fektionen mit Ceftarolin keine Erfahrungen vor: immunsupprimierte Patienten, Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock, nekrotisierender Fasziitis, perirektalem Abzess und Patienten mit Brandverletzungen dritten Grades sowie Patienten mit großflächigen Brandverletzungen. Es liegen begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit Infektionen des diabetischen Fußes vor. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Es liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Ceftarolin zur Behandlung von durch S. aureus verursachter cSSTI mit einer MHK von > 1 mg/l vor. Die in den Tabellen 1 bis 4 dargestellten empfohlenen Dosierungen von Zinforo für die Behandlung von durch S. aureus verursachter cSSTI mit einer Ceftarolin-MHK von 2 oder 4 mg/l basieren auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen und Simulation (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zinforo sollte nicht zur Behandlung von durch S. aureus verursachter cSSTI angewendet werden, für die die Ceftarolin-MHK > 4 mg/l beträgt.

Die in Tabelle 2 angegebene empfohlene Dosierung von Zinforo für Säuglinge < 2 Monaten basiert auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Modellen und Simulationen.

Infusionszeiten unter 60 Minuten basieren lediglich auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Ceftarolinfosamil wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Das Wechselwirkun­gspotenzial von Ceftarolin oder Ceftarolinfosamil bezüglich Arzneimittel, die über CYP450-Enzyme metabolisiert werden, wird als gering angenommen, da sie in-vitro weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP450-Enzymen sind. Ceftarolin oder Ceftarolinfosamil werden in vitro nicht über CYP450-Enzyme metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass gleichzeitig angewendete CYP450-Induktoren oder -Inhibitoren die Pharmakokinetik von Ceftarolin beeinflussen.

Ceftarolin ist in-vitro weder ein Substrat noch ein Inhibitor der renalen Aufnahmetransporter (OCT2, OAT1 und OAT3). Deshalb sind Arzneimittelwechsel­wirkungen von Ceftarolin mit Arzneistoffen, die Substrate oder Inhibitoren (z. B. Probenecid) dieser Transporter sind, nicht zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Wie auch bei Erwachsenen, wird das Wechselwirkun­gspotenzial bei Kindern und Jugendlichen als gering erachtet.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur eine begrenzte Anzahl an Daten zur Anwendung von Ceftarolinfosamil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien, die mit Ratte und Kaninchen durchgeführt wurden, geben bei Expositionen im Bereich der therapeutischen Konzentrationen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität. Nach Anwendung von Ceftarolinfosamil während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit bei der Ratte war kein Effekt auf das Geburtsgewicht oder das Wachstum der Rattenjungen festzustellen, obwohl geringfügige Veränderungen des fetalen Gewichtes und eine verzögerte Ossifikation des Interparietal­knochens beobachtet wurden, wenn Ceftarolinfosamil während der Organogenese angewendet wurde (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Zinforo während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn der klinische Zustand der Frau verlangt die Behandlung mit einem Antibiotikum mit dem antibakteriellen Profil von Zinforo.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ceftarolinfosamil oder Ceftarolin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für die Neugeborenen/Kle­inkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Mutter muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen bzw. von einer Behandlung mit Zinforo abgesehen wird.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ceftarolinfosamil auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Ceftarolinfosamil geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Es können Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel auftreten, die möglicherweise einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei > 3 % der ca. 3.242 mit Zinforo in klinischen Studien behandelten Patienten auftraten, waren Diarrhö, Kopfschmerzen, Übelkeit sowie Pruritus und waren im Allgemeinen von leichtem bis mäßigem Schweregrad. Clostridioides-difficile- assoziierte Diarrhö (CDAD) und schwere Überempfindlichke­itsreaktionen können ebenfalls auftreten.

Eine erhöhte Inzidenz des Auftretens von Ausschlag bei asiatischen Patienten (siehe unten) und eine erhöhte Inzidenz einer DAGT-Serokonversion (siehe Abschnitt 4.4) wurde in einer Studie mit erwachsenen cSSTI-Patienten beobachtet, die Zinforo 600 mg, angewendet über 120 Minuten alle 8 Stunden, erhielten.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der klinischen Studien und den Erfahrungen nach Markteinführung mit Zinforo ermittelt. Die Nebenwirkungen sind geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit. Die Häufigkeitska­tegorien basieren auf den folgenden Konventionen: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 5 Häufigkeit von Nebenwirkungen nach Systemorganklasse, basierend auf

Erfahrungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Clostridioides difficile Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Anämie, Leukopenie, Neutropenie,* Thrombozytopenie, verlängerte Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert, erhöhter INR (International Normalised Ratio )	Agranulozytose,* Eosinophilie*
Erkrankungen des Immunsystems		Ausschlag, Pruritus	Anaphylaxie, Überempfindlichkeit (z. B. Urtikaria, Lippen-und Gesichtsschwellung) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerz en, Schwindel	Enzephalopathie*,+
Gefäßerkrankungen		Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums					Eosinophile Pneumonie*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalsc hmerz
Leber- und Gallenerkrank ungen		Erhöhte Transaminas e-Werte
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Erhöhter Blutkreatinin-Wert
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort		Pyrexie, Reaktionen am Infusionsort (Erythem, Phlebitis, Schmerz)

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Untersuchungen	Positiver direkter Coombs-Test (siehe Abschnitt 4.4 )

* Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) nach dem Inverkehrbringen identifiziert

+ Höheres Enzephalopathie-Risiko bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei denen die Ceftarolin-Dosis nicht angemessen verringert wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9)

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Schwere kutane Nebenwirkungen

SCARs (Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, akute generalisierte exanthematische Pustulose) wurden im Zusammenhang mit Betalactam-Antibiotika, einschließlich Cephalosporinen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag

Ausschlag wurde häufig beobachtet, sowohl in den gepoolten Phase-3-Studien zu cSSTI mit Anwendung von Zinforo alle 12 Stunden (600 mg angewendet über 60 Minuten alle 12 Stunden), als auch in der Studie zu cSSTI mit einer Anwendung alle 8 Stunden (600 mg angewendet über 120 Minuten alle 8 Stunden). Die Häufigkeit des Ausschlags betrug jedoch in einer Subgruppe von asiatischen Patienten, die Zinforo alle 8 Stunden erhielten, sehr häufig (18,5 %).

Kinder und Jugendliche

Die Bewertung zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen basiert auf Sicherheitsdaten aus 2 Studien, in denen 227 Patienten im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren mit cSSTI oder CAP Zinforo erhielten. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen 227 Patienten mit dem bei der erwachsenen Population beobachteten vergleichbar.

Darüber hinaus basiert die Sicherheitsbe­wertung für Neugeborene auf den Sicherheitsdaten von 2 Studien, in denen 34 Patienten (Alterspanne von Geburt bis unter 60 Tage) Zinforo erhielten. 23 dieser Patienten erhielten nur eine Einzeldosis von Zinforo. Insgesamt stimmten die in diesen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Zinforo überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Begrenzte Daten von Patienten, die höhere als die empfohlenen Zinforo-Dosierungen erhielten, zeigen ähnliche Nebenwirkungen auf, wie sie bei Patienten beobachtet wurden, die die empfohlenen Dosierungen erhielten. Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich nach der üblichen medizinischen Praxis richten.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine relative Überdosierung könnte bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz auftreten. Neurologische Folgen, einschließlich Enzephalopathie, wurden in Fällen festgestellt, in denen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Betalactam-Antibiotika (einschließlich Cephalosporine) erhielten, ohne dass die Dosis verringert wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Ceftarolin kann durch Hämodialyse eliminiert werden; über einen Dialysezeitraum von 4 Stunden wurden ca. 74 % der angewendeten Dosis im Dialysat wiedergefunden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme, ATC-Code: J01DI02

Die aktive Wirkform nach Anwendung von Zinforo ist Ceftarolin.

Wirkmechanismus

Ceftarolin ist ein Cephalosporin-Antibiotikum mit in-vitro -Aktivität gegen grampositive und -negative Bakterien. Die bakterizide Wirkung von Ceftarolin wird durch die Bindung an essentielle Penicillinbindende Proteine (PBPs) vermittelt. Biochemische Studien haben gezeigt, dass Ceftarolin eine hohe Affinität zu PBP2a von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) und PBP2× bei Penicillin-unempfindlichem Streptococcus pneumoniae (PNSP) aufweist. Demzufolge fallen die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Ceftarolin gegen einen Teil dieser Erreger, die getestet wurden, in den empfindlichen Bereich (siehe Abschnitt zur Resistenz unten).

Resistenz

Ceftarolin ist nicht wirksam gegen Bakterienstämme der Enterobacterales , die Extended-Spectrum-Betalactamasen (ESBLs) aus den TEM-, SHV- oder CTX-M-Familien bilden, gegen Serin-Carbapenemasen (wie KPC), Klasse-B-Metallo-Betalactamasen oder Klasse C (AmpC)-Cephalosporinasen. Erreger, die diese Enzyme exprimieren und die folglich resistent gegen Ceftarolin sind, treten je nach Land und je nach Gesundheitsein­richtungen innerhalb eines Landes mit sehr variablen Häufigkeiten auf. Wenn eine Behandlung mit Ceftarolin eingeleitet wird, bevor Ergebnisse aus Empfindlichke­itstests vorliegen, sollten lokale Informationen zum Risiko, Erreger anzutreffen, die diese Enzyme exprimieren, beachtet werden. Eine Resistenz kann auch durch bakterielle Impermeabilität oder Arzneistoff-Effluxpumpen vermittelt werden. Einer oder mehrere dieser Mechanismen können in einem einzigen Bakterien-Isolat gleichzeitig ablaufen.

Wechselwirkung mit anderen Antibiotika

In-vitro- Studien ergaben keine Hinweise auf einen Antagonismus zwischen Ceftarolin in Kombination mit anderen gebräuchlichen Antibiotika (z. B. Amikacin, Azithromycin, Aztreonam, Daptomycin, Levofloxacin, Linezolid, Meropenem, Tigecyclin und Vancomycin).

Grenzwerte zur Empfindlichke­itsprüfung

Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) vorgeschlagenen Grenzwerte für die Empfindlichke­itsprüfung sind im Folgenenden aufgelistet.

Erreger	Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (mg/l)
	empfindlich (<S)	resistent (R>)
Staphylococcus aureus	11	22
Streptococcus pneumoniae	0,25	0,25
Streptococcus- Gruppen A, B, C, G	Anmerkung3	Anmerkung3
Haemophilus influenzae	0,03	0,03
Enterobacterales	0,5	0,5

1. Bezieht sich auf die Dosierung bei Erwachsenen oder Jugendlichen (ab einem Alter von 12 Jahren und 33 kg) mit Ceftarolin alle 12 Stunden mittels Infusion über 1 Stunde (siehe Abschnitt 4.2). Anmerkung: Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor bezüglich der Anwendung von Ceftarolin für die Behandlung von durch S. aureus verursachter CAP mit Ceftarolin-MHK > 1 mg/l.

2. Bezieht sich auf die Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab einem Alter von 12 Jahren und 33 kg) mit Ceftarolin alle 8 Stunden mittels Infusion über 2 Stunden zur Behandlung von cSSTI (siehe Abschnitt 4.2). S. aureus mit Ceftarolin-MHK > 4 mg/l sind selten. PK-PD-Analysen lassen vermuten, dass Ceftarolin, Erwachsenen und Jugendlichen (ab einem Alter von 12 Jahren und 33 kg) alle 8 Stunden mittels Infusion über 2 Stunden gegeben, eine durch S. aureus verursachte cSSTI, für die die Ceftarolin-MHK 4 mg/l beträgt, behandelbar macht.

3. Empfindlichkeit abzuleiten aus der Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin.

Pharmakokinetik/Phar­makodynamik-Verhältnis

Wie bei anderen Betalactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der prozentuale Zeitraum des Dosierungsinter­valls, in dem die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Erregers überschritten wird (%T > MHK), der Parameter ist, der am besten mit der Wirksamkeit von Ceftarolin korreliert.

Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene

Die Wirksamkeit gegen Pathogene, die unter der jeweiligen Indikation aufgelistet sind und die in-vitro empfindlich gegenüber Ceftarolin waren, wurde in klinischen Studien nachgewiesen.

Komplizierte Haut- und Weichgewebein­fektionen

Grampositive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (einschließlich Methicillin-resistenter Stämme) Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus-Gruppe (einschließlich S. anginosus, S. intermedius, und S.

constellatus )

Streptococcus dysgalactiae

Gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii

Ambulant erworbene Pneumonie

Es wurden keine Fälle von ambulant erworbener Pneumonie verursacht durch MRSA in die Studien eingeschlossen. Die Wirksamkeit gegenüber den Penicillin-unempfindlichen Stämmen von S. pneumoniae kann durch die vorhandenen klinischen Daten nicht begründet werden.

Grampositive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)

Gramnegative Mikroorganismen

Escherichia coli Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Klebsiella pneumoniae

Antibakterielle Aktivität gegen andere relevante Pathogene

Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Pathogene wurde bisher nicht nachgewiesen, obwohl in-vitro- Studien vermuten lassen, dass sie bei fehlenden erworbenen Resistenzmecha­nismen empfindlich gegenüber Ceftarolin sein könnten:

Anaerobe Mikroorganismen

Grampositive Mikroorganismen

Peptostreptococcus spp.

Gramnegative Mikroorganismen

Fusobacterium spp.

In-vitro- Daten deuten darauf hin, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegenüber Ceftarolin sind:

Chlamydophila spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Cmax-Werte sowie die AUC von Ceftarolin erhöhen sich ungefähr dosisproportional bei einer Einzeldosis im Bereich von 50 bis 1000 mg. Nach mehrfachen intravenösen Infusionen von 600 mg alle 8 oder 12 Stunden bei gesunden Erwachsenen mit einer CrCL > 50 ml/min wurde keine nennenswerte Akkumulation von Ceftarolin beobachtet.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Ceftarolin ist gering (ungefähr 20 %), und Ceftarolin wird von den Erythrocyten nicht aufgenommen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Ceftarolin im steady state betrug bei gesunden männlichen Erwachsenen nach einer intravenösen Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil 20,3 l, welches vergleichbar ist mit dem Volumen der Extrazellulärflüssig­keit.

Biotransformation

Ceftarolinfosamil (Prodrug) wird im Plasma durch die Phosphatase enzymatisch in das aktive Ceftarolin umgewandelt; Konzentrationen des Prodrugs sind anfangs während der intravenösen Infusion messbar. Durch Hydrolyse des Betalactam-Ringes von Ceftarolin wird der mikrobiologisch inaktive ringoffene Metabolit, Ceftarolin M-1, gebildet. Bei gesunden Probanden beträgt (im Plasma gemessen) das Verhältnis der mittleren AUC von Ceftarolin M-1 zur mittleren AUC von Ceftarolin nach einer intravenös applizierten Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil ungefähr 20–30 %.

In gepoolten menschlichen Lebermikrosomen war der metabolische Umsatz von Ceftarolin gering; dies weist darauf hin, dass Ceftarolin nicht über CYP450-Enzyme der Leber verstoffwechsel­t wird.

Elimination

Ceftarolin wird hauptsächlich über die Nieren eliminiert. Die renale Ceftarolin-Clearance ist in etwa gleich oder etwas geringer als die glomeruläre Filtrationsrate in den Nieren. In-vitro Transporterstudien weisen darauf hin, dass die aktive Sekretion nicht zur renalen Elimination von Ceftarolin beiträgt.

Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit von Ceftarolin beträgt bei gesunden Erwachsenen ungefähr 2,5 Stunden.

Nach der intravenösen Gabe einer Einzeldosis von 600 mg radioaktiv markiertem Ceftarolinfosamil an gesunde männliche Erwachsene wurden etwa 88 % der Radioaktivität im Urin und 6 % in den Faeces wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Dosisanpassungen sind erforderlich bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einer CrCL < 50 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Jugendlichen mit ESRD im Alter von 12 bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von < 33 kg sowie bei Kindern mit ESRD im Alter von 2 bis < 12 Jahren zu empfehlen. Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen bei Kindern im Alter von < 2 Jahren mit mäßiger bis schwerwiegender Niereninsuffizienz oder ESRD zu empfehlen.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht ermittelt. Da Ceftarolin anscheinend keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchläuft, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance von Ceftarolin durch Leberfunktion­sstörungen signifikant beeinflusst wird. Daher wird für Patienten mit Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Patienten

Nach der intravenösen Gabe einer Einzeldosis von 600 mg Ceftarolinfosamil war die Pharmakokinetik von Ceftarolin bei gesunden älteren Probanden (> 65 Jahre alt) und gesunden jungen erwachsenen Probanden (18–45 Jahre alt) vergleichbar. Die Erhöhung der ÄUCo-vum 33 % bei den älteren Probanden war hauptsächlich auf altersbedingte Veränderungen der renalen Funktion zurückzuführen. Eine Dosisanpassung von Zinforo ist bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 50 ml/min nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche

Dosisanpassungen sind bei Neugeborenen, Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von < 33 kg erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Mukoviszidose

Patienten mit Mukoviszidose waren von den klinischen CAP-Studien ausgeschlossen.

Einige Fallberichte und veröffentlichte Studien deuten auf die Notwendigkeit einer höheren Dosis von Ceftarolinfosamil bei Mukoviszidose-Patienten aufgrund einer möglicherweise veränderten Pharmakokinetik von Ceftarolin hin, die zu subtherapeutischen Spiegeln führen könnte. Die Ergebnisse einer populationsphar­makokinetischen Studie, basierend auf gepoolten Daten aus verschiedenen Studien, zeigten insgesamt keine signifikanten, klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Ceftarolin bei Mukoviszidose-Patienten (Alter 6 Jahre und älter). Die Ceftarolin-Clearance war bei Mukoviszidose-Patienten ähnlich zu der bei Patienten mit CAP oder cSSTI, während das zentrale Ceftarolin-Volumen ähnlich wie bei gesunden Probanden war.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Niere war das primäre Toxizitätszielorgan sowohl bei dem Affen als auch bei der Ratte. Histopathologische Befunde umfassten Pigmentablagerung sowie Entzündung des Tubulusepithels. Veränderungen der Niere waren nicht reversibel, nahmen jedoch nach einer 4-wöchigen Erholungsphase in ihrem Schweregrad ab.

In Studien mit Einzel- und Mehrfachdosen wurden bei relativ hohen Expositionen (> 7-faches des geschätzten Cmax-Spiegels von 2-mal täglich 600 mg) Konvulsionen sowohl bei der Ratte als auch bei dem Affen beobachtet.

Weitere wichtige toxikologische Befunde, die bei der Ratte und dem Affen festgestellt wurden, umfassten histopathologische Veränderungen in der Blase und der Milz.

Genetische Toxizität

In einer Untersuchung zur chromosomalen Aberration zeigten Ceftarolinfosamil und Ceftarolin in vitro eine klastogene Wirkung, allerdings gab es im Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test und im Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese keinen Hinweis auf eine mutagene Aktivität. Darüber hinaus waren in-vivo- Mikronucleus-Assays von Ratten und Mäusen negativ. Karzinogenitätsstu­dien wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

Bei Ratten wurden bei Expositionen, die bis zu 5-mal so hoch waren wie die klinisch beobachtete, insgesamt keine unerwünschten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die postnatale Entwicklung beobachtet. Wenn Ceftarolin während der Organogenese angewendet wurde, bei Expositionen, die unter der klinisch beobachteten lagen, traten bei der Ratte geringfügige Veränderungen des fetalen Gewichtes und eine verzögerte Ossifikation des Interparietal­knochens auf. Jedoch war kein Effekt auf das Geburtsgewicht oder das Wachstum der Rattenjungen festzustellen, wenn Ceftarolinfosamil während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit angewendet wurde. Die Anwendung von Ceftarolin bei trächtigen Kaninchen führte bei Expositionen, die mit den klinisch beobachteten vergleichbar waren, zu einer erhöhten Inzidenz eines gewinkelten Zungenbeinflügels beim Fötus, eine bei Kaninchenföten häufig auftretende Skelettveränderung.

Juvenile Toxizität

Intravenöse Bolusgaben von Ceftarolinfosamil an säugende Ratten von Tag 7 bis 20 postnatal wurden gut vertragen, wobei die Expositionen im Plasma etwa 2-fach höher waren als die pädiatrischer Patienten. Zysten am Nierenkortex wurden in allen Gruppen beobachtet, einschließlich der Kontrollen an Tag 50 postnatal. Die Zysten betrafen einen kleinen Teil der Niere und traten ohne signifikante Veränderungen der Nierenfunktion oder der Urin-Parameter auf. Deshalb wurden diese Ergebnisse nicht als unerwünschtes Ereignis angesehen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Arginin

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Trockenpulver: 3 Jahre

Nach Rekonstitution:

Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte unverzüglich verdünnt werden.

Nach Verdünnung:

Sobald die Infusionslösung mit einem der im Abschnitt 6.6 aufgelisteten Verdünnungsmittel zubereitet ist, sollte diese innerhalb von 6 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Sobald die verdünnte Lösung aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss diese bei Raumtemperatur innerhalb von 6 Stunden verwendet werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung unverzüglich verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor Anwendung in der Verantwortung des Anwenders; sie betragen normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/ Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ 1), verschlossen mit einem Gummistopfen (Halobutylkau­tschuk) und Aluminiumverschluss mit einer Flip-off-Kappe.

Das Arzneimittel ist in Packungen mit 10 Durchstechflas­chen erhältlich.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und das entstandene Konzentrat daraufhin vor Anwendung unverzüglich verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine blassgelbe partikelfreie Lösung.

Bei der Zubereitung und Anwendung der Lösung sind die gebräuchlichen aseptischen Techniken zu berücksichtigen.

Das Zinforo-Pulver sollte mit 20 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Die entstandene Lösung sollte geschüttelt werden, bevor sie in einen Infusionsbeutel oder eine Infusionsflasche überführt wird, welche entweder 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlori­dlösung zur Injektion, 50 mg/ml (5%ige) Dextroselösung zur Injektion, 4,5 mg/ml Natriumchlorid- und 25 mg/ml Dextroselösung zur Injektion (0,45 % Natriumchlorid und 2,5 % Dextrose) oder Ringer-LaktatLösung enthalten. Je nach Volumenbedarf des Patienten kann für die Zubereitung der Infusion ein 250 ml-, 100 ml- oder 50 ml-Infusionsbeutel verwendet werden. Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Zubereitung und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Infusionsvolumina für Kinder und Jugendliche variieren je nach Gewicht des Kindes. Die Konzentration der Infusionslösung sollte während der Zubereitung und Anwendung 12 mg/ml Ceftarolinfosamil nicht übersteigen.

Jede Durchstechflasche ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Operations Support Group

Ringaskiddy, County Cork

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. April 2017