Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 5 mg Zoledronsäure (als H2O). Jeder ml der Lösung enthält 0,05 mg Zoledronsäure (als 1 H2O).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 ml Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml Infusionslösung, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Klare, farblose und sterile Lösung

pH: 5,50 – 7,00

Osmolalität (Osmol/kg): 0,23 – 0,33

4.    klinische angaben

Behandlung der Osteoporose

mit einem erhöhten Risiko für Frakturen, einschließlich bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur.

Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen

Langzeit-Glukokortikoid-Therapie

mit einem erhöhten Frakturrisiko.

Behandlung von Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung dosierung

Vor der Anwendung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml müssen die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) erhalten. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten, die eine diuretische Behandlung erhalten.

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml wird eine ausreichende Einnahme von Calcium und Vitamin D empfohlen.

Osteoporose

Zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose bei Männern und der Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-Therapie wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml einmal jährlich empfohlen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Bei Patienten mit einer niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird die Verabreichung der Infusion von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml frühestens zwei Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird eine Initialdosis von 50.000 bis 125.000 I.E. oralem oder intramuskulärem Vitamin D vor der ersten Infusion von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml empfohlen.

Morbus Paget

Für die Behandlung des Morbus Paget sollte Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget des Knochens haben. Die empfohlene Dosis ist eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml. Bei Patienten mit Morbus Paget wird dringend angeraten, eine ausreichende Zufuhr von Calcium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Calcium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget: Nach einer Erst-Behandlung des Morbus Paget mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml ist ein langer Remissionszeitraum bei Patienten zu beobachten, die auf die Therapie angesprochen haben. Die Wiederbehandlung besteht aus einer weiteren intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml in einem Abstand von einem Jahr oder länger nach der Erst-Behandlung bei Patienten,

die einen Rückfall hatten. Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget sind wenige Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <35 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Verteilung und Elimination bei älteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure 5 mg/100 ml bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Intravenöse Anwendung.

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml wird durch einen entlüfteten Infusionsschlauch und langsam mit konstanter Infusionsgeschwin­digkeit verabreicht. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen. Hinweise für die Infusion von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml siehe Abschnitt 6.6.

An Patienten, die mit Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml behandelt werden, sollte die Gebrauchsinfor­mation und die Erinnerungskarte für Patienten ausgehändigt werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4), schwere Nierenfunktion­sstörung mit einer Kreatinin-Clearance von <35 ml/min (siehe Abschnitt 4.4), Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die

Nierenfunktion

Die Anwendung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance von <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

Nierenfunktion­sstörungen wurde nach der Verabreichung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml festgestellt (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt 4.5) oder Dehydratation, die nach der Verabreichung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml auftrat. Nierenfunktion­sstörungen wurden bei Patienten nach einer einzigen Verabreichung festgestellt. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktion­sstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen Nebenwirkung zu verringern:

Hypokalzämie

Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml durch ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D zu behandeln (siehe Abschnitt 4.3). Auch andere Störungen des Mineralstoffhau­shalts sind wirksam zu behandeln (z.B. verminderte Funktion der Nebenschilddrüsen, intestinale Calcium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.

Für den Morbus Paget des Knochens ist ein beschleunigter Umbau des Knochengewebes kennzeichnend. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln, deren

Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion von Zoledronsäure 5 mg/100 ml auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml wird eine ausreichende Einnahme von Calcium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Zufuhr von Calcium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Calcium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Paget wird die Messung des Serum-Calciums vor der Infusion von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml empfohlen.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure, erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrosen im Kieferbereich

Nach Markteinführung wurde bei Patienten mit Osteoporose, die Zoledronsäure erhielten, über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos, eine Osteonekrose im Kieferbereich zu entwickeln, einbezogen werden:

Während der Behandlung mit Zoledronsäure sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrollunter­suchungen durchführen zu lassen und sofort über Symptome im

Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe mit Vorsicht durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden.

Der Behandlungsplan für Patienten, die Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise in der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma, und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie-Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu

berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Allgemeines

Die Häufigkeit der Symptome, welche innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml auftreten, kann durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Verabreichung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml reduziert werden.

Bei onkologischen Indikationen stehen andere Arzneimittel, die Zoledronsäure als Wirkstoff enthalten, zur Verfügung. Patienten, die mit Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln oder anderen Bisphosphonaten behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Wirkstoffe unbekannt sind.

Zoledronsäure AL enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100-ml-Durchstechflasche Zoledronsäure AL, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Da Zoledronsäure nicht stark an Plasmaproteine gebunden wird (ca. 43 – 55% gebunden), sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronsäure zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z.B.

Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung können die Blutspiegel von begleitend verabreichten Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, ansteigen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml wird bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit

Zoledronsäure haben reproduktionsto­xikologische Effekte, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt 5.3), gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

Zoledronsäure wurde in Ratten auf mögliche unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der Eltern und der F1-Generation untersucht. Dies führte zu überschießenden pharmakologischen Effekten, die als Wirkstoff-bedingte Hemmung der skelettalen Calcium-Mobilisierung gewertet wurden, und die zum Zeitraum der Geburt zu Hypokalzämie, einem Klasseneffekt der Bisphosphonate, zu Dystokie und zum frühen Abbruch der Studie führten.

Folglich machten es diese Ergebnisse unmöglich, maßgebliche Auswirkung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nebenwirkungen, wie Schwindel, können die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Gesamtprozentzahl an Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, betrug 44,7%, 16,7% bzw. 10,2% nach der ersten, der zweiten bzw. dritten Infusion. Auftreten von individuellen Nebenwirkungen nach der ersten Infusion: Pyrexie (17,1%), Myalgie (7,8%), Influenza-ähnliche Erkrankung (6,7%), Arthralgie (4,8%) und Kopfschmerzen (5,1%). Die Häufigkeit dieser Reaktionen nahm mit den nachfolgenden jährlichen Verabreichungen von Zoledronsäure 5 mg/100 ml merklich ab. Die Mehrzahl dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht bis mäßig und ging innerhalb von drei Tagen nach Beginn des Ereignisses zurück. Der prozentuale Anteil der Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, war niedriger in einer kleineren Studie (19,5%, 10,4% bzw. 10,7% nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Nebenwirkungen vorgebeugt wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen werden unter Verwendung der folgenden Konvention festgelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb

jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

# Wurde bei Patienten beobachtet, die begleitend Glukokortikoide einnahmen.

* Häufig nur bei Morbus Paget.

* * Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.

† Identifiziert nach der Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vorhofflimmern

In der HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5% (96 von 3.862) bzw. 1,9% (75 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure 5 mg/100 ml bzw. Placebo erhielten. Die Häufigkeit der als schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldeten Fälle an Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten, erhöht (1,3%) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6%) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt. In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Zoledronsäure 5 mg/100 ml (2,6%) und Placebo (2,1%) vergleichbar. Die

Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3% für Zoledronsäure und 0,8% für Placebo.

Klassen-Effekte:

Nierenfunktion­sstörung

Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktion­sstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d.h. einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in Verbindung gebracht. Nierenfunktion­sstörungen wurden nach Anwendung von Zoledronsäure beobachtet; insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten unter Chemotherapie, gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitige diuretische Therapie, schwere Dehydratation). Die meisten dieser Patienten erhielten eine Dosis von 4 mg alle 3 – 4 Wochen. Nierenfunktion­sstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das Auftreten von Nierenversagen sowie einer eingeschränkten Nierenfunktion waren in einer klinischen Studie bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Zoledronsäure- und der Placebo-Gruppe. Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei 1,8% der mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml behandelten Patienten gegenüber 0,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

In einer klinischen Studie bei Osteoporose wiesen nach Verabreichung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml ca. 0,2% der Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Calcium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l). Es wurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.

In den Morbus-Paget-Studien wurde bei ca. 1% der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.

Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen Calcium-Werte, die unterhalb des normalen Schwankungsbe­reiches (weniger als 2,10 mmol/l) lagen, bei 2,3% der mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu 21% der mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit einer Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.

Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Calcium in der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur und in den Morbus-

Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2). In der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur wurden die Vitamin-D-Spiegel nicht routinemäßig gemessen, jedoch erhielt die Mehrzahl der Patienten eine Initialdosis Vitamin D vor der Verabreichung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml (siehe Abschnitt 4.2).

Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerz, berichtet (0,7%).

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde berichtet, vor allem bei Krebspatienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen (einschließlich Zoledronsäure) (siehe Abschnitt 4.4). In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im Kieferbereich bei einem mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Über Fälle von Osteonekrosen im Kieferbereich wurde nach der Markteinführung von Zoledronsäure berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

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4.9 überdosierung

Die klinische Erfahrung mit akuten Überdosierungen ist begrenzt. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem Calcium und/oder einer intravenösen Infusion von Calciumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkran­kungen, Bisphosphonate

ATC-Code: M05BA08

Wirkmechanismus

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen.

Wichtigstes molekulares Angriffsziel der Zoledronsäure in den Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrop­hosphat-Synthase. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre hohe Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum der Farnesylpyrop­hosphat-(FPP-)Synthase und auf ihre starke Bindung an Knochenmineralien zurückgeführt.

Die Behandlung mit Zoledronsäure reduzierte schnell die erhöhte postmenopausale Knochenumbaurate. Die Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste Konzentration.

Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Bei wiederholter jährlicher Dosierung trat keine fortschreitende Reduktion von Knochenumbaumar­kern auf.

Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose (PFT)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich für 3 aufeinander­folgende Jahre wurde bei postmenopausalen Frauen (7.736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren) mit entweder einem Knochendichtewert-(BMD)-T-Score für den Schenkelhals ≤-1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelkörperfraktur oder einem BMD-T-Score für den Schenkelhals ≤-2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelkörperfraktur aufgezeigt. 85% der Patienten waren Bisphosphonat-naiv. Die Frauen, bei denen die Häufigkeit von Wirbelkörperfrak­turen untersucht wurde, erhielten gleichzeitig keine Osteoporose-Therapie. Bei den Frauen, die zur Bewertung von Hüftfrakturen und allgemeinen klinischen Frakturen beitrugen, war dies erlaubt. Eine gleichzeitige Osteoporose-Therapie beinhaltete: Calcitonin, Raloxifen, Tamoxifen, Hormonersatzthe­rapie, Tibolon; andere Bisphosphonate waren ausgeschlossen. Alle Frauen erhielten täglich 1.000 bis 1.500 mg elementares Calcium und 400 bis 1.200 I.E. Vitamin D.

Effekte auf morphometrische Wirbelkörperfrak­turen

Zoledronsäure 5 mg/100 ml senkte signifikant über einen Zeitraum von drei Jahren sowie bereits nach einem Jahr die Häufigkeit von einer oder mehreren neuen Wirbelkörperfrak­turen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Wirbelkörperfraktur nach 12, 24 und 36 Monaten

Mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml behandelte Patientinnen von 75 Jahren und älter hatten ein um 60% verringertes Risiko für Wirbelkörperfrak­turen, verglichen mit Placebo-Patienten (p <0,0001).

Effekte auf Hüftfrakturen

Zoledronsäure 5 mg/100 ml wies eine gleichbleibende Wirkung über drei Jahre auf, die in einem um 41% (95% CI, 17% bis 58%) reduzierten Risiko für Hüftfrakturen resultierte. Die Häufigkeit von Hüftfrakturen betrug 1,44% für Zoledronsäure-Patienten, verglichen mit 2,49% für Placebo-Patienten. Die Risikoreduktion betrug 51% bei Bisphosphonat-naiven Patienten und 42% bei Patienten, bei denen eine begleitende Osteoporose-Therapie erlaubt war.

Effekte auf alle klinischen Frakturen

Alle klinischen Frakturen wurden auf der Basis von radiographischen und/oder klinischen Nachweisen verifiziert. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen über einen Zeitraum von drei Jahren

Effekt auf die Knochendichte (BMD)

Zoledronsäure 5 mg/100 ml erhöhte die Knochendichte an der Lendenwirbelsäure, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit der PlaceboBehandlung signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Verglichen mit der Placebo-Behandlung führte die Behandlung mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml über drei Jahre zu einer Erhöhung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 6,7%, der gesamten Hüfte um 6,0%, des Schenkelhals um 5,1% und des distalen Radius um 3,2%.

Knochenhistologie

Bei 152 postmenopau­salen osteoporotischen Patientinnen, die mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml (n = 82) oder Placebo (n = 70) behandelt wurden, wurden ein Jahr nach der dritten jährlichen Dosis Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm entnommen. Die histomorphome­trische Analyse zeigte eine 63%ige Reduktion des Knochenumbaus. Bei mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml behandelten Patienten wurde keine Osteomalazie, Knochenmarksfibrose oder Geflechtknochen­bildung festgestellt. Tetrazyklin-Markierungen wurden bei allen außer einer von 82 Biopsien gefunden. Eine Mikrocomputer­tomographie-(µCT-)Analyse zeigte bei mit Zoledronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine Erhöhung des trabekulären Knochenvolumens und den Erhalt der trabekulären Knochenarchitektur.

Knochenumsatzmar­ker

Die knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), das N-terminale Propeptid des Typ-I-Kollagens (P1NP) im Serum und das Beta-C-Telopeptid (b-CTx) im Serum wurden in Untergruppen von 517 bis 1.246 Patienten in periodischen Intervallen während der Studiendauer bestimmt. Die Behandlung mit einer jährlichen 5-mg-Dosis Zoledronsäure reduzierte BSAP nach 12 Monaten signifikant um 30% im Vergleich zum Ausgangswert und wurde bei 28% unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. P1NP wurde signifikant um 61% unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 52% unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. B-CTx wurde signifikant um 61% unterhalb des Ausgangswertes nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 55% unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. Während der gesamten Zeit lagen die Marker des Knochenumbaus am Ende eines jeden Jahres innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Wiederholte Verabreichungen führten nicht zu einer weiteren Reduktion der Knochenumbaumarker.

Effekte auf die Körpergröße

In der 3-Jahres-Osteoporosestudie wurde jährlich die Körpergröße im Stehen mit einem Stadiometer gemessen. Die Zoledronsäure-Gruppe wies eine um ca. 2,5 mm geringere Abnahme der Körpergröße im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Anzahl Tage mit Behinderung

Verglichen mit Placebo reduzierte Zoledronsäure 5 mg/100 ml die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. die Anzahl der Tage mit Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen signifikant um 17,9 bzw. 11,3 Tage. Die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. mit Bettlägerigkeit aufgrund von Frakturen wurden signifikant um 2,9 bzw. 0,5 Tage im Vergleich zu Placebo reduziert (alle p <0,01).

Klinische Wirksamkeit der Osteoporose-Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur (RFT) Die Häufigkeit von klinischen Frakturen, einschließlich vertebraler, nichtvertebraler und Hüftfrakturen, wurde bei 2.127 Männern und Frauen im Alter von 50 – 95 Jahren (mittleres Alter 74,5 Jahre) untersucht, die kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) eine niedrig-traumatische Hüftfraktur erlitten hatten und für eine mittlere Dauer von 2 Jahren unter der Studienbehandlung (Zoledronsäure 5 mg/100 ml) beobachtet wurden. Ca. 42% der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score unter –2,5 und ca. 45% der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score über –2,5. Zoledronsäure 5 mg/100 ml wurde so lange einmal jährlich verabreicht, bis wenigstens 211 Patienten aus der Studienpopulation bestätigte klinische Frakturen hatten. Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber die Mehrheit der Patienten erhielt eine Anfangsdosis Vitamin D (50.000 bis 125.000 I.E. oral oder intramuskulär) 2 Wochen vor der Infusion. Alle Teilnehmer erhielten eine Supplementierung von 1.000 bis 1.500 mg elementarem Calcium plus 800 bis 1.200 I.E. Vitamin D pro Tag. 95% der Patienten erhielten die Infusion zwei oder mehr Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur, und der mediane Zeitpunkt der Infusion lag bei ca. 6 Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur. Der primäre Wirksamkeitspa­rameter war die Häufigkeit von klinischen Frakturen über die Zeitdauer der Studie.

Effekte auf alle klinischen Frakturen

Die Häufigkeiten der wichtigsten klinischen Frakturgruppen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen

I (2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörper­frakturen I

Die Studie war nicht dazu ausgelegt, signifikante Unterschiede bei Hüftfrakturen zu messen. Ein Trend zur Reduktion von neuen Hüftfrakturen wurde aber beobachtet.

Die Gesamtmortalität lag bei 10% (101 Patienten) in der mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml behandelten Gruppe, verglichen mit 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer 28%igen Reduktion des Gesamtmortalitätsri­sikos (p = 0,01).

Die Rate von verzögerten Hüftfrakturhe­ilungen war vergleichbar zwischen Zoledronsäure (34 [3,2%]) und Placebo (29 [2,7%]).

Effekt auf die Knochenmineral­dichte (BMD)

In der HORIZON-RFT-Studie erhöhte die Behandlung mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml im Vergleich zur Placebo-Behandlung die BMD an der Gesamthüfte und Schenkelhals zu allen Zeitpunkten. Die Zoledronsäure-Behandlung führte über 24 Monate im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu einer Erhöhung der BMD um 5,4% an der Gesamthüfte und um 4,3% am Schenkelhals.

Klinische Wirksamkeit bei Männern

In der HORIZON-RFT-Studie wurden 508 Männer randomisiert und bei 185 Patienten wurde die BMD nach 24 Monaten beurteilt. Nach 24 Monaten wurde ein ähnlicher signifikanter Anstieg der BMD an der Gesamthüfte um 3,6% bei den mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml behandelten Patienten beobachtet. Dies ist vergleichbar mit den Effekten, die bei postmenopausalen Frauen in der HORIZON-PFT-Studie beobachtet wurden. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, eine Verringerung der klinischen Frakturen bei Männern zu zeigen; die Häufigkeit von klinischen Frakturen betrug 7,5% bei Zoledronsäure­behandelten Männern im Vergleich zu 8,7% bei Placebo.

In einer anderen Studie bei Männern (Studie CZOL446M2308) war die einmal jährliche Verabreichung von Zoledronsäure 5 mg/100 ml im Vergleich zur einmal wöchentlichen Gabe von Alendronat bezogen auf die prozentuale Veränderung der Lendenwirbel-BMD nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert nicht unterlegen.

Klinische Wirksamkeit bei Osteoporose, die mit einer systemischen LangzeitGluko­kortikoid-Therapie assoziiert ist

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure 5 mg/100 ml bei der Behandlung und Prävention der Osteoporose, die mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-Therapie assoziiert ist, wurde in einer randomisierten multizentrischen, stratifizierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18 bis 85 Jahren (mittleres Alter der Männer 56,4 Jahre, der Frauen 53,5 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden mit oralem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosierung von >7,5 mg

täglich behandelt. Die Patienten wurden entsprechend der Dauer des Glukokortikoid-Gebrauchs vor der Randomisierung stratifiziert (≤3 Monate versus >3 Monate). Die Studiendauer betrug ein Jahr. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 5 mg Zoledronsäure als einmalige Infusion oder täglich 5 mg orales Risedronat für ein Jahr. Alle Patienten erhielten zusätzlich täglich 1.000 mg elementares Calcium sowie 400 bis 1.000 I.E. Vitamin D. Als Beleg für die Wirksamkeit galt der sequenzielle Nachweis der Nicht-Unterlegenheit gegenüber Risedronat im Hinblick auf die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert, jeweils in der Behandlungs- und der Präventions-Subpopulation. Die Mehrzahl der Patienten erhielt weiterhin Glukokortikoide für die einjährige Dauer der Studie.

Wirkung auf die Knochenmineral­dichte (BMD)

Die Zunahme der BMD war in der Zoledronsäure-Gruppe im Bereich der Lendenwirbelsäule und des Schenkelhalses nach 12 Monaten signifikant größer als in der Risedronat-Gruppe (alle p <0,03). In der Subpopulation der Patienten, die Glukokortikoid für länger als 3 Monate vor der Randomisierung erhalten hatten, führte Zoledronsäure zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 4,06%, verglichen mit 2,71% unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,36%; p <0,001). In der Subpopulation der Patienten, die Glukokortikoid für 3 Monate oder weniger vor der Randomisierung erhalten hatten, führte Zoledronsäure zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 2,60%, verglichen mit 0,64% unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,96%; p <0,001). Die Studie war statistisch nicht darauf ausgelegt, eine Reduktion von klinischen Frakturen im Vergleich zu Risedronat zu zeigen. Die Anzahl von Frakturen war 8 bei mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml behandelten Patienten im Vergleich zu 7 für mit Risedronat behandelten Patienten (p = 0,8055).

Klinische Wirksamkeit der Behandlung bei Morbus Paget des Knochens Zoledronsäure 5 mg/100 ml wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vor allem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mittlere Serum-Spiegel der alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6-fachen bis 3,0-fachen altersspezifischen oberen Normalwert bei Aufnahme in die Studie).

Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudien nachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Zoledronsäure 5 mg/100 ml Ansprech- bzw. Alkalische-Serum-Phosphatase-(SAP)-Normalisierun­gsraten von 96% (169/176) bzw. 89% (156/176) im Vergleich zu 74% (127/171) bzw. 58% (99/171) für Risedronat (alle p-Werte <0,001).

Bei den kombinierten Ergebnissen wurde nach 6 Monaten eine ähnliche Abnahme der Schmerzstärke und Schmerzbeeinflus­sung im Vergleich zum Ausgangswert für Zoledronsäure 5 mg/100 ml und Risedronat beobachtet.

Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (auf die Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtun­gsphase aufgenommen werden. Von den 153 mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml und den 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der Nachbeobachtun­gsstudie bei einer mittleren Dauer der Nachbeobachtung von 3,8 Jahren nach der Verabreichung teilnahmen, war der Anteil der Patienten, der die Nachbeobachtun­gsphase wegen der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (klinische Beurteilung) abbrach, mit Risedronat (48 Patienten oder 41,7%) höher als mit Zoledronsäure (11 Patienten oder 7,2%). Die mittlere Dauer, ausgehend von der Erst-Behandlung, bis zum Abbruch der Nachbeobachtun­gsphase wegen der Notwendigkeit zur Wiederbehandlung des Morbus Paget, war länger bei Zoledronsäure (7,7 Jahre) als bei Risedronat (5,1 Jahre).

6 Patienten, die ein therapeutisches Ansprechen 6 Monate nach der Behandlung mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml erreichten und später einen Rückfall der Erkrankung während der Nachbeobachtun­gsphase erlitten, wurden mit Zoledronsäure 5 mg/100 ml bei einer mittleren Zeitdauer von 6,5 Jahren nach der Erst-Behandlung bis zur Wiederbehandlung erneut behandelt. 5 der 6 Patienten hatten einen SAP-Wert innerhalb des normalen Bereichs nach 6 Monaten (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierun­gsdefekt. Diese Ergebnisse standen im Einklang mit den biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Zoledronsäure-haltige Referenzarzne­imittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Morbus Paget des Knochens, Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko, Osteoporose bei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko und zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur bei Männern und Frauen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min). Bei leichter bis

mäßiger Nierenfunktion­sstörung zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0–24h) um ungefähr 30 –40%. Unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zu einer Wirkstoffakku­mulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Clcr = 50 –80 ml/min) und eine mäßige Nierenfunktion­sstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance bis auf 35 ml/min keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert. Die Anwendung von Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance von <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht. Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg (basierend auf der AUC das 6Fache der empfohlenen human-therapeutischen Exposition), verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.

Subchronische und chronische Toxizität

In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen, insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6-Fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurde eine 15-minütige Infusion 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2 – 3 Wochen (eine kumulative Dosis, die dem 7-Fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen. In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mit zunehmender Studienlänge: 0,2 bzw. 0,02 mg/kg täglich wurde für 4 Wochen bei Ratten bzw. Hunden gut vertragen, aber nur 0,01 mg/kg bzw. 0,005 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden, wenn die Substanz über einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.

In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum der beabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen bei anderen Organen, einschließlich dem Gastrointesti­naltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen Injektionsstelle auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Der häufigste Befund bei Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der langen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.

Reproduktionsto­xikologie

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet. An Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Calcium-Spiegel ausgeprägt war.

Mutagenität und Kanzerogenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Kanzerogenitätstes­ts ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

6.    pharmazeutische angaben

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml darf weder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch zusammen mit anderen Arzneimitteln intravenös verabreicht werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde bei 25°C und 2°C – 8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zubereitung bis zur Anwendung verantwortlich; normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2°C – 8°C nicht überschritten werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

100 ml Lösung in durchsichtigen Typ 1, innen mit Siliciumdioxid beschichteten, Glas-Durchstechflaschen mit einem Typ I Fluoro-Polymer-Bromobutyl-

Kautschukstopfen und nicht-beschichtetem Bromobutyl-Kautschukstopfen und verschlossen mit Aluminium-Polypropylen-Flip-off-Verschlüssen.

oder

100 ml Lösung in durchsichtigen Typ 1, Borosilikat Glas-Durchstechflaschen mit einem Typ I Fluoro-Polymer-Bromobutyl-Kautschukstopfen und nichtbeschichtetem Bromobutyl-Kautschukstopfen und verschlossen mit einer Aluminium-Kappe mit Flip-off-Verschlüssen.

Zoledronsäure AL 5 mg/100 ml Infusionslösung ist erhältlich mit 1 und 4 × 1 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Für den einmaligen Gebrauch.

Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Im Falle gekühlter Lagerung soll die gekühlte Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.

Die Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingungen zu erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Str. 19

89150 Laichingen

Telefon: 07333 9651–0

Telefax: 07333 9651–6004

8.    zulassungsnummer

97330.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. November 2021

10.    stand der information

April 2024