Zomig 2,5 mg Schmelztabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Schmelztablette enthält 2,5 mg Zolmitriptan

Hilfsstoffe siehe 6.1

3.    darreichungsform

Schmelztablette

4.    klinische angaben

Akutbehandlung von Migränekopfschmer­zen mit oder ohne Aura

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 15 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Gegenanzeigen, Abschnitt 4.3, und Pharmakokinetische Eigenschaften, Abschnitt 5.2).

Interaktionen, die eine Dosisanpassung erforderlich machen (siehe Wechselwirkungen, Abschnitt 4.5)

Bei Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Bei Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg AscoTop innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

Bei Patienten, die spezifische CYP-1A2-Hemmer wie Fluvoxamin und Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg AscoTop innerhalb von 24 Stunden empfohlen.

4.3    gegenanzeigen

AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten dürfen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Zolmitriptan oder einen der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.

Mittelschwere oder schwere Hypertonie sowie unzureichend eingestellte leichte Hypertonie.

Diese Substanzklasse (5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten) wird mit dem Auftreten von Spasmen der Koronargefäße in Verbindung gebracht; infolgedessen wurden Patienten mit koronarer Herzkrankheit von klinischen Untersuchungen ausgeschlossen. Deshalb sollten AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten nicht Patienten verabreicht werden, die einen Myokardinfarkt erlitten haben oder an koronarer Herzkrankheit, Koronarspasmen (Prinzmetal Angina) oder arterieller Verschlusskrankheit leiden oder bei denen eine Symptomatik, die mit der einer koronaren Herzkrankheit übereinstimmt, beobachtet worden ist.

Die gleichzeitige Verabreichung von AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten und Ergotamin, Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid), Sumatriptan, Naratriptan und anderen 5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten ist kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen, Abschnitt 4.5).

AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten sollten nicht Patienten mit Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) in der Vorgeschichte verabreicht werden.

AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten sind kontraindiziert bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min.

4.4    Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Wie bei anderen 5-HT1B/1D-Agonisten wurde über vorübergehenden Blutdruckanstieg bei Patienten mit und ohne Bluthochdruck in der Vorgeschichte berichtet. Sehr selten war dieser Blutdruckanstieg mit signifikanten klinischen Ereignissen verbunden. Die für Zolmitriptan empfohlenen Dosen sollten nicht überschritten werden.

Nebenwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, häufiger auftreten.

Patienten mit Phenylketonurie sollten darüber informiert werden, dass AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten Phenylalanin (Bestandteil von Aspartam) enthalten. Jede Tablette enthält 2,81 mg Phenylalanin.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Untersuchungen zu Wechselwirkungen, die mit Coffein, Ergotamin, Dihydroergotamin, Paracetamol, Metoclopramid, Pizotifen, Fluoxetin, Rifampicin und Propranolol durchgeführt wurden, erbrachten keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zolmitriptan oder seines aktiven Metaboliten.

Ergebnisse von gesunden Personen lassen auf das Fehlen pharmakokinetischer oder klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Zolmitriptan und Ergotamin schließen. Es besteht jedoch theoretisch die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Koronarspasmen, und die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert. AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten sollten frühestens 24 Stunden nach Gabe ergotaminhaltiger Arzneimittel eingenommen werden. Umgekehrt sollten ergotaminhaltige Arzneimittel frühestens 6 Stunden nach der Einnahme von AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten gegeben werden (siehe Gegenanzeigen, Abschnitt 4.3).

Nach der Verabreichung von Moclobemid, einem spezifischen MAO-A-Hemmer, wurde ein geringer Anstieg (26%) der AUC für Zolmitriptan und ein dreifacher Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten gemessen. Für Patienten, die MAO-A-Hemmer einnehmen, wird eine maximale Dosis von 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen verwendet werden, wenn höhere Dosen als 2 × 150 mg Moclobemid pro Tag verabreicht werden.

Nach der Verabreichung von Cimetidin, einem unspezifischen P-450-Inhibitor, waren Halbwertzeit und AUC von Zolmit-riptan und seines aktiven Metaboliten annähernd verdoppelt. Patienten, die Cimetidin einnehmen, wird als maximale Dosis 5 mg Zolmitriptan in 24 Stunden empfohlen. Auf der Basis des gesamten Interaktionsprofils können Wechselwirkungen mit spezifischen Inhibitoren von CYP 1A2 nicht ausgeschlossen werden. Daher wird für Arzneimittel dieses Typs wie Fluvoxamin und Chinolon (z. B. Ciprofloxacin) dieselbe Dosisreduktion empfohlen.

Selegilin (ein MAO-B-Hemmer) und Fluoxetin (ein selektiver Serotonin-Reuptake-Hemmer [SSRI]) führten nicht zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Zolmitriptan. Dennoch gab es nach Verwendung von selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRI) und Zolmitriptan vereinzelt Berichte über Patienten mit Symptomen, die mit dem Serotoninsyndrom (Schwäche, Hyperreflexie, fehlende Koordination) vereinbar waren. Wie auch andere 5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten könnte Zolmitriptan die Resorption anderer Arzneimittel verzögern.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit der Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Die Auswertungen tierexperimenteller Untersuchungen geben keinen Hinweis auf direkte teratogene Effekte. Aus Embryotoxizitätsun­tersuchungen ergaben sich jedoch Hinweise auf eine mögliche Beeinträchtigung der embryonalen Lebensfähigkeit. Die Verabreichung von Zolmitriptan sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Aus Untersuchungen am Tier geht hervor, dass Zolmitriptan bei Tieren in die Muttermilch übertritt. Daten vom Menschen zum Übertritt in die Muttermilch liegen nicht vor. Deshalb sollte die Verabreichung von AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten an stillende Mütter mit Vorsicht erfolgen. Um die Zolmitriptanau­fnahme für das Kind so gering wie möglich zu halten, sollte bis 24 Stunden nach der Einnahme von AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten nicht gestillt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen

4.8    nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen sind üblicherweise vorübergehend, treten überlicherweise innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme der Tabletten auf, treten auch nach wiederholter Einnahme nicht häufiger auf und bilden sich spontan zurück, ohne dass eine zusätzliche Behandlung erforderlich ist.

Folgende Nebenwirkungen wurden nach der Einnahme von AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten beobachtet:

Häufig (> 1/100, < 1/10)

ZNS:

Schwindel, Schläfrigkeit, Wärmeempfinden, Parästhesien, Dysästhesien

Gastrointesti­naltrakt:

Übelkeit, Mundtrockenheit

Skelettmuskula­tur:

Muskelschwäche, Myalgien

Allgemein:

Schwächegefühl, Schweregefühl in den Gliedmaßen, Engegefühl im Rachen und Halsbereich, den Gliedmaßen und der Brust

Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100)

Herz/Kreislauf:

Tachykardie, Palpitationen und leichter Blutdruckanstieg; ein vorübergehender Anstieg des systemischen Blutdrucks unter Zolmitriptan wurde selten in Zusammenhang mit signifikanten Ereignissen gebracht.

Allgemein :

Schweregefühl in der Brust und im Halsbereich, Druckgefühl oder Schmerzen im Rachen-, Kiefer-, Hals- und Brustbereich

Selten (> 1/10 000, < 1/1 000)

Immunsystem:

Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Urtikaria, Angioödem und anaphylaktischer Reaktionen

Sehr selten (< 1/10 000)

ZNS:

Kopfschmerzen

Herz/Kreislauf:

Myokardinfarkt, Angina pectoris

Gastrointesti­naltrakt:

Ischämie oder Infarkt (z. B. intestinale Ischämie, intestinaler Infarkt, Milzinfarkt), was sich als blutiger Durchfall oder Bauchschmerz äußern kann.

Ein Teil dieser Symptome kann auch durch den Migräneanfall selbst hervorgerufen werden.

4.9    überdosierung

Der Einfluss von Hämodialyse und Peritonealdialyse auf die Serumkonzentration von Zolmitriptan ist nicht bekannt.

5.    pharmakologische eigenschaften

ATC-Klassifizierung: N02C C03

Zolmitriptan erwies sich als selektiver Agonist des 5-HT1B/1D-Rezeptors, der die Gefäßkontraktion vermittelt. Zolmitriptan hat eine hohe Affinität zu menschlichen rekombinanten 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptoren und eine mäßige Affinität zu 5-HT1A-Rezeptoren. Zolmitriptan hat keine signifikante Affinität oder pharmakologische Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptor-Subtypen (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) oder adrenerge, histaminerge, muscarinerge oder dopaminerge Rezeptoren.

Im Tiermodell verursacht die Verabreichung von Zolmitriptan eine Vasokonstriktion im Versorgungsbereich der Arteria Carotis. Darüber hinaus legen tierexperimentelle Studien die Annahme nahe, dass Zolmitriptan die Aktivität des Trigeminusnervs sowohl zentral als auch peripher, durch Hemmung der Freisetzung der Neuropeptide (calcitonin gene related peptide [CGRP], vasoactive intestinal peptide [VIP] und Substanz P) unterbindet.

In klinischen Untersuchungen mit den herkömmlichen AscoTop 2,5 mg Tabletten waren erste Wirkungen eine Stunde nach der Einnahme zu erkennen, mit verstärkter Wirksamkeit nach 2 bis 4 Stunden bei Kopfschmerzen und anderen Migränesymptomen wie Übelkeit, Licht- und Geräuschempfin­dlichkeit.

Zolmitriptan ist als herkömmliche Tablette zum Einnehmen bei Migräne mit und ohne Aura und bei mit der Menstruation einhergehenden Migräne gleichermaßen wirksam. Es ist nicht belegt, dass die Einnahme der herkömmlichen AscoTop 2,5 mg Tabletten während der Aura das Auftreten von Migränekopfschmer­zen verhindert; deshalb sollten AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten während der Kopfschmerzphase der Migräne eingenommen werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung der herkömmlichen AscoTop 2,5 mg Tabletten wird Zolmitriptan beim Menschen schnell und gut resorbiert (mindestens zu 64 %). Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der Substanz beträgt ca. 40 %. Der aktive Metabolit (der N-Demethyl-Metabolit), der ebenfalls ein 5-HT1B/1D-Rezeptoragonist ist, erwies sich im Tiermodell als 2 – 6mal so wirksam wie Zolmitriptan.

Bei gesunden Personen, denen Einzeldosen von 2,5 – 50 mg Zolmitriptan verabreicht wurden, verhielten sich die AUC und Cmax von Zolmitriptan und seines aktiven Metaboliten, dem Demethyl-Metaboliten, über diesen Bereich proportional zur Dosis. Die Resorption erfolgt schnell. Bei gesunden Probanden werden 75 % der Cmax innerhalb einer Stunde erreicht, und die Plasmakonzentra­tionen bleiben anschließend über einen Zeitraum von 4 – 6 Stunden erhalten. Die Zolmitriptanre-sorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Es gibt keinen Anhalt für eine Kumulation von Zolmitriptan nach Mehrfachverabre­ichung.

Im Vergleich zu einer migränefreien Phase ist die Plasmakonzentration von Zolmitriptan und seines Metaboliten während einer Migräne in den ersten 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels geringer, was eine verzögerte Resorption nahe legt. Dies steht in Einklang mit der während des Migräneanfalls beobachteten verzögerten Magenentleerung.

Zolmitriptan wird größtenteils in der Leber metabolisiert, gefolgt von einer anschließenden Ausscheidung der Metaboliten mit dem Harn. Es gibt 3 Hauptmetaboliten: Indolessigsäure (der Hauptmetabolit im Plasma und Urin), das N-Oxid und das N-Demethyl-Analogon. Von diesen Metaboliten ist nur der N-Demethyl-Metabolit aktiv. Die Plasmakonzentration des N-Demethyl-Metaboliten beträgt etwa die Hälfte dessen, was für Zolmitriptan gemessen wurde. Folglich ist zu erwarten, dass er zur therapeutischen Wirksamkeit von AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten beiträgt. Über 60 % einer oralen Einzeldosis werden mit dem Urin (überwiegend als Indolessigsäure-Metabolit) und ca. 30 % werden größtenteils unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden.

Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Gesamtplasmacle­arance etwa 10 ml/min/kg, wovon ein Viertel auf die renale Clearance entfällt. Die renale Clearance ist größer als die glomeruläre Filtrationsrate, was für eine renale tubuläre Sekretion spricht. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 2,4 l/kg. Die Plasmaprotein­bindung von Zolmitriptan und des N-Demethyl-Metaboliten ist gering (ca. 25 %). Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit von Zolmitriptan beträgt 2,5 – 3 Stunden. Die Halbwertszeiten seiner Metaboliten sind ähnlich, was vermuten lässt, dass deren Elimination von dem Ausmaß ihrer Bildungsrate abhängt.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist die renale Clearance von Zolmitriptan und aller Metaboliten im Vergleich zu gesunden Personen um das 7 – 8fache reduziert, wobei die AUC von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten nur geringfügig größer ist (16 % bzw. 35 %), wobei ein Anstieg der Halbwertzeit um eine

Stunde auf 3 – 3,5 Stunden beobachtet wurde. Diese Parameter bewegen sich in dem Bereich, der auch bei gesunden Probanden gemessen wurde.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Metabolisierung proportional zum Ausmaß der Leberfunktion­sstörung vermindert. Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung stiegen die Werte für die AUC bzw. die Cmax im Vergleich zu gesunden Personen um 226 % bzw. 50 %, und die Halbwertzeit war bis zu 12 Stunden verlängert. Die Belastung durch die Metaboliten, einschließlich des aktiven Metaboliten, waren vermindert.

Selegilin, ein MAO-B-Inhibitor, und Fluoxetin hatten keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Zolmit-riptan.

Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden älteren Personen war ähnlich der bei gesunden jüngeren Probanden.

Es wurde nachgewiesen, dass AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten und die herkömmlichen Tabletten in Bezug auf AUC und Cmax von Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten 183C91 bioäquivalent sind.

Ergebnisse einer klinischen Pharmakologiestudie zeigen, dass die tmax von Zolmitriptan bei den Schmelztabletten länger sein kann (zwischen 0,6 und 5 Stunden, median 3 Stunden) im Vergleich zu den herkömmlichen Tabletten (zwischen 0,5 und 3 Stunden, median 1,5 Stunden). Die tmax für den aktiven Metaboliten war bei beiden Rezepturen vergleichbar (median 3 Stunden).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In präklinischen Studien zur akuten und chronischen Toxizität wurden toxische Effekte nur bei Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen therapeutischen Exposition beim Menschen lagen.

Die Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass unter den Bedingungen der klinischen Anwendung keine genotoxischen Wirkungen von Zolmitriptan zu erwarten sind.

In Langzeitstudien zum tumorigenen Potenzial an Maus und an Ratte wurden keine für die klinische Anwendung relevanten Tumore gefunden.

Wie andere 5-HT1B/1D-Rezeptor-Agonisten wird auch Zolmitriptan an Melanin gebunden.

6.    pharmazeutische angaben

Aspartam

Citronensäure

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Orangenaroma SN027512

Natriumhydrogen­carbonat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

6.4    besondere lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

AscoTop 2,5 mg Schmelztabletten sind in Blisterpackungen aus abziehbarem Aluminiumlaminat verpackt. Es stehen folgende Packungsgrößen zur Verfügung:

2 Schmelztabletten

6 Schmelztabletten

Anstaltspackungen

6.6 Hinweise für die Handhabung

Die Folie der Blisterpackung sollte entsprechend dem Aufdruck abgezogen werden (die Tabletten dürfen nicht durch die Folie hindurchgedrückt werden). Die Schmelztablette sollte auf die Zunge gelegt werden, wo sie sich auflöst und mit dem Speichel heruntergeschluc­kt wird.

7. Pharmazeutis­cher Unternehmer

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 – 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704–0

Fax: 08651/704–324

8.    zulassungsnummer

52335.00.00

9.    Datum der ersten Zulassung/Verlängerung der Zulassung

15.08.2001

10.    stand der information

Januar 2003