Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Zontivity
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zontivity 2 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 2,08 mg Vorapaxar (als Vorapaxarsulfat).
Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 66,12 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette.
Die Filmtabletten sind gelb, oval, 8,48 mm x 4,76 mm groß mit „351“ auf der einen Seite und dem MSD-Logo auf der anderen Seite.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Zontivity ist indiziert zur Reduktion atherothrombotischer Ereignisse bei Erwachsenen mit
– Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte bei gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure (ASS), und, falls angezeigt, Clopidogrel; oder
– symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) bei gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure oder, falls angezeigt, Clopidrogel.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierun g^Z
MI
Die empfohlene Dosis Zontivity beträgt 2,08 mg, einmal täglich eingenommen. Der Beginn der
Behandlung mit Zontivity sollte frühestens 2 Wochen nach einem MI und möglichst innerhalb der ersten 12 Monate nach dem akuten Ereignis erfolgen (siehe Abschnitt 5.1). Ein zeitlich versetzter Wirkungseintritt (mindestens 7 Tage) sollte bei Beginn der Behandlung mit Zontivity erwartet werden. Es liegen begrenzt Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit über 24 Monaten hinaus vor. Eine Weiterführung der Behandlung über diese Zeitdauer hinaus muss auf Basis einer erneuten Bewertung des individuellen Nutzens und Risikos einer weiteren Behandlung erfolgen.
pAVK
Die empfohlene Dosis Zontivity beträgt 2,08 mg, einmal täglich eingenommen. Bei Patienten, die Zontivity zur Behandlung einer symptomatischen pAVK erhalten sollen, kann die Therapie jederzeit begonnen werden.
Wenn eine Einnahme versäumt wurde:
Ein Patient, der die Einnahme einer Dosis Zontivity versäumt hat, sollte diese nicht nachholen, wenn die nächste Dosis innerhalb von 12 Stunden fällig wäre, sondern mit der nächsten regulären Dosis zum geplanten Einnahmezeitpunkt fortfahren.
Gemeinsame Anwendung mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern
MI
Patienten, die Zontivity einnehmen, sollten ebenfalls Acetylsalicylsäure mit oder ohne Clopidogrel entsprechend ihrer jeweiligen Indikationen oder gemäß Therapiestandard anwenden. Aus Phase-III-Studien liegen begrenzte klinische Erfahrungen mit Prasugrel und keine Erfahrungen mit Ticagrelor vor. Vorapaxar sollte daher nicht zusammen mit Prasugrel oder Ticagrelor angewendet werden. Eine Behandlung mit Vorapaxar sollte nicht bei Patienten begonnen werden, die Prasugrel oder Ticagrelor einnehmen. Die Behandlung mit Vorapaxar sollte beendet werden, falls eine zusätzliche Therapie mit diesen Wirkstoffen notwendig ist.
pAVK
Patienten, die Zontivity einnehmen, sollten ebenfalls Acetylsalicylsäure oder entsprechend ihrer jeweiligen Indikationen oder gemäß Therapiestandard
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Eine verminderte Nierenfunktion ist jedoch ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt.
Zontivity sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Eine verminderte Leberfunktion ist ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sollte Zontivity mit Vorsicht angewendet werden. Aufgrund der eingeschränkten therapeutischen Erfahrung und dem erhöhten inhärenten Blutungsrisiko bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Zontivity bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zontivity bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Tablette kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 gegenanzeigen
Patienten mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Vorgeschichte(siehe Abschnitt 5.1).
Patienten mit intrakranieller Blutung in der Vorgeschichte. Patienten mit aktiven pathologischen Blutungen jeglicher Form (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigenBestandteile (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere Leberfunktionsstörung.4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Allgemeines Blutungsrisiko
Zontivity erhöht das Blutungsrisiko, einschließlich intrakranieller Blutungen und mitunter letaler Blutungen. Bei Anwendung von Zontivity zusätzlich zu einer Standardtherapie, im Allgemeinen Acetylsalicylsäure und einem Thienopyridin, erhöht Zontivity gegenüber der Standardtherapie allein das Risiko für moderate und schwere GUSTO-(Global utilization of streptokinase and tpa for occluded arteries )-Blutungen (siehe Abschnitt 4.8).
Zontivity erhöht das Blutungsrisiko des Patienten proportional zu seinem Basisrisiko für Blutungen. Das Basisblutungsrisiko (z. B. vor kurzem erlittenes Trauma, vor kurzem erfolgter chirurgischer Eingriff, vor kurzem aufgetretene oder rezidivierende gastrointestinale Blutungen oder aktives peptisches Ulkus) sollte vor Beginn der Therapie mit Zontivity berücksichtigt werden. Zu den allgemeinen Risikofaktoren für Blutungen gehören ein höheres Alter (wobei jedoch bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist [siehe Abschnitt 5.2]), niedriges Körpergewicht und eine reduzierte Nieren- oder Leberfunktion. In diesen Subgruppen sollte Zontivity nur nach sorgfältiger Bewertung des individuellen potenziellen Risikos und Nutzens sowie der Notwendigkeit weiterer Arzneimittel, die das Blutungsrisiko weiter erhöhen können, verschrieben werden. Auch Blutungsstörungen in der Vorgeschichte und die Anwendung bestimmter Begleitmedikationen (z. B. Antikoagulanzien und Fibrinolytika, chronische Einnahme von nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDS), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer) können das Blutungsrisiko bei Patienten, die Zontivity einnehmen, erhöhen.
Es liegen begrenzte Erfahrungen für die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien vor.Die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien kann das Blutungsrisiko erhöhen und sollte vermieden werden.
Bei Patienten, die mit Vorapaxar behandelt werden, könnte die gleichzeitige Anwendung von Heparin (einschließlich niedermolekularer Heparine (NMH)) mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung stehen. Es wird zur Vorsicht geraten.
Der Verdacht auf eine Blutung liegt bei jedem hypotensiven Patienten nahe, bei dem vor Kurzem eine Koronarangiografie, perkutane Koronarintervention (PCI), koronare Bypassoperation (CABG) oder ein anderer chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, selbst wenn der Patient keine Anzeichen einer Blutung zeigt.
Patienten mit niedrigem Kö rpergewicht (< 60 kg)
Im Allgemeinen ist ein Körpergewicht < 60 kg ein Risikofaktor für Blutungen. In der Studie TRA 2°P – TIMI 50 wurde bei den mit Vorapaxar behandelten Patienten, einschließlich solcher mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg eine höhere Rate intrakranieller Blutungen beobachtet als bei Patienten mit einem Körpergewicht > 60 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von < 60 kg sollte Zontivity mit Vorsicht angewendet werden.
Chirurgische Eingriffe
Die Patienten sollten angewiesen werden, Ärzten und Zahnärzten mitzuteilen, dass sie Zontivity einnehmen, bevor Operationen geplant und neue Arzneimittel eingenommen werden.
Patienten, die an der Studie TRA 2°P-TIMI 50 teilnahmen und die Vorapaxar-Therapie fortführten, während sie sich einer Koronararterien-Bypassoperation unterzogen (CABG), zeigten im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, obwohl CABG-bedingte Blutungen der Kategorie TIMI major bei Patienten unter Behandlung mit Vorapaxar beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen weniger Informationen über andere chirurgische Eingriffe vor, wobei die Gesamtdatenlage nicht auf ein übermäßiges Risiko für schwere Blutungen hindeutet. Patienten, die Zontivity einnehmen und sich einer notfallmäßigen CABG, PCI, anderen Operation oder sonstigen invasiven Eingriffen unterziehen, können Zontivity weiterhin einnehmen. Falls sich der Patient jedoch einer elektiven Operation unterzieht und es klinisch vertretbar ist, sollte Zontivity mindestens 30 Tage vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Ein kurzzeitiges Absetzen von Zontivity ist aufgrund der langen Halbwertszeit nicht sinnvoll, um akute Blutungen zu verhindern oder sie zu stillen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Behandlung zur Umkehr der thrombozytenhemmenden Wirkung von Zontivity ist nicht bekannt. Basierend auf den Ergebnissen präklinischer Studien, in denen das Blutungsverhalten unter Vorapaxar bei zusätzlicher Gabe zu Acetylsalicylsäure und Clopidogrel untersucht wurde, kann die Hämostase möglicherweise durch Anwendung exogener Thrombozyten wiederhergestellt werden (siehe Abschnitt 5.3).
Schwere Leberfunktionsstörung
Eine schwere Leberfunktionsstörung erhöht das Blutungsrisiko. Zontivity ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Schwere NierenfUnktionsstörung
Eine verminderte Nierenfunktion ist ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn ein Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt. Zontivity sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden.
Absetzen von Zontivity
Eine Unterbrechung der Behandlung mit Zontivity sollte vermieden werden. Falls Zontivity zeitweise abgesetzt werden muss, sollte die Einnahme sobald wie möglich wiederaufgenommen werden.
Patienten, die während der Einnahme von Zontivity einen Schlaganfall, eine TIA oder intrakranielle Blutung erleiden, sollten die Therapie dauerhaft abbrechen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Patienten, die während der Einnahme von Zontivity ein akutes Koronarsyndrom erleiden, können Zontivity weiterhin einnehmen.
Lactose
Zontivity enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Vorapaxar
Vorapaxar wird primär durch Metabolisierung eliminiert, hauptsächlich über CYP3A. Vorapaxar ist zudem ein Substrat für CYP2J2. Daher besteht die Möglichkeit, dass starke Inhibitoren von CYP2J2 die Exposition gegenüber Vorapaxar erhöhen.
Starke CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg einmal täglich) und Vorapaxar erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Vorapaxar signifikant um 93 % bzw. 96 %. Die gleichzeitige Anwendung von Zontivity mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir, Telithromycin und Conivaptan) sollte vermieden werden.
Daten aus Phase-3-Studien deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung eines schwachen oder mäßig starken CYP3A-Inhibitors mit Vorapaxar das Blutungsrisiko nicht erhöht oder die Wirksamkeit von Vorapaxar verändert. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten, die schwache bis mäßig starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen, nicht erforderlich.
Starke CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (600 mg einmal täglich) und Vorapaxar erniedrigte die mittlere Cmax und AUC von Vorapaxar erheblich um 39 % bzw. 55 %. Die gleichzeitige Anwendung von Zontivity mit starken (potenten) CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin) sollte vermieden werden.
Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen
Nach gleichzeitiger täglicher Anwendung von Aluminiumhydroxid/Magnesiumkarbonat-Antazida oder Pantoprazol (ein Protonenpumpeninhibitor) wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vorapaxar beobachtet.
Wirkung von Vorapaxar auf andere Arzneimittel
Digoxin
Vorapaxar ist ein schwacher Inhibitor des intestinalen P-Glycoprotein(P-gp)-Transporters. Die gleichzeitige Anwendung von Vorapaxar (40 mg) und Digoxin (0,5 mg Einzeldosis) erhöhte die Cmax und AUC von Digoxin um 54 % bzw. 5 %. Eine Dosisanpassung von Digoxin oder Zontivity wird nicht empfohlen. Bei Patienten, die Digoxin erhalten, sollte eine angemessene klinische Überwachung erfolgen.
CYP2C8-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung mit Vorapaxar veränderte nicht die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Rosiglitazon (8 mg), ein in der EU nicht in den Verkehr gebrachtes CYP2C8-Substrat.
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Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Anwendung von Zontivity und Warfarin gab es keine Veränderung der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin. Die klinische Erfahrung bei gleichzeitiger Anwendung oral gegebener Antikoagulanzien mit Vorapaxar ist begrenzt. Aus dem Phase-3-Studienprogramm liegen keine Erfahrungen mit oral gegebenen Faktor-Xa- oder Faktor-IIa-Inhibitoren vor. Die gleichzeitige Anwendung von Zontivity mit Antikoagulanzien wie z. B. Warfarin und neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die mit Vorapaxar behandelt werden, könnte die gleichzeitige Anwendung von Heparin (einschließlich niedermolekularer Heparine (NMH)) mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung stehen. Es wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschni
Bei gleichzeitiger Anwendung von Zontivity mit Prasugrel wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion festgestellt. Es gibt begrenzte Erfahrungen mit Prasugrel und keine Erfahrung mit Ticagrelor aus den Phase-3-Studien zu Vorapaxar. Vorapaxar sollte nicht zusammen mit Prasugrel oder Ticagrelor angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2.).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Vorapaxar bei schwangeren Frauen vor. An Tieren wurden keine relevanten Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Zontivity sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
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Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vorapaxar in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten zeigten einen Übertritt von Vorapaxar und/oder seiner Metabolite in die Milch. Aufgrund des unbekannten Potenzials für Nebenwirkungen durch Zontivity bei gestillten Säuglingen sollte, je nach Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter, entweder abgestillt oder Zontivity abgesetzt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität bei Menschen vor, die Zontivity einnehmen. In Tierstudien wurden keine Effekte auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von
Maschinen
Zontivity hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die während der Behandlung am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Blutung. Unter den häufigen
Blutungsereignissen trat Epistaxis am häufigsten auf.
Nebenwirkungen wurden an 19.632 Patienten untersucht, die mit Zontivity behandelt wurden [13.186 Patienten in der Studie TRA 2°P – TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondar^ Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events ), davon 2.187 Patienten mit einer Behandlungsdauer von über 3 Jahren und 6.446 Patienten in der Studie TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome )]. Die Nebenwirkungen bezüglich Blutungsereignissen in Tabelle 1 sind für die Studie TRA 2°P – TIMI 50 zusammengefasst. Die Nebenwirkungen ohne Bezug zu Blutungsereignissen in Tabelle 1 sind sowohl für die Studie TRA 2°P – TIMI 50 als auch für die Studie TRACER zusammengefasst (siehe Tabelle 1).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Alle Nebenwirkungen werden entsprechend Häufigkeit und Systemorganklasse eingeordnet. Die Häufigkeiten sind definiert als:
sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | QN Häufig | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | |
| Augenerkrankungen | Bindehautblutung, Doppeltsehen | |
| Gefäßerkrankungen | Hämatom | Blutung |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Epistaxis | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gastritis, Gastrointestinalblutung, Zahnfleischbluten, Meläna, Rektalblutung | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Erhöhte Neigung zu blauen Flecken | Ekchymose, Hautblutung |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Hämaturie | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Kontusion | Wundblutung |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Im Folgenden sind die Nebenwirkungen bei Post- MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte aufgeführt, die mit Vorapaxar (n = 10.059) oder Placebo (n = 10.049) behandelt wurden.
Blutung
Definition der Blutungs-Kategorien:
GUSTO-Kriterium schwer: tödlich, intrakraniell oder Blutung mit hämodynamischer
Beeinträchtigung, die eine Intervention erfordert;
GUSTO-Kriterium moderat: Blutung ohne hämodynamische Beeinträchtigung, die eine Transfusion von Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat erfordert.
TIMI-Kriterium major: klinisch erkennbar mit einer Abnahme des Hämoglobins um > 50 g/l oder intrakranielle Blutung.
TIMI-Kriterium minor: klinisch erkennbar mit einer Abnahme des Hämoglobins um 30–50 g/l.
Die Ergebnisse der Blutungs-Endpunkte bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Nicht-CABG-bedingte Blutungsereignisse bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte
| Placebo (n = 10.049) | Zontivity (n= 10.059) | Hazard Ratio (95%-KI) | p-Wert' | |||
| Endpunkte | Patienten mit Ereignissen (%) | K-M %* | Patienten mit Ereignissen (%) | K-M % | ||
| GUSTO Blutungs-Kategorie | ||||||
| Schwer | 105 (1,0 %) | 1,3 % | 115 (1,1 %) | 1,3 % | 1,09 (0,84–1,43) | 0,503 |
| Moderat | 138 (1,4 %) | 1,6% | 229 (2,3 %) | 2,6 % | 1,67 (1,35–2,07) | <0,001 |
| TIMI Blutungs-Kategorie | ||||||
| Major | 183 (1,8 %) | 2,1% | 219 (2,2 %) | 2,5 % | 1,20 (0,99–1,46) | 0,069 |
| Minor | 80 (0,8 %) | 0,9 % | 150 (1,5 %) | 1,7 % | 1,88 (1,44–2,47) | <0,001 |
| Intrakranielle Blutungen | 39 (0,4%) | 0,5 % | 49 (0,5 %) | 0,6 % | 1,25 (0,82–1,91) | 0,294 |
| ♦ Tödliche Blutungen | 20 (0,2 %) | 0,3 % | 19 (0,2 %) | 0,3 % | 0,95 (0,51–1,78) | 0,872 |
* Kaplan-Meier-Schätzung über 1.080 Tage
^ Hazard Ratio bezieht sich auf den Vergleich Zontivity-Gruppe vs. Placebo-Gruppe
J Hazard Ratio und p-Wert wurden auf Grundlage des Cox-proportional-Hazard-Modells mit den Kovariablen
Behandlung und Stratifizierungsfaktoren (qualifizierende atherosklerotische Erkrankung und geplante Anwendung von Thienopyridin) berechnet
Es zeigte sich ein konsistenter Effekt von Zontivity auf Blutungen der Blutungskategorie GUSTO schwer oder GUSTO moderat relativ zu Placebo über die untersuchten Subpopulationen hinweg.
In der Studie TRA 2°P – TIMI 50 unterzogen sich 367 der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte einer CABG. Die Prozentsätze der Patienten, die sich einer CABG unterzogen und bei denen CABG-bedingte Blutungen auftraten, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Anteile waren zwischen Zontivity und Placebo ähnlich.
Tabelle 3: CABG-bedingte Blutungsereignisse
| Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in c | er Vorgeschichte | |
| Placebo (n = 196) | Zontivity (n=171) | |
| Endpunkte | Patienten mit Ereignissen (%) | Patienten mit Ereignissen (%) |
| TIMI Blutungs-Kategorie | ||
| Major | 10(5,1 %) | 11 (6,4%) |
| Gesamtpopulation | ||
| Placebo (n = 230) | Zontivity (n= 189) | |
| TIMI Blutungs-Kategorie | ||
| Major | 13 (5,7 %) | 12 (6,3 %) |
Blutungsereignisse wurden genauso behandelt wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich Behandlung der Ursache der Blutung bei gleichzeitiger unterstützender Behandlung.
Absetzen des Arzneimittels
Der Anteil der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte, die die Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen absetzten, betrug 6,8 % unter Zontivity und 6,9 % unter Placebo. Blutungen waren in beiden Behandlungsarmen die häufigste Nebenwirkung, die zum Absetzen der Studienmedikation führte (3,0 % unter Zontivity und 1,8 % unter Placebo).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Die Thrombozytenhemmung erfolgt graduell und ist reversibel. Eine vermutete Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.
Da Vorapaxar großenteils an Protein gebunden vorliegt, stellt eine Hämodialyse wahrscheinlich keine wirksame Behandlungsmethode bei einer Überdosierung dar.
Beim Menschen wurde Vorapaxar als Einzeldosen von bis zu 120 mg und Tagesdosen von 5 mg über einen Zeitraum bis zu 4 Wochen gegeben, ohne dass dosisabhängige unerwünschte Ereignisse beobachtet oder spezifische Risiken identifiziert wurden.
Eine Thrombozytentransfusion kann als unterstützende Therapie erwogen werden, sollte ein Blutungsereignis eintreten (siehe Abschnitt 5.3).
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer exkl.
Heparin, ATC-Code: B01AC26.
Wirkmechanismus
Vorapaxar ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der PAR-1-Rezeptoren auf Thrombozyten, die durch Thrombin aktiviert werden.
Pharmakodynamische Wirkungen
Vorapaxar inhibiert die Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation in In-vitro -Studien. Vorapaxar inhibiert darüber hinaus die durch thrombinrezeptoraktivierendes Peptid (TRAP) induzierte Thrombozytenaggregation ohne Koagulationsparameter zu beeinflussen. Vorapaxar inhibiert nicht die über andere Agonisten induzierte Thrombozytenaggregation, wie z. B. über Adenosindiphosphat (ADP), Kollagen oder Thromboxanmimetika.
Bei einer täglichen Dosis von 2,5 mg Vorapaxarsulfat (entsprechend 2,08 mg Vorapaxar) wird innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn durchweg eine Inhibition der TRAP-induzierten Thrombozytenaggregation von > 80 % erreicht. Die Dauer der Thrombozytenfunktionshemmung ist dosis- und konzentrationsabhängig. Die Inhibition der TRAP-induzierten Thrombozytenaggregation kann auf einem Niveau von > 80 % 2 bis 4 Wochen nach Absetzen der täglichen Dosis von 2,5 mg Vorapaxarsulfat anhalten. Die Dauer dieser pharmakodynamischen Wirkungen entspricht der Eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels.
Entsprechend seinem selektiven molekularen Ziel (PAR-1) hat Vorapaxar keinen Effekt ADP-induzierte Thrombozytenaggregation in gesunden Probanden und Patienten.
Nach Gabe von Vorapaxar in Einzel- oder Mehrfachdosen (28 Tage) kam es in
n mit gesunden
Freiwilligen zu keiner Änderung des P-Selektin der Thrombozyten, der Expression des löslichen CD40-Liganden (sCD40L) oder der Koagulationsparameter (TZ, PT, aPTT, ACT, ECT).
Bei Patienten, die in klinischen Phase-2/3-Studien Vorapaxar erhielten, wurden keine nennenswerten Änderungen der Konzentrationen von P-Selektin, sCD40L und hs-CRP beobachtet.
Untersuchung der Wirkung von Zontivity auf das QTc-Intervall
In einer eingehenden QT-Studie sowie in anderen Studien wurde die Wirkung von Vorapaxar auf das QTc-Intervall untersucht. Bei Gabe von Einzeldosen bis 120 mg hatte Vorapaxar keinen Effekt auf das
QTc-Intervall.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
inierten Endpunkts aus kardiovaskulärem ( CV)
Es wurde gezeigt, dass Zontivity die Rate
Tod, MI, Schlaganfall und dringender koronarer Revaskularisierung reduziert.
Der klinische Nachweis der Wirkung von Zontivity bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte (definiert als spontaner MI > 2 Wochen, aber < 12 Monate zurückliegend) wurde in der Studie TRA 2°P – TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events ) erbracht. TRA 2°P – TIMI 50 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an Patienten mit symptomatischer oder anamnestisch bekannter Atherosklerose der koronaren, zerebralen oder peripheren Blutgefäße. Die Patienten wurden zusätzlich zu einer Standardtherapie randomisiert einer täglichen Behandlung mit 2,5 mg Vorapaxarsulfat (n = 13.225) oder Placebo (n = 13.224) zugeteilt. Der primäre Endpunkt der Studie bestand aus der Kombination kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall und koronarer Revaskularisierung. Die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, MI und Schlaganfall wurde als sekundärer Endpunkt festgelegt. Die mediane Behandlungsdauer mit Vorpaxar war 823 Tage (Quartilsabstand: 645–1.016 Tage).
Die Ergebnisse des kombinierten primären Wirksamkeitsendpunkts zeigen eine 3-Jahres-Kaplan-Meier(K-M)-Ereignisrate von 11,2 % in der Zontivity-Gruppe im Vergleich zu 12,4 % in der PlaceboGruppe (Hazard Ratio [HR]: 0,88; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,82 – 0,95; p = 0,001); es zeigte sich eine Überlegenheit von Zontivity gegenüber Placebo in der Prävention von CV Tod, MI, Schlaganfall oder koronarer Revaskularisierung.
Die Ergebnisse des maßgeblichen sekundären Wirksamkeitsendpunkts zeigen eine 3-Jahres-K-M-Ereignisrate von 9,3 % in der Zontivity-Gruppe im Vergleich zu mit 10,5 % in der Placebo-Gruppe (HR: 0,87; 95%-KI: 0,80 – 0,94; p < 0,001).
Obwohl die Studie TRA 2°P – TIMI 50 nicht auf die Untersuchung des relativen Nutzens von Zontivity für einzelne Patienten-Subgruppen ausgelegt war, war der Nutzen am deutlichsten bei Patienten, die aufgrund eines kürzlich erlittenen MI (spontaner MI > 2 Wochen und < 12 Monate vor Rekrutierung; Post-MI- oder pAVK-Patientenpopulation) ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte in die Studie eingeschlossen worden waren. Von diesen Patienten erhielten 10.080 Zontivity (8.458 Post-MI und 1.622 pAVK) und 10.090 erhielten Placebo (8.439 Post-MI und 1.651 pAVK) zusätzlich zur Standardtherapie einschließlich einer thrombozytenhemmenden Therapie mit Acetylsalicylsäure und Thienopyridin. Von den Patienten mit MI ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte erhielten bei Aufnahme in die Studie 21 % der Patienten Acetylsalicylsäure ohne ein Thienopyridin, 1 % der Patienten ein Thienopyridin ohne Acetylsalicylsäure und 77 % sowohl Acetylsalicylsäure als auch ein Thienopyridin. Von den Patienten mit pAVK ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte erhielten bei Aufnahme in die Studie 61 % der Patienten Acetylsalicylsäure ohne ein Thienopyridin, 8 % der Patienten ein Thienopyridin ohne Acetylsalicylsäure und 27 % sowohl Acetylsalicylsäure als auch ein Thienopyridin. Die mediane Behandlungsdauer mit Zontivity betrug bei Post-MI- und pAVK-Patienten 2,5 Jahre (bis zu 4 Jahre). Diese Hintergrundtherapie wurde während der Studie nach Ermessen des Arztes entsprechend des Therapiestandards weitergeführt.
In der Post-MI-Patientenpopulation ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte waren 88 % Kaukasier, 20 % Frauen und 29 % der Patienten > 65 Jahre mit einem medianen Alter von 58 Jahren. Die Population schloss Patienten mit Diabetes mellitus (21 %) und Bluthochdruck (62 %) ein. Der mediane Body-Mass-Index lag bei 28.
In der pAVK-Patientenpopulation ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte waren 90 % Kaukasier, 29 % Frauen und 57 % der Patienten > 65 Jahren mit einem medianen Alter von 66 Jahre.
Die Population schloss Patienten mit Diabetes mellitus (35 % mediane Body-Mass-Index lag bei 27.
luthochdruck (82 %) ein. Der
Die Ergebnisse in der Kohorte der Post-MI- oder p
atienten ohne Schlaganfall oder TIA in der
Vorgeschichte waren bezüglich der kombinierten primären und maßgeblichen sekundären Endpunkte vergleichbar mit denen in der Gesamtpopulation (siehe Abbildung 1 und Tabelle 4).
Bei Patienten mit MI als Qualifikationskriterium wurde die Behandlung mit Zontivity frühestens 2 Wochen nach dem MI und innerhalb der ersten 12 Monate nach dem akuten Ereignis begonnen. Innerhalb dieses Zeitraums war der Effekt ähnlich, unabhängig von der Zeitdauer zwischen dem qualifizierenden MI und dem Beginn der Therapie mit Zontivity.
Es konnte gezeigt werden, dass der Behandlungseffekt von Vorapaxar auf den primären und maßgeblichen sekundären Endpunkt während der gesamten Studie TRA 2°P – TIMI 50 dauerhaft anhielt.
Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von CV Tod, MI, Schlaganfall oder Durchführung einer koronaren Revaskularisierung bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte
Tabelle 4: Primäre und maßgebliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Post-MI-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte
| Placebo (n= 10.090) | Zontivity (n= 10.080) | Hazard Ratio§ (95% KI) | p-Wert§ | |||
| Endpunkte | Patienten mit Ereignissen* (%) | K-M "%' | Patienten mit Ereignissen* (%) | K-M "%' | ||
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt (CV Tod/MI/ Schlaganfall / koronare Revaskula-risierung) | 1.073 (10,6 %) | 11,8% | 896 (8,9 %) | 10,1 % | 0,83 (0,76 – 0,90) | <0,001 |
| CV Tod | 154 (1,5 %) | 129 (1,3 %) | ||||
| MI | 531 (5,3 %) | 450 (4,5 %) | ||||
| Schlaganfall | 123 (1,2 %) | 91 (0,9 %) | ||||
| koronare Revaskularisierung | 265 (2,6 %) | 226 (2,2 %) | ||||
| Maßgeblicher sekundärer Wirksamkeitsendpunkt (CV Tod/ MI / Schlaganfall) § | 851 (8,4%) | 9,5 % | 688 (6,8 %) | 7,9 % | 0,80 (0,73 – 0,89) | <0,001 |
| Placebo (n= 10.090) | Zontivity (n= 10.080) | Hazard Ratio§ (95% KI) | p-Wert§ | |||
| Endpunkte | Patienten mit Ereignissen* (%) | K-M "%' | Patienten mit Ereignissen* (%) | K-M "%' | ||
| CV Tod MI Schlaganfall | 160 (1,6 %) 562 (5,6 %) 129 (1,3 %) | 132 (1,3 %) 464 (4,6 %) 92 (0,9 %) | ||||
* Jeder Patient wurde in der Zusammenfassung der Komponenten, die zum primären Wirksamkeitsendpunkt beitrugen, nur einmal gezählt (erste Ereigniskomponente)
t K-M-Schätzung über 1.080 Tage
J Hazard Ratio bezieht sich auf den Vergleich Zontivity-Gruppe vs. Placebo-Gruppe
§ Cox-proportional-Hazard-Modell mit den Kovariablen Behandlung und Stratifizierungsfaktor (qualifizierende atherosklerotische Erkrankung und geplante Anwendung von Thienopyridin)
In der Kohorte der Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte
zeigte die Analyse des klinischen Nettoergebnisses auf Grundlage des mehrfachen Auftretens von Endpunkten (CV Tod/MI/Schlaganfall/Blutung GUSTO-Kategorie schwer) ein über die Zeit konstantes Ergebnis an jedem der untersuchten zensierten Zeitpunkte (12, 18, 24, 30 und 36 Monate) in kumulativen Intervallen zu 6 Monaten (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Mehrfaches Auftreten klinischer Nettoergebnisse (CV Tod/MI/Schlaganfall/Blutung GUSTO-Kategorie schwer*) bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte
| Placebo n = 10.049 | Zontivity n = 10.059 | Hazard Ratio'.' (95 % KI) | p-Wert' | |
| Randomisierung bis 12 Monate | ||||
| Gesamtzahl der Ereignisse | 474 | 401 | 0.83 (0.73 – 0.95) | 0.008 |
| Patienten mit nur einem Ereignis | 337 | 269 | ||
| Patienten mit zwei Ereignissen | 49 | 47 | ||
| Patienten mit > 3 Ereignissen | 11 | 12 | ||
| Randomisierung bis 18 Monate | ||||
| Gesamtzahl der Ereignisse | 703 | 564 | 0.79 (0.71 –0.89) | <0.001 |
| Patienten mit nur einem Ereignis | 463 | 361 | <■ | ir ____ |
| Patienten mit zwei Ereignissen | 82 | 67 | \S> | |
| Patienten mit > 3 Ereignissen | 21 | 21 | ||
| Randomisierung bis 24 Monate | ||||
| Gesamtzahl der Ereignisse | 903 | 741 | 0.81 (0.73 –0.89) | <0.001 |
| Patienten mit nur einem Ereignis | 554 | 456 | V | |
| Patienten mit zwei Ereignissen | 114 | 80 | ||
| Patienten mit > 3 Ereignissen | 34 | 38 | ||
| Randomisierung bis 30 Monate | ||||
| Gesamtzahl der Ereignisse | 1.070 | 893 | 0.82 (0.75 – 0.90) | <0.001 |
| Patienten mit nur einem Ereignis | 658 | 524 | ||
| Patienten mit zwei Ereignissen | 121 | 102 | ||
| Patienten mit >3 Ereignissen | 46 | 48 | ||
| Randomisierung bis 36 Monate | ||||
| Gesamtzahl der Ereignisse | 1.166 | 987 | 0.83 (0.76 –0.91) | <0.001 |
| Patienten mit nur einem Ereignis | 700 | 569 | ||
| Patienten mit zwei Ereignissen | 138 | 112 | ||
| Patienten mit >3 Ereignissen | 52 | 55 | ||
*
Schließt alle Ereignisse von CV Tod, MI, Schlaganfall und Blutungen der GUSTO-Kategorie schwer bis zum jeweiligen in der Tabelle angegebenen Zeitpunkt ein.
t Hazard Ratio bezieht sich auf den Vergleich Vorapaxar-Gruppe vs. Placebo-Gruppe
J Hazard Ratio und p-Wert wurden auf Grundlage des Andersen-Gill-Modells mit den KovariablenBehandlung und Stratifizierungsfaktor (geplante Anwendung von Thienopyridin) berechnet.
Eine Analyse zum mehrfachen Auftreten der bewerteten Endpunkte bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte zeigte eine Reduzierung der Inzidenz rezidivierender Ereignisse unter Zontivity.
Unter den Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte scheint Zontivity die Rate eindeutiger Stent-Thrombosen (HR 0,71 (0,51–0,99) für die Einstufung “definitiv”) gegenüber Placebo bei jenen Patienten zu reduzieren, die vor oder während der Studie einen Stent erhielten.
Bei Patienten mit pAVK in der Vorgeschichte, aber ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte, die auf Vorapaxar randomisiert waren, wurden weniger periphere Revaskularisationen durchgeführt (3-Jahres-Kaplan-Meier-Raten: 15,4 % vs. 19,3 %; HR: 0,82; 95%-KI: 0,71 – 0,94; p = 0,005) und es kam zu weniger Hospitalisierungen aufgrund akuter Ischämien der Gliedmaßen (2,0 % vs. 3,3 %; HR: 0,59 [0,40 – 0,86]; p = 0.007) als bei Patienten, die auf Placebo randomisiert waren.
Der Therapieeffekt von Zontivity entsprach bei vielen Subgruppen (unter anderem Geschlecht, Alter, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus in der Vorgeschichte, Tabakkonsum und Begleittherapie bei Studienbeginn einschließlich Thienopyridin, Acetylsalicylsäure und Statine) den Gesamtergebnissen.
Unter den in die Studie TRA 2°P – TIMI 50 eingeschlossenen Patienten hatten jene mit einem ischämischem Schlaganfall in der Vorgeschichte eine höhere 3-Jahres- K-M-Ereignisrate für intrakranielle Blutungen unter Behandlung mit Zontivity plus Standardtherapie (2,7 %) als unter Standardtherapie alleine (0,9 %). Bei Post-MI- oder pAVK-Patienten ohne Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte lagen die 3-Jahres- K-M-Ereignisraten für intrakranielle Blutungen bei 0,6 % für die Behandlung mit Zontivity plus Standardtherapie und 0,5 % für die Standardtherapie alleine.
In der Studie TRACER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome ), in die Patienten mit NSTE-ACS (Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Hebung) eingeschlossen wurden, die überwiegend bzgl. Thrombozytenaggregationshemmern naïve waren, wurde Vorapaxar mit einer Initialdosis von 40 mg und einer Erhaltungsdosis von 2,5 mg pro Tag gegeben, zusätzlich zur Standardtherapie. Die Vorapaxar-Therapie wurde innerhalb von 24 Stunden nach NSTEACS initiiert. In dieser Studie wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt (kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall, dringende koronare Revaskularisierung und rezidivierende Ischämie mit Rehospitalisierung) nicht erreicht und das Risiko für Blutungen der Kategorien GUSTO moderat- und GUSTO schwer Blutungen war erhöht.
♦ <V$
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zontivity eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Vorbeugung arterieller Thromboembolien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 2,5 mg Vorapaxarsulfat wird Vorapaxar rasch
resorbiert. Die Spitzenkonzentration wird in nüchternem Zustand nach einer medianen tmax von 1 Stunde erreicht (Bereich: 1 bis 2). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorapaxar aus der 2,5mg-Dosis Vorapaxarsulfat beträgt 100 %.
Eine Einnahme von Vorapaxar zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner nennenswerten Änderung der AUC bei einer geringen Abnahme von Cmax (21 %) und einer verzögerten tmax (45 Minuten). Zontivity kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung eines Aluminiumhydroxid/Magnesiumkarbonat-Antazidums oder eines Protonenpumpeninhibitors (Pantoprazol) beeinflusste die AUC von Vorapaxar nicht, bei einer geringen Abnahme von Cmax. Zontivity kann daher unabhängig von der gleichzeitigen Anwendung von Substanzen, die den pH im Magen erhöhen (Antazida oder Protonenpumpeninhibitor), angewendet werden.
Verteilung
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Vorapaxar beträgt ca. 424 Liter. Vorapaxar und dessen zirkulierender aktiver Hauptmetabolit M20 sind weitestgehend (> 99 %) an humane Plasmaproteine gebunden. Vorapaxar ist weitgehend an humanes Serumalbumin gebunden und verteilt sich nicht bevorzugt in den roten Blutzellen.
Biotransformation
Vorapaxar wird durch Metabolisierung eliminiert, wobei CYP3A4 und CYP2J2 für die Bildung von M20, dem zirkulierenden aktiven Hauptmetaboliten, und M19, dem in den Fäzes identifizierten Hauptmetaboliten, verantwortlich sind. Die systemische Exposition gegenüber M20 beträgt ca. 20 % der von Vorapaxar.
Elimination
Die Elimination erfolgt primär über die Fäzes, wobei ein Wiederfinden von ca. 91,5 % der radioaktiv markierten Dosen in den Fäzes vorhergesagt wird, im Vergleich zu 8,5 % im Urin. Vorapaxar wird hauptsächlich in Form seiner Metabolite eliminiert, wobei kein Vorapaxar im Urin nachgewiesen wurde. Die apparente terminale Halbwertzeit beträgt 187 Stunden (Bereich: 115–317 Stunden), ähnlich jener seines aktiven Metaboliten.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Exposition gegenüber Vorapaxar steigt annähernd dosisproportional nach Einzeldosen von 1 bis 40 mg und Mehrfachdosen von 0,5 bis 2,5 mg Vorapaxarsulfat. Die systemische Pharmakokinetik von Vorapaxar ist linear wobei die Akkumulation (6-fach) aus Daten mit Einzel- und Mehrfachdosen abgeleitet werden kann. Der Steady-state wird bei einmal täglicher Gabe nach 21 Tagen erreicht.
Besondere Patientengruppen
Die Auswirkungen einer Nieren- (terminale Niereninsuffizienz mit Hämodialyse) und Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vorapaxar wurden in speziellen Pharmakokinetikstudien untersucht und sind nachfolgend zusammengefasst:
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Vorapaxar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die sich einer Hämodialyse unterziehen, ähnelt der Pharmakokinetik bei gesunden Probanden. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen mit Verwendung von Daten gesunder Probanden und
Patienten mit atherosklerotischer Erkrankung wird geschätzt, dass die mittlere AUC von Vorapaxar bei Patienten mit leichter (17 %) und mäßiger (34 %) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion höher ist. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz ist begrenzt. Zontivity sollte daher mit Vorsicht bei solchen Patienten angewendet werden.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Vorapaxar ist bei Patienten mit leichter (Child Pugh, 5 bis 6 Punkte) bis mäßiger (Child Pugh, 7 bis 9 Punkte) Leberfunktionsstörung ähnlich wie bei gesunden Personen. Eine verminderte Leberfunktion ist ein Risikofaktor für Blutungen und sollte vor Beginn einer Behandlung mit Zontivity berücksichtigt werden. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sollte Zontivity mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh, 10 bis 15 Punkte) ist Zontivity kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit wurden als Faktoren im Rahmen des populationspharmakokinetischen Modells zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Vorapaxar bei gesunden Probanden und Patienten berücksichtigt:
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Vorapaxar ist bei älteren Patienten, einschließlich > 75 Jahre, und jüngeren Patienten ähnlich. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Geschlecht
Die mittlere geschätzte Cmax und AUC von Vorapaxar waren bei Frauen um 30 % bzw. 32 % höher als bei Männern. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Körp ergewicht
Die mittlere geschätzte Cmax und AUC von Vorapaxar waren bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg um 35 % bzw. 33 % höher als bei Patienten mit einem Körpergewicht von 60–100 kg. Im Vergleich dazu wird die Exposition gegenüber Vorapaxar (AUC und Cmax) bei Patienten mit einem Körpergewicht > 100 kg um 19–21 % niedriger geschätzt als bei Patienten mit einem von Körpergewicht 60–100 kg. Im allgemeinen ist ein Körpergewicht < 60 kg ein Risikofaktor für Blutungen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte Zontivity mit Vorsicht angewendet werden.
Ethnische Zugehörigkeit
Die mittlere geschätzte Cmax und AUC von Vorapaxar waren bei asiatischen Patienten um 24 % bzw. 22 % höher als bei Kaukasiern. Die Exposition gegenüber Vorapaxar (AUC und Cmax) wird bei Patienten mit afrikanischer Abstammung um 17–19 % niedriger geschätzt als bei Kaukasiern. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant betrachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Arzneimittelinteraktionen
Effekt von Vorapaxar auf andere Arzneimittel
In-vitro -Studien zum Metabolismus zeigen, dass eine klinisch signifikante Inhibition des humanen
CYP1A2, CYP2B6, CYP3A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 unwahrscheinlich ist. Es wird keine klinisch bedeutsame Inhibition von CY
ch Vorapaxar
6, CYP3A, CYP2C19 ame Inhibition von
oder CYP2D6 durch M20 erwartet. Darüber hinaus wird keine klinisch be
OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3 und OCT2 durch Vorapaxar oder M20 erwartet. Auf
Arzneimitteln, die durch die
Grundlage von In-vitro -Daten ist eine Induktion der Metabolisierung von
bedeutendsten CYP-Isoformen verstoffwechselt werden, aufgrund einer Daueranwendung von
Vorapaxar unwahrscheinlich.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Toxizitätsstudien an Nagern und Affen waren bei wiederholter oraler Gabe die wesentlichen Befunde, die mit der Behandlung in Zusammenhang gebracht werden eine Hyperplasie der Harnblase und des Harnleiters bei Mäusen, Thromben in den Lebergefäßen, lymphoide Nekrosen und retinale Vakuolisierung bei Ratten und Phospholipidose bei allen Spezies. Die Phospholipidose tritt mit einer akzeptablen Sicherheitsmarge zwischen Tier und Mensch auf und war reversibel. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist momentan unklar.
In Untersuchungen zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurden keine Schäden festgestellt bei Expositionen, die ausreichend über die humane Exposition bei empfohlener Dosierung hinausgingen. Prä- und Postnatalstudien bei Ratten zeigten nur einige inkonsistente Effekte auf die Entwicklung bei Expositionen, die ausreichend über die humane Exposition bei der empfohlenen Dosierung von 2,08 mg Vorapaxar hinausgingen. Die insgesamt niedrigste Testkonzentration bei der keine Wirkung auf die prä- und postnatale Entwicklung beobachtet wurde, betrug 5 mg/kg/Tag (6,8faches [weibliche Tiere] der Exposition beim Menschen im Steady-state bei einer Dosierung 2,5 mg/Tag).
Vorapaxar hatte keinen Effekt auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten bei Expositionen, bei Expositionen, die ausreichend über die humane Exposition bei empfohlener Dosierung hinausgingen.
In einer Reihe von In-vitro – und In-vivo -Studien war Vorapaxar weder mutagen noch genotoxisch.
Nach alleiniger Gabe von 1 mg/kg führte Vorapaxar bei nichthumanen Primaten zu keiner Verlängerung der Blutungszeit. Die Blutungszeit war leicht verlängert bei Anwendung von
Acetylsalicylsäure alleine oder in Kombination mit Vorapaxar. Acetylsalicylsäure, Vorapaxar und Clopidogrel in Kombination verursachten eine signifikante Verlängerung der Blutungszeit. Die Transfusion humanen thrombozytenreichen Plasmas normalisierte die Blutungszeit bei einer partiellen Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation ex vivo nach Induktion durch Arachidonsäure, nicht aber bei Induktion durch ADP oder TRAP. Thrombozytenarmes Plasma hatte keinen Effekt auf die Blutungszeit oder die Thrombozytenaggregation. (Siehe Abschnitt 4.4).
In einer zweijährigen Studie an Ratten und Mäusen wurden bei oralen Dosierungen von bis zu
30 mg/kg/Tag bei Ratten und 15 mg/kg/Tag bei Mäusen (8,9faches bzw. 30faches der empfohlenen therapeutischen Exposition im Menschen, basierend auf der Plasma-Exposition von Vorapaxar in Ratten bzw. Mäusen) keine Vorapaxar-bedingten Tumore beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Nicht zutreffend.
6.4 Besondere
6.3 Dauer der
htsmaßnahmen für die Aufbewahrung
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460) Croscarmellose-Natrium (E468)
Povidon (E1201)
Magnesiumstearat (E572)
Tablettenüberzug
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 Inkompatibilitäten
2 Jahre
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich
6.5 art und inhalt des behältnisses
Packungen zu 7, 28, 30 und 100 Filmtabletten in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen.
Packungen zu 10 und 50 Filmtabletten in perforierten Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Vereinigtes Königreich
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/14/976/001
EU/1/14/976/002
EU/1/14/976/003
EU/1/14/976/004
EU/1/14/976/005
EU/1/14/976/006
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Januar 2015