Zopya 75 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Zopya® 75 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 75 mg Clopidogrel (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen

Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform filmtablette.

Rosafarbene, runde, leicht konvexe Filmtabletten.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Sekundärprävention atherothrombo­tischer Ereignisse

Clopidogrel ist indiziert bei:

– erwachsenen Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis weniger als 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlaganfall (7 Tage bis weniger als 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskran­kheit,

– erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom:

– akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-

Myokardinfarkt), einschließlich

Patienten, denen bei einer perkutanen Koronarintervention ein Stent

implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicyl­säure (ASS),

– akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention

unterziehen (einschließlich Patienten, denen ein Stent implantiert wird), oder bei medizinisch behandelten

Patienten, für die eine

thrombolytische/fi­brinolytische Therapie in Frage kommt.

Bei Patienten mit transitorischer ischämischer Attacke (TIA) mit mäßigem bis hohem Risiko oder bei Patienten mit leichtem ischämischen Schlaganfall (IS) Clopidogrel in Kombination mit ASS ist indiziert bei:

– erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD21 -Skala ≥ 4) oder mit leichtem IS (NIHSS2

≤ 3) innerhalb von 24 Stunden nach entweder der TIA oder dem IS.

Prävention atherothrombo­tischer und thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern

Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen wenigstens ein Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse vorliegt, die keine Vitamin-K-antagonisten-(vka-)therapie erhalten können und die ein geringes Blutungsrisiko aufweisen, ist Clopidogrel in Kombination mit ASS angezeigt zur Prophylaxe atherothrombo­tischer und

thromboembolischer Ereignisse,

einschließlich Schlaganfall.

Weitere Informationen sind im Abschnitt 5.1 enthalten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten

Es werden einmal täglich 75 mg Clopidogrel gegeben.

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom: – akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Non-Q-Wave-

Myokardinfarkt): die Clopidogrel

Therapie sollte mit einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg oder 600 mg (Loading dose) begonnen werden. Eine Aufsättigungsdosis von 600 mg kann bei Patienten < 75 Jahre in Betracht gezogen werden, wenn eine perkutane Koronarintervention

vorgesehen ist (siehe Abschnitt 4.4). Die Clopidogrel-Therapie sollte langfristig mit 75 mg einmal täglich fortgesetzt werden [in Kombination mit täglich 75325 mg Acetylsalicylsäure (ASS)]. Da höhere ASS-Dosierungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert waren, wird eine ASS-Dosis bis höchstens 100 mg empfohlen. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht formal festgeschrieben. Klinische Studiendaten belegen eine Anwendung bis zu 12 Monaten, und der maximale Nutzen wurde nach 3 Monaten gesehen (siehe Abschnitt 5.1).

– Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung:

– Bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine

thrombolytische/fi­brinolytische Therapie infrage kommt, sollte

Clopidogrel sollte einmal täglich in einer Dosis von 75 mg nach einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 300 mg in Kombination mit ASS sowie mit oder ohne Thrombolytika gegeben werden. Die Therapie bei medizinisch behandelten Patienten über 75 Jahre sollte ohne Aufsättigungsdosis beginnen. Die Kombinationsthe­rapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für mindestens vier Wochen fortgesetzt werden. Der Nutzen der Kombination von Clopidogrel mit ASS über vier Wochen hinaus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

- Wenn eine perkutane

Koronarintervention (percutaneous coronary intervention – PCI)

vorgesehen ist:

- Bei Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen, und bei Patienten, die sich mehr als 24 Stunden nach einer fibrinolytischen Therapie einer PCI unterziehen, sollte die Clopidogrel-Therapie mit einer

Aufsättigungsdosis von 600 mg begonnen werden. Bei Patienten ≥ 75 Jahre ist bei Anwendung einer 600-mg-Aufsättigungsdosis Vorsicht

geboten (siehe Abschnitt 4.4).

- Patienten, die sich innerhalb von 24 Stunden nach einer fibrinolytischen Therapie einer PCI unterziehen, sollte eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel gegeben werden.

Die Clopidogrel-Therapie sollte mit 75 mg Clopidogrel einmal täglich in Kombination mit täglich 75–100 mg ASS fortgeführt werden. Die Kombinationsthe­rapie sollte so früh wie möglich nach Auftreten der Symptome initiiert und für bis zu 12 Monate fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei erwachsenen Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko oder mit leichtem IS:

Erwachsene Patienten mit TIA mit mäßigem bis hohem Risiko (ABCD2-Skala ≥ 4) oder mit leichtem IS (NIHSS ≤ 3) sollten eine Aufsättigungsdosis von 300 mg Clopidogrel erhalten, gefolgt von 75 mg Clopidogrel einmal täglich in Kombination mit ASS (75 mg–100 mg ASS einmal täglich). Die Behandlung mit Clopidogrel und ASS sollte innerhalb von 24 Stunden nach dem Ereignis begonnen und für 21 Tage fortgesetzt werden, gefolgt von einer Therapie mit einem einzigen

Thrombozytenag­gregationshem­mer.

Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis

National Institutes of Health Stroke Scale

Bei Patienten mit Vorhofflimmern sollte Clopidogrel einmal täglich in einer Dosis von 75 mg gegeben werden. ASS (75100 mg täglich) sollte in Kombination mit Clopidogrel begonnen und weitergeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde:

– Innerhalb von 12 Stunden nach der regulär geplanten Zeit: Patienten sollten die Dosis sofort einnehmen und die nächste Dosis dann wieder zur regulär geplanten Zeit.

– Nach mehr als 12 Stunden: Patienten sollten die Dosis zum regulär vorgesehenen nächsten

Einnahmezeitpunkt einnehmen und nicht die Dosis verdoppeln.

Besondere Patientengruppen

– Ältere Patienten

Akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave-Myokardinfarkt):

- Eine Aufsättigungsdosis von 600 mg kann bei Patienten < 75 Jahre in Betracht gezogen werden, wenn eine perkutane Koronarintervention vorgesehen ist (siehe Abschnitt 4.4).

Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung:

- Medizinisch behandelte Patienten, für die eine thrombolytische/fi­brinolytische Therapie infrage kommt: Bei Patienten über 75 Jahre sollte die ClopidogrelTherapie ohne Aufsättigungsdosis initiiert werden.

Patienten, die sich einer primären PCI unterziehen, und Patienten, die sich mehr als 24 Stunden nach einer fibrinolytischen Therapie einer PCI unterziehen:

- Bei Patienten ≥ 75 Jahre ist bei

Anwendung einer 600-mg-

Aufsättigungsdosis Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

– Kinder und Jugendliche

Clopidogrel darf bei Kindern nicht angewendet werden, da Bedenken zur Wirksamkeit vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

– Eingeschränkte Nierenfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

– Eingeschränkte Leberfunktion

Die therapeutische Erfahrung bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung, die eine hämorrhagische Diathese aufweisen können, ist begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Zopya® 75 mg Filmtabletten

Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und ein thrombozytenfun­ktionshemmender Effekt vorübergehend unerwünscht ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Die Patienten sollten dem Arzt oder Zahnarzt mitteilen, dass sie Clopidogrel einnehmen, wenn ein operativer Eingriff geplant ist oder ein neues Arzneimittel genommen werden soll. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei Patienten mit zu Blutungen neigenden Läsionen (besonders gastrointestinal und intraokulär) mit Vorsicht angewandt werden.

Die Patienten sind zu informieren, dass es bei Einnahme von Clopidogrel (allein oder in Kombination mit ASS) länger als sonst dauern könnte, bis eine Blutung zum Stillstand kommt, und dass sie dem Arzt jede ungewöhnliche Blutung (Lokalisation oder Dauer) melden sollten.

Die Anwendung einer 600-mg-Clopidogrel-Aufsättigungsdosis wird bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung und einem Alter ≥ 75 Jahre aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Aufgrund begrenzter klinischer Daten zu Patienten ≥ 75 Jahre mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung und PCI und aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos sollte eine Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel nur nach einer individuellen Beurteilung des Blutungsrisikos des Patienten durch den Arzt in Betracht gezogen werden.

Thrombotisch-thrombozytopenische-Purpura (TTP)

Nach der Einnahme von Clopidogrel wurde sehr selten eine thrombotischthrom­bozytopenische Purpura (TTP) beobachtet und dies manchmal bereits nach kurzer Einnahmedauer. Die TTP ist gekennzeichnet durch Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie in Verbindung mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktion­sstörungen oder Fieber. Eine TTP ist potentiell lebensbedrohlich und erfordert eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.

Erworbene Hämophilie

Es wurde von erworbener Hämophilie nach der Einnahme von Clopidogrel berichtet. Im Falle einer bestätigten isolierten Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) mit oder ohne Blutungen sollte eine erworbene Hämophilie in Betracht gezogen werden. Patienten mit der bestätigten Diagnose einer

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Es kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den in Abschnitt 2 genannten Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– schwere Leberfunktion­sstörungen.

– akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder

intrakraniellen Blutungen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Blutungen und hämatologische Störungen Wegen des Risikos für Blutungen und hämatologische Nebenwirkungen sollte sofort eine Bestimmung des Blutbildes und/oder ein anderes geeignetes Testverfahren erwogen werden, wenn während der Behandlung der klinische Verdacht auf eine Blutung entsteht (siehe Abschnitt 4.8). Wie auch andere thrombozytenfun­ktionshemmende Arzneimittel, sollte Clopidogrel mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die wegen eines Traumas, eines operativen Eingriffs oder anderer Erkrankungen ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, sowie bei Patienten, die ASS, Heparin, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten oder nichtsteroidale antiinflammato­rische Arzneimittel (NSAR), einschließlich COX-2-Inhibitoren, oder selektive Serotonin

Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) oder starke CYP2C19-Induktoren oder andere mit einem Blutungsrisiko assoziierte Arzneimittel wie Pentoxifyllin erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos wird eine dreifache

Thrombozytenag­gregationshem­mung (Clopidogrel + ASS + Dipyridamol) zur Sekundärprävention von Schlaganfällen bei Patienten mit akutem nicht

kardioembolischem ischämischem

Schlaganfall oder TIA nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich jeglicher

Blutungszeichen einschließlich okkulter Blutungen sorgfältig überwacht werden, besonders während der ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiver kardialer Intervention oder Operation. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen

Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da Blutungen verstärkt werden können (siehe Abschnitt 4.5).

erworbenen Hämophilie müssen von einem Spezialisten versorgt und behandelt werden und Clopidogrel muss abgesetzt werden.

Vor kurzem aufgetretener ischämischer Schlaganfall

- Einleitung der Therapie

o Bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko sollte eine duale

Thrombozytenag­gregationshemm ung (Clopidogrel und ASS) nicht später als 24 Stunden nach dem Eintritt des Ereignisses begonnen werden.

o Es liegen keine Daten zum Nutzen-Risiko-Verhältnis einer kurzzeitigen dualen

Thrombozytenag­gregationshemm ung bei Patienten mit akutem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko vor, die eine (nicht traumatische) intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte aufweisen.

o Bei Patienten mit nicht leichtem IS sollte eine ClopidogrelMo­notherapie erst nach den ersten 7 Tagen nach dem Ereignis begonnen werden.

- Patienten mit nicht leichtem IS (NIHSS > 4)

Hinsichtlich der unzureichenden Datenlage wird die Durchführung einer dualen

Thrombozytenag­gregationshem­mung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.1).

- Patienten mit vor kurzem aufgetretenem leichtem IS oder TIA mit mäßigem bis hohem Risiko, bei denen eine Intervention angezeigt oder geplant ist Es liegen keine Daten vor zur Unterstützung einer dualen

Thrombozytenag­gregationshem­mung bei Patienten, bei denen eine Endarteriektomie der Arteria carotis oder eine intravaskuläre Thrombektomie angezeigt ist, oder bei Patienten, bei denen eine Thrombolyse oder eine Antikoagulati­onstherapie geplant ist. Eine duale

Thrombozytenag­gregationshem­mung wird in diesen Situationen nicht empfohlen.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmakogenetik: Bei Patienten, die langsame CYP2C19-Metabolisierer sind, wird bei empfohlener ClopidogrelDo­sierung ein weniger aktiver Metabolit von Clopidogrel gebildet, was einen verminderten Effekt auf die

Thrombozytenfun­ktion zur Folge hat. Es sind Tests verfügbar, mit denen der

Zopya® 75 mg Filmtabletten

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen mit Clopidogrel bei Patienten mit mäßigen Leberfunktion­sstörungen und damit möglicherweise verbundener

hämorrhagischer Diathese vor. Daher ist Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln         und         sonstige

CYP2C8-Substrate: Clopidogrel erhöht nachweislich die Repaglinid-Exposition bei Probanden. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass die gesteigerte Repaglinid-Exposition auf einer Inhibition von CYP2C8 durch den glukuronidierten Metaboliten von Clopidogrel beruht. Aufgrund des Risikos erhöhter Plasmakonzentra­tionen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Repaglinid, Paclitaxel), mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Abgesehen von den oben beschriebenen Informationen zu spezifischen Arzneimittelwechsel­wirkungen, gibt es einige Arzneimittel, die Patienten mit atherothrombo­tischen Erkrankungen häufig gegeben werden, zu denen keine Interaktionsstudien mit Clopidogrel durchgeführt worden sind. Allerdings haben Patienten, die in klinische Studien mit Clopidogrel eingeschlossen wurden, eine Vielzahl weiterer Arzneimittel wie Diuretika, Betablocker, ACE Hemmer, Kalziumkanalbloc­ker, Cholesterinsenker, Koronarvasodi­latatoren, Antidiabetika (einschließlich Insulin), Antiepileptika und GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhalten ohne Hinweis auf klinisch relevante unerwünschte Interaktionen.

Wie auch bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Opioidagonisten die Möglichkeit einer verzögerten und verminderten Clopidogrel-Resorption, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Ziehen Sie die Anwendung eines parenteralen Thrombozytenag­gregationshem­mers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom in Betracht, bei denen die gleichzeitige Anwendung von Morphin oder anderen Opioidagonisten erforderlich ist.

Rosuvastatin: Clopidogrel erhöht nachweislich die Rosuvastatin-Exposition bei Patienten nach Anwendung einer 300-mg-Clopidogrel-Dosis um das 2-Fache (bez. Fläche unter der Kurve [area under the curve, AUC]) bzw. um das 1,3-Fache (bez. Maximalkonzen­tration [Cmax]) und nach wiederholter Anwendung einer 75-mg-Clopidogrel-Dosis um das 1,4-Fache (bez. AUC) ohne Einfluss auf die Maximalkonzen­tration

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Da keine klinischen Daten über die Einnahme von Clopidogrel während der

Schwangerschaft vorliegen, ist es als Vorsichtsmaßnahme vorzuziehen,

Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Clopidogrel in die menschliche Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Untersuchungen haben einen Übergang von Clopidogrel in die Muttermilch gezeigt. Als

Vorsichtsmaßnahme sollte während der Zopya-Therapie abgestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien konnte nicht nachgewiesen werden, dass Clopidogrel die Fertilität beeinträchtigt.

4.7 Auswirkungen auf die

Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Clopidogrel hat keinen oder

vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

*Angaben beziehen sich auf Clopidogrel mit Häufigkeit „nicht bekannt“.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Clopidogrel-Überdosis kann zu verlängerter Blutungszeit und anschließenden Blutungskompli­kationen führen. Eine angemessene Therapie sollte in

Erwägung gezogen werden, wenn

Blutungen beobachtet werden.

Ein Antidot zu Clopidogrel ist bisher nicht bekannt. Wenn eine rasche Normalisierung der Blutungszeit notwendig ist, könnte eine Plättchentran­sfusion die Wirkung von Clopidogrel aufheben.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

(p = 0,73). Die Rate für Blutungsereignisse betrug 2,3 % in der Clopidogrel-ASS-Gruppe im Vergleich zu 1,6 % in der ASS-Gruppe (HR 1,41; 95% CI 0,95 bis 2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke ) Diese randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontro­llierte klinische Studie schloss 4.881 interna­tionale Patienten mit akuter TIA (ABCD2-Skala ≥ 4) oder mit leichtem Schlaganfall (NIHSS ≤ 3) ein. Alle Patienten beider Gruppen erhielten an Tag 1 bis 90 unverblindet ASS (50─325 mg, nach Ermessen des behandelnden Arztes). Patienten, die auf die Clopidogrel-Gruppe randomisiert wurden, erhielten eine Aufsättigungsdosis von 600 mg Clopidogrel an Tag 1, gefolgt von täglich 75 mg Clopidogrel an den

Tagen 2 bis 90. Patienten, die auf die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ein Placebo anstatt Clopidogrel an den Tagen 1 bis 90.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt setzte sich aus schweren ischämischen Ereignissen (IS, MI oder Tod durch ein ischämisches vaskuläres Ereignis) an Tag 90 zusammen. Dieser trat bei 121 Patienten (5,0 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, verglichen mit 160 Patienten (6,5 %), die nur ASS erhielten (HR 0,75; 95 % CI 0,59 bis 0,95; p = 0,02). Der sekundäre Endpunkt eines IS trat bei 112 Patienten (4,6 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, verglichen mit 155 Patienten (6,3 %), die nur ASS erhielten (HR 0,72; 95 % CI 0,56 bis 0,92; p = 0,01). Der primäre Endpunkt zur Sicherheit, eine schwere Blutung, trat bei 23 von 2.432 Patienten (0,9 %) auf, die

Clopidogrel plus ASS erhielten, und bei 10 von 2.449 Patienten (0,4 %), die nur ASS erhielten (HR 2,32; 95% CI 1,10 bis 4,87; p = 0,02). Eine leichte Blutung trat bei 40 Patienten (1,6 %) auf, die Clopidogrel plus ASS erhielten, und bei 13 Patienten (0,5 %), die nur ASS erhielten (HR 3,12; 95% CI 1,67 bis 5,83; p < 0,001).

CHANCE- und POINT-Zeitverlaufsanalyse Die Fortsetzung der DAPT über 21 Tage hinaus ergab keinen Wirksamkeitsvor­teil. Eine Aufstellung der zeitlichen Verteilung der schweren ischämischen Ereignisse und schweren Blutungen nach Behandlungsgruppe wurde durchgeführt, um die Auswirkung des kurzen Zeitverlaufs der DAPT zu analysieren.

Der Anteil an Frauen in der Patientengruppe lag bei 41,8 %. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 41,6 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre. Insgesamt 23,0 % der Patienten erhielten Antiarrhythmika, 52,1 % Betablocker, 54,6 % ACE-Inhibitoren und 25,4 % Statine.

Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (Zeitpunkt des ersten Auftretens von Schlaganfall, MI, nicht zerebraler systemischer Embolie, vaskulär bedingtem Tod), lag bei 832 (22,1 %) in der Clopidogrel + ASS-Gruppe und bei 924 (24,4 %) in der Placebo + ASS-Gruppe (relative Risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI von 2,4 % bis 19,1 %; p = 0,013), vor allem durch die reduzierte Häufigkeit von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296 Patienten (7,8 %) auf, die Clopdiogrel + ASS erhielten, und bei 408 Patienten (10,8 %), die Placebo + ASS erhielten (relative Risikoreduktion 28,4 %; 95% CI von 16,8 % bis 38,3 %; p = 0,00001).

Kinder und Jugendliche

In einer Dosiseskalati­onsstudie mit 86 Neugeborenen und Kleinkindern bis zu einem Alter von 24 Monaten mit einem Thromboserisiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in den aufeinander folgenden Dosierungen 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Kleinkindern und 0,15 mg/kg nur bei Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg/kg führte zu einer mittleren prozentualen Hemmung von 49,3 % (5 µM ADP-induzierte Thrombozytenag­gregation), die damit vergleichbar ist mit der bei Erwachsenen, die täglich Clopidogrel 75 mg einnehmen.

In einer randomisierten, doppelblinden, Parallelgruppen-Studie (CLARINET) wurden 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit angeborenem zyanotischem Herzfehler nach systemisch-pulmonaler Shuntanlage randomisiert und erhielten entweder 0,2 mg/kg Clopidogrel (n = 467) oder Placebo (n = 439) neben gleichzeitiger Basistherapie bis zum Zeitpunkt der zweistufigen Operation. Die mittlere Zeit zwischen Shuntanlage und erster Anwendung der Studienmedikation betrug 20 Tage. Ungefähr 88 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (in einem Bereich von 1 bis 23 mg/kg/Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die primären, kombinierten Endpunkte Tod, Shuntthrombose oder kardiovaskuläras­soziierte Intervention vor einem Alter bis zu 120 Tagen nach einem thrombotischen Ereignis (89 [19,1 %] in der ClopidogrelGruppe und 90 [20,5%] in der Placebo-

Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die häufigste berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel-als auch in der Placebo-Gruppe; es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den beiden Gruppen. In der Langzeitnachbe­obachtung zur Klärung der Unbedenklichkeit erhielten 26 Patienten, bei denen im Alter von einem Jahr noch ein Shunt vorhanden war, Clopidogrel bis zu einem Alter von 18 Monaten. Sicherheitsbedenken wurden während dieser Langzeitnachbe­obachtung nicht festgestellt.

Die CLARINET- und PICOLO-Studie wurden mit einer zubereiteten ClopidogrelLösung durchgeführt. In einer relativen Bioverfügbarke­itsstudie mit Erwachsenen zeigte diese Clopidogrel-Lösung im Vergleich zur zugelassenen Tablette eine ähnliche Größenordnung und eine leicht erhöhte Rate der Absorption bezogen auf den hauptsächlich zirkulierenden (inaktiven) Metaboliten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

(ultraschnell, schnell, intermediär, langsam), untersuchte die Pharmakokinetik und die Hemmung der Thrombozytenag­gregation unter Anwendung von 300 mg, gefolgt von 75 mg/Tag und 600 mg, gefolgt von 150 mg/Tag jeweils über 5 Tage (Steady State). Es wurden keine erheblichen Unterschiede in der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten und der durchschnittlichen Hemmung der Thrombozytenag­gregation zwischen den Ultraschnell-, Schnell- und Intermediär-Metabolisierern beobachtet. Bei den langsamen Metabolisierern war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um 63–71 % vermindert.

Durch die 300-mg-/75-mg-Dosierung wurde die Hemmung der Thrombozytenag­gregation in Langsam-Metabolisierern mit einer durchschnittlichen Inhibition der Plättchenaggre­gation (IPA; 5 μM ADP) von 24 % (24 Stunden) und 37 % (Tag 5) vermindert, im Vergleich zu einer durchschnittlichen IPA von 39 % (24 Stunden) und 58 % (Tag 5) bei schnellen Metabolisierern und 37 % (24 Stunden) und 60 % (Tag 5) bei intermediären Metabolisierern. Wenn langsame Metabolisierer 600 mg/150 mg erhielten, war die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel größer als mit der 300-mg-/75-mg-Dosierung. Außerdem betrug die IPA 32 % (24 Stunden) und 61 % (Tag 5) und war damit höher als bei langsamen Metabolisierern, die die 300-mg-/75-mg-Dosierung erhielten und vergleichbar mit den anderen CYP2C19-Metabolisierer-Gruppen, die die 300-mg/75-mg-Dosierung erhielten. Eine geeignete Dosierung für diese Patientenpopulation wurde noch nicht in klinischen Ergebnisstudien ermittelt.

In Übereinstimmung mit den oben genannten Ergebnissen konnte in einer Metaanalyse von 6 Studien mit 335 Clopidogrel-behandelten Patienten im Steady State gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 28 % bei Intermediär-Metabolisierern und um 72 % bei Langsam-Metabolisierern reduziert war, während die Hemmung der Thrombozytenag­gregation (5 µM ADP) mit Unterschieden in der IPA (Inhibition der Plättchenaggre­gation) von 5,9 % bzw. 21,4 % im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern reduziert war.

Der Einfluss des CYP2C19-Genotyps auf den klinischen Nutzen für Patienten, die mit Clopidogrel behandelt werden, wurde in prospektiven randomisierten kontrollierten Studien nicht untersucht. Es gab jedoch etliche retrospektive Auswertungen, die

diesen Effekt in Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, untersucht haben und für die Genotypisierungen vorliegen: CURE (n= 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n= 1.477) und ACTIVE-A (n = 601) sowie etliche veröffentlichte Kohortenstudien.

In der TRITON-TIMI 38 und 3 Kohortenstudien (Collet, Sibbing, Giusti) hatte eine kombinierte Gruppe von Patienten mit entweder Intermediär- oder Langsam-Metabolisierer-Status eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) oder Stentthrombosen im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern.

In der CHARISMA- und einer Kohortenstudie (Simon) wurde eine erhöhte Ereignisrate nur bei den Langsam-Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern beobachtet.

In der CURE-, CLARITY- und einer Kohortenstudie (Trenk) konnte keine erhöhte Ereignisrate anhand des Metabolisierun­gsstatus festgestellt werden.

Keine dieser Studien hatte einen angemessenen Umfang, um Unterschiede in Bezug auf das klinische Ergebnis bei langsamen Metabolisierern festzustellen.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten von Clopidogrel ist in diesen speziellen Populationen nicht bekannt.

Niereninsuffi­zienz

Nach wiederholter Clopidogrel-Gabe von 75 mg/Tag bei Personen mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance von 5 bis 15 ml/min), war die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation geringer (25 %) als bei Personen mit normaler Nierenfunktion, jedoch war die Verlängerung der Blutungszeit ähnlich wie bei Personen mit normaler Nierenfunktion, die 75 mg Clopidogrel pro Tag erhielten. Außerdem war die Verträglichkeit bei allen Patienten gut.

Leberfunktion­sstörung

Nach wiederholter Gabe von 75 mg Clopidogrel pro Tag über 10 Tage bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen ist die Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenag­gregation vergleichbar mit der, die bei gesunden Patienten beobachtet worden ist. Die mittlere Verlängerung der Blutungszeit war auch in beiden Gruppen ähnlich.

Rasse

Die Prävalenz von CYP2C19-Allelen, die eine mittelstarke oder schwache CYP2C19-Metabolisierung hervorrufen, ist unterschiedlich in Abhängigkeit von Rasse/Ethnie (siehe Abschnitt Pharmakogenetik). In der Literatur sind nur begrenzte Daten asiatischer Populationen verfügbar, um die klinischen Auswirkungen der CYP Genotypen auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In präklinischen Studien an Ratten und Pavianen wurden am häufigsten Veränderungen der Leberwerte beobachtet. Diese traten nach einer mindestens 25fachen Überdosierung auf (im Vergleich zu der beim Menschen eingesetzten Tagesdosis von 75 mg) und sind auf eine Beeinflussung der metabolisierenden Leberenzyme zurückzuführen. Kein Effekt auf die metabolisierenden Leberenzyme wurde bei Menschen beobachtet, die Clopidogrel in der therapeutischen Dosis erhielten.

In sehr hohen Dosen wurde sowohl bei der Ratte als auch beim Pavian eine schlechte Magenverträglichke­it beobachtet (Gastritis, Magenschleimhau­terosionen und/oder Erbrechen).

Mäuse erhielten 78 Wochen und Ratten 104 Wochen Dosen bis zu 77 mg/kg pro Tag (dies entspricht einer mindestens 25-fachen Exposition im Vergleich zu Menschen, die die therapeutische Dosis von 75 mg/Tag erhalten). Dabei zeigte sich kein Hinweis auf eine karzinogene Wirkung.

Clopidogrel wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen auf Genotoxizität untersucht und zeigte keine genotoxischen Effekte.

Clopidogrel hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten und es zeigte weder bei Ratten noch bei Kaninchen eine teratogene Wirkung. Bei laktierenden Ratten wurde unter Clopidogrel eine leicht verzögerte Entwicklung der Nachkommen beobachtet. Spezifische pharmakokinetische Studien mit radioaktiv markiertem Clopidogrel haben gezeigt, dass die Substanz selbst sowie ihre Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb kann ein direkter Effekt (leichte Toxizität) oder ein indirekter Effekt (Geschmacksbe­einträchtigun­g) nicht ausgeschlossen werden.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon (Typ A)

Macrogol 6000

Hydriertes Rizinusöl

Überzug:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Talkum

Macrogol 3000

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen mit 28

und 100 Filmtabletten in Faltschachteln.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für

Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den

nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail:

8.    ZULASSUNGSNUMMER

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

23.06.2010/10­.12.2014

10.    STAND DER INFORMATION

10. STAND DER INFORMATIONOktober 2023