Zynrelef - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zynrelef (60 mg + 1,8 mg) / 2,3 ml Wundlösung mit verlängerter Wirkdauer

Zynrelef (200 mg + 6 mg) / 7 ml Wundlösung mit verlängerter Wirkdauer

Zynrelef (400 mg + 12 mg) / 14 ml Wundlösung mit verlängerter Wirkdauer

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Lösung enthält 29,25 mg Bupivacain und 0,88 mg Meloxicam.

Zynrelef Wundlösung mit verlängerter Wirkdauer ist in den folgenden Dosen erhältlich:

60 mg/1,8 mg Bupivacain/Me­loxicam. 200 mg/6 mg Bupivacain/Me­loxicam. 400 mg/12 mg Bupivacain/Me­loxicam.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Wundlösung mit verlängerter Wirkdauer.

Klare, blassgelbe bis gelbe, visköse Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Zynrelef wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von somatischen postoperativen Schmerzen durch kleine bis mittelgroße Operationswunden (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Während der Anwendung von Zynrelef müssen geschultes Personal und eine geeignete Ausrüstung bereitstehen, um Patienten mit Anzeichen einer Neuro- oder Kardiotoxizität umgehend behandeln zu können.

Dosierung

Die empfohlene Dosis hängt von der Größe des Operationssitus und von dem Volumen ab, das erforderlich ist, um betroffenes Gewebe im Operationssitus, das zu Schmerzen führen könnte, zu bedecken. Es ist darauf zu achten, dass nicht zu viel Arzneimittel aufgetragen wird, das während des Wundverschlusses aus dem Operationssitus gedrückt werden könnte. Dies gilt insbesondere bei kleinem, in sich abgeschlossenem Operationssitus (siehe Abschnitt 4.4).

Das zu entnehmende Volumen berücksichtigt das im Luer-Lock-Applikator verbleibende Volumen. Beispiele für zu entnehmende Volumina und die für die Verabreichung zur Verfügung stehenden Dosen sind:

Bunionektomie – bis zu 2,3 ml (60 mg/1,8 mg) Offene inguinale Herniorrhaphie – bis zu 10,5 ml (300 mg/9 mg)

Die maximal zu verabreichende Gesamtdosis an Zynrelef darf 400 mg/12 mg (etwa 14 ml) nicht überschreiten.

Anwendung zusammen mit anderen Anästhetika

Bei Anwendung von Zynrelef zusammen mit anderen Lokalanästhetika muss die Gesamtexposition gegenüber Lokalanästhetika über 72 Stunden berücksichtigt werden. Die maximal verabreichte Gesamtdosis an Bupivacain darf 400 mg/Tag nicht überschreiten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Ältere Patienten sollten für ihr Alter und ihren Allgemeinzustand angemessene reduzierte Dosen erhalten. Da ältere Patienten eine eingeschränkte Nierenfunktion haben können, ist dies bei der Wahl der Dosis zu berücksichtigen.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Zynrelef-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, die nicht dialysiert werden, ist die Anwendung von Zynrelef kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, die eine Dialyse erhalten, wird die Anwendung von Zynrelef nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Zynrelef-Dosis erforderlich. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion zu überwachen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist die Anwendung von Zynrelef kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zynrelef bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intraläsionale Anwendung.

Zynrelef wird an der Operationsstelle angewendet.

Zynrelef ist für die einmalige Anwendung bestimmt.

Zynrelef darf nur mit den in der Packung beiliegenden sterilen Komponenten (belüfteter Anstechdorn für die Durchstechflasche, Spritze, Luer-Lock-Applikator) vorbereitet und verabreicht werden. Die Packungsbeilage enthält umfassende Informationen zur Anwendung für medizinisches Fachpersonal.

Zynrelef soll nach dem letztmaligen Spülen und Absaugen und vor dem Wundverschluss in den Operationssitus appliziert werden. Wenn mehrere Gewebeschichten betroffen sind, soll die Lösung nach dem letztmaligen Spülen und Absaugen und vor der Naht der jeweiligen Gewebeschicht appliziert werden.

Zynrelef wird nicht injiziert, sondern ohne Kanüle auf die Gewebeschichten unterhalb des Hautschnitts aufgetragen. Die Lösung darf nicht auf die Haut aufgetragen werden. Es ist ausreichend Lösung aufzutragen, so dass das Gewebe bedeckt wird.

Beim Anlegen von Monofilament-Nähten werden 3 oder mehr Knoten empfohlen, da sich einzelne Knoten bei Kontakt mit Zynrelef lösen oder öffnen könnten.

Hinweise zur Vorbereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen irgendein Lokalanästhetikum vom Amidtyp oder gegen nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR). Meloxicam darf nicht bei Patienten angewendet werden, die nach Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR Zeichen von Asthma, Nasenpolypen, angioneurotischem Ödem oder Urtikaria entwickelt haben. Drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6). Koronararterien-Bypassoperation (CABG) (siehe Abschnitt 4.4). Schwere Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4). Schwere Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4). Schwere Niereninsuffizienz ohne Dialyse (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei größeren Operationen wie beispielsweise bauchchirurgischen, gefäßchirurgischen und thoraxchirurgischen Eingriffen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel bei größeren Operationen nicht anzuwenden.

Systemische Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST)

Da die Verabreichung von Bupivacain potentiell zu schweren und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann, dürfen Bupivacain-haltige Arzneimittel nur in Situationen angewendet werden, in denen geschultes Personal und eine geeignete Ausrüstung bereit stehen, um Patienten, die Anzeichen einer Neuro- oder Kardiotoxizität zeigen, umgehend behandeln zu können.

Bupivacain kann akute toxische Wirkungen auf das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System ausüben, wenn es für lokalanästhetische Zwecke verwendet wird, die zu hohen Wirkstoffkonzen­trationen im Blut führen. Dies ist insbesondere bei einer unbeabsichtigten intravaskulären Verabreichung oder bei einer Injektion in Gebiete mit hoher Gefäßdichte der Fall. In Verbindung mit hohen systemischen Bupivacain-Konzentrationen wurde über ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern, plötzlichen kardiovaskulären Kollaps und Todesfälle berichtet. Der verantwortliche Arzt muss die notwendigen Vorkehrungen treffen, um eine systemische Toxizität von Lokalanästhetika zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Die folgenden Patienten benötigen besondere Aufmerksamkeit, um das Risiko für gefährliche Nebenwirkungen zu reduzieren:

Ältere Patienten und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand sollten für ihren körperlichen Zustand angemessene, reduzierte Dosen erhalten. Patienten mit einem partiellen oder vollständigen Erregungsleitun­gsblock im Herzen – da Lokalanästhetika die Erregungsleitung im Myokard beeinträchtigen können. Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder schwerer Nierenfunktion­sstörung.

Die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika sind additiv. Bei der Anwendung von Lokalanästhetika ist Vorsicht geboten, was eine Überwachung auf neurologische und kardiovaskuläre Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Lokalanästhetika-Intoxikation (LAST) einschließt.

Kardiovaskuläres System

Patienten mit nicht kontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz, manifester koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung dürfen nur nach sorgfältigem Abwägen mit Zynrelef behandelt werden.

Magen-Darm-Trakt

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Da Zynrelef das NSAR Meloxicam enthält, müssen der Arzt und das medizinische Fachpersonal auf Anzeichen und Symptome für gastrointestinale Ulzera und Blutungen achten. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung muss unverzüglich eine entsprechende diagnostische Abklärung und Behandlung eingeleitet werden.

Das Risiko gastrointestinaler Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese und bei älteren Patienten. Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationsthe­rapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpen­hemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit einer Anamnese gastrointestinaler Toxizität, insbesondere in höherem Alter, sind darauf hinzuweisen, dass sie jegliche ungewöhnliche Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) melden sollten.

Vorsicht ist geraten, wenn die Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen könnten, wie z. B. Heparin, Antikoagulantien wie Warfarin oder andere NSAR einschließlich Acetylsalicylsäure in antiphlogistischen Dosen (einmalig > 1 g oder Gesamttagesdosis > 3 g) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Schwerwiegende Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxische epidermale Nekrolyse [TEN]) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das Risiko für das Auftreten von SJS und TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Meloxicam darf Zynrelef bei diesem Patienten niemals angewendet werden.

Überwachung der Leber- und Nierenfunktion

Nach Anwendung von Meloxicam wurden gelegentlich ein Anstieg der Transaminasen-Serumspiegel, ein Anstieg des Bilirubin-Serumspiegels und anderer Parameter der Leberfunktion sowie ein Anstieg des Kreatinin-Serumspiegels und des Blutharnstoffstic­kstoffs sowie weitere auffällige Laborwerte beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um leichte Störungen vorübergehender Natur. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leber- oder Nierenfunktion zu überwachen.

Renale Toxizität und Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle für den Erhalt der Nierendurchblutung spielen, wurde eine renale Toxizität beobachtet. Bei diesen Patienten kann die Anwendung eines NSAR eine dosisabhängige Reduktion der Prostaglandin-Bildung und, sekundär, der renalen Durchblutung zur Folge haben. Dies kann eine manifeste renale Dekompensation auslösen. Das höchste Risiko für eine solche Reaktion besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, nephrotischem Syndrom, Lupus-Nephropathie, Dehydratation, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, schwerer Leberfunktion­sstörung oder Einnahme von Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten und bei älteren Menschen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, Herzinsuffizienz, Dehydratation oder Hypovolämie sollte nach Verabreichung von Zynrelef die Nierenfunktion überwacht werden.

Die renalen Wirkungen von Meloxicam können bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung das Fortschreiten einer Nierenfunktion­sstörung beschleunigen.

Es liegen keine Informationen aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Meloxicam bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Da einige Metaboliten von Meloxicam über die Nieren ausgeschieden werden, wird die Anwendung von Zynrelef bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, die dialysiert werden, nicht empfohlen, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das erwartete Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, die keine Dialyse erhalten, ist Zynrelef kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Leberfunktion­sstörung

Da Bupivacain von der Leber metabolisiert wird, ist bei Anwendung hoher Dosen bei Patienten mit Lebererkrankung Vorsicht geboten. Patienten mit schwerer Lebererkrankung können Lokalanästhetika nicht normal metabolisieren und haben daher ein erhöhtes Risiko für das Auftreten toxischer Plasmakonzentra­tionen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist die Anwendung von Zynrelef kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Hyperkaliämie

Für Meloxicam wurden bei Patienten mit Diabetes und solchen, die eine Begleitmedikation erhielten, die bekanntermaßen die Kalium-Konzentrationen erhöht, Anstiege der Kalium-Serumkonzentration einschließlich Hyperkaliämie beschrieben. Zynrelef darf bei Patienten mit Hyperkaliämie nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

Chondrolyse

Es gab nach Markteinführung Berichte über Chondrolysen bei Patienten, die postoperativ intraartikuläre Dauerinfusionen mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrzahl der beschriebenen Chondrolyse-Fälle betrafen das Schultergelenk. Da jeweils mehrere Faktoren beitrugen und aufgrund von Inkonsistenzen in der wissenschaftlichen Literatur bezüglich des Wirkmechanismus ist ein Kausalzusammenhang nicht erwiesen. Intraartikuläre Dauerinfusionen mit Zynrelef sollten vermieden werden.

Wundheilungsstörun­gen

Nach Bunionektomie-Operationen wurde eine verzögerte Wundheilung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei kleinem und in sich abgeschlossenem Operationssitus ist darauf zu achten, dass nicht zu viel Arzneimittel aufgetragen wird (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bupivacain

Da die systemischen toxischen Wirkungen additiv sind, muss Bupivacain bei Patienten, die weitere Lokalanästhetika oder strukturell mit Lokalanästhetika vom Amidtyp verwandte Substanzen erhalten, zum Beispiel bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain und Mexiletin, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Meloxicam

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten

NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern (einschließlich Propranolol) verringern.

Bei älteren Patienten und solchen mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika-Therapie) oder Nierenfunktion­sstörung kann die gleichzeitige Anwendung eines NSAR mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines potentiellen akuten Nierenversagens, das in der Regel reversibel ist.

Patienten, die ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablocker einnehmen, sollten nach einer Behandlung mit Zynrelef überwacht werden, um zu gewährleisten, dass der gewünschte Zielblutdruck erreicht wird. Ältere Patienten und Patienten mit Volumenmangel oder Nierenfunktion­sstörung sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika

Mit Diuretika behandelte Patienten sollten nach einer Behandlung mit Zynrelef auf Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden. Außerdem ist auf eine ausreichende diuretische Wirkung, einschließlich Blutdrucksenkung, zu achten.

Lithium

Es wurde beschrieben, dass NSAR die Lithium-Spiegel im Blut erhöhen (über eine verminderte Lithium-Exkretion im Harn), wodurch diese toxische Werte erreichen können. Die gleichzeitige Anwendung von Lithium und NSAR wird nicht empfohlen. Wenn eine Anwendung von Zynrelef bei einem mit Lithium behandelten Patienten erforderlich erscheint, sollte der Patient nach der Behandlung mit Zynrelef auf Zeichen einer Lithium-Intoxikation überwacht werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zynrelef bei Schwangeren vor.

Bupivacain

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Bupivacain bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten ein vermindertes Überleben von Nachkommen und embryotoxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Meloxicam

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Missbildungen sowie Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandin­synthese-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen wurde von unter 1% auf etwa 1,5% erhöht. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und Dauer der Behandlung ansteigt. Bei Tieren führte die Verabreichung eines Prostaglandin­synthese-Hemmers zu vermehrten Verlusten vor und nach der Implantation sowie zu erhöhter embryofetaler Letalität. Darüber hinaus wurden bei Tieren, die in der Phase der Organogenese einen Prostaglandin­synthese-Hemmer erhielten, erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, darunter kardiovaskuläre Missbildungen, beobachtet.

Im dritten Trimester der Schwangerschaft können alle Prostaglandin­synthese-Hemmer den Fötus den folgenden Risiken aussetzen:

Kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie). Nierenfunktion­sstörung, die zum Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann.

Am Ende der Schwangerschaft können alle Prostaglandin­synthese-Hemmer die Mutter und das Neugeborene den folgenden Risiken aussetzen:

Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der auch bei sehr geringer Dosis auftreten kann. Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs.

Wenn Zynrelef bei einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden, oder die sich im ersten oder zweiten Trimester der Schwangerschaft befindet, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Behandlung so kurz wie möglich gewählt werden.

Wegen des Gehalts an Meloxicam ist Zynrelef im dritten Trimester der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Im ersten und zweiten Trimester der Schwangerschaft darf Meloxicam nur bei eindeutiger Notwendigkeit/In­dikation verabreicht werden.

Stillzeit

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Zynrelef bei stillenden Frauen vor.

Bupivacain wird in die Muttermilch ausgeschieden und auch für NSAR ist bekannt, dass sie in die Muttermilch übergehen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob mit dem Stillen begonnen bzw. ob das Stillen beendet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen von Zynrelef für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von Zynrelef auf die männliche und weibliche Fertilität untersucht wurden.

Die Anwendung von Meloxicam kann bei Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, die Fertilität verringern. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder wegen Infertilität untersucht werden, sollte Zynrelef nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Bupivacain hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Zynrelef kann auch bei Ausbleiben erkennbarer toxischer Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) einen sehr geringen Einfluss auf geistige Funktionen und die Koordination haben und zeitweise die Fortbewegungsfähig­keit und Aufmerksamkeit beeinträchtigen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung war Schwindelgefühl (15,1%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf Erfahrungen aus klinischen Studien und sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10).

Tabelle 1: Für Zynrelef gemeldete Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindelgefühl	Dysgeusie
Herzerkrankungen		Bradykardie
Gefäßerkrankungen		Hypotonie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Hautgeruch anomal
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Zellulitis Verzögerte Heilung* Reaktion an der Applikationsstelle Schwellung an der Applikationsstelle Erythem an der Applikationsstelle Periphere Schwellung

* Verzögerte Wundheilung, einschließlich Wunddehiszenz, wurde bei Patienten nach Bunionektomie (ein Modell für Operationen, bei denen nur ein kleiner, abgeschlossener Raum für die Applikation des Arzneimittels zur Verfügung steht) beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bupivacain

Eine unbeabsichtigte intravaskuläre Injektion von Bupivacain kann sofort (innerhalb von Sekunden bis zu wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen auslösen. Im Fall einer Überdosierung tritt die systemische Toxizität später auf (15–60 Minuten nach der Injektion), was auf den langsameren Anstieg der Konzentration des Lokalanästhetikums im But zurückzuführen ist.

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen betreffen vorwiegend das ZNS und das kardiovaskuläre System.

Toxizität des Zentralnerven­systems

Die ZNS-Toxizität ist eine abgestufte Reaktion mit ansteigendem Schweregrad der Symptome und Befunde. Erste Symptome sind in der Regel Parästhesien im Mundbereich, Taubheitsgefühl der Zunge, Benommenheit, Hyperakusis, Tinnitus und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzuckungen oder Tremor sind gravierender und gehen generalisierten Krampfanfällen voraus. Solche Anzeichen dürfen nicht als neurotisches Verhalten fehlgedeutet werden. Anschließend können Bewusstseinsverlust und Grand-Mal-Anfälle auftreten, die wenige Sekunden bis mehrere Minuten anhalten können. Wegen der gesteigerten Muskelaktivität und Störungen der Atmung mit möglichem Verlust funktioneller Atemwege kommt es nach Konvulsionen schnell zur Hypoxie und Hyperkapnie. In schweren Fällen kann eine Apnoe eintreten. Azidose, Hyperkaliämie und Hypoxie verstärken und verlängern die toxischen Effekte von Lokalanästhetika.

Die Erholung beruht auf der Umverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der nachfolgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Sie kann schnell eintreten, es sei denn, es wurden große Mengen von Bupivacain injiziert.

Kardiovaskuläre Toxizität

In schweren Fällen kann eine kardiovaskuläre Toxizität auftreten. Im Allgemeinen gehen dem Anzeichen toxischer Wirkungen auf das Zentralnervensystem voraus. Bei stark sedierten Patienten oder solchen unter Vollnarkose können vorausgehende ZNS-Symptome fehlen. Hohe systemische Konzentrationen von Lokalanästhetika können zu Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar zum Herzstillstand führen. In seltenen Fällen trat ein Herzstillstand auch ohne vorausgegangene ZNS-Effekte auf.

Behandlung einer akuten Toxizität

Wenn Zeichen einer akuten systemischen Toxizität auftreten, muss die Anwendung von Zynrelef sofort beendet werden.

Bei ersten Anzeichen einer Toxizität ist Sauerstoff zu verabreichen.

Bei Konvulsionen sowie auch bei Atemdepression oder Apnoe besteht die erste Maßnahme darin, die Atemwege zu sichern und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff und einem Beatmungssystem, das einen sofortigen positiven Atemwegsdruck über eine Maske ermöglicht, zu beginnen. Sofort nach Beginn der Beatmungsmaßnahmen muss der Kreislaufzustand beurteilt werden. Dabei ist zu beachten, dass zur Behandlung von Konvulsionen eingesetzte Arzneimittel bei intravenöser Anwendung manchmal den Kreislauf beeinträchtigen. Wenn die Konvulsionen trotz adäquater Unterstützung der Atmung anhalten, können, sofern der Kreislaufzustand dies erlaubt, wiederholt geringe Dosen eines ultrakurz wirksamen Barbiturats (wie Thiopental oder Thiamylal) oder ein Benzodiazepin (wie Diazepam) intravenös gegeben werden. Der Arzt muss sich vor Anwendung von Anästhetika mit diesen Antikonvulsiva vertraut machen. Eine Kreislaufdepression kann als supportive Behandlung die Gabe intravenöser Flüssigkeit sowie, sofern angemessen, die Verabreichung eines für die klinische Situation geeigneten Vasopressors erfordern (wie Ephedrin zur Steigerung der myokardialen Kontraktionskraft).

Ohne sofortige Behandlung können sowohl Konvulsionen als auch eine kardiovaskuläre Depression zu Hypoxie, Azidose, Bradykardie, Arrhythmien sowie zum Herzstillstand führen. Im Fall eines Herzstillstands sind die Standardmaßnahmen der kardiopulmonalen Reanimation einzuleiten.

Nach initialer Verabreichung von Sauerstoff über eine Maske kann gegebenenfalls eine endotracheale Intubation mit entsprechenden dem Arzt geläufigen Arzneimitteln und Techniken indiziert sein, sofern Probleme auftreten, die Atemwege offenzuhalten, oder wenn eine längerfristige (assistierte oder kontrollierte) Beatmung indiziert ist.

Meloxicam

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Meloxicam-Überdosierungen.

Symptome einer akuten Überdosierung mit NSAR sind zumeist beschränkt auf: Lethargie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und epigastrische Schmerzen. Diese sind in der Regel unter unterstützenden Maßnahmen reversibel. Es können gastrointestinale Blutungen auftreten. Nach einer Überdosierung sind anaphylaktoide Reaktionen möglich.

Patienten sind nach einer Überdosierung mit Zynrelef symptomatisch und supportiv zu behandeln.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anästhetika, Lokalanästhetika (Amide), ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Zynrelef ist eine Fixdosis-Kombination aus Bupivacain und Meloxicam mit verlängerter Wirkdauer. Zynrelef setzt nach seiner Applikation in den Operationssitus für die Dauer von etwa 72 Stunden Bupivacain und Meloxicam frei, die dann in die umgebenden Gewebe aufgenommen werden. Es wird angenommen, dass Meloxicam die Entzündung im Gewebe eindämmt und dadurch den pH-Wert normalisiert und die Wirkung von Bupivacain verstärkt, was zu einer gesteigerten Analgesie führt.

Bupivacain ist ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhetischen als auch analgetischen Wirkungen. In hohen Dosen bewirkt es eine chirurgische Anästhesie, während niedrigere Dosen einen sensorischen Block (Analgesie) mit weniger starkem motorischem Block verursachen.

Meloxicam ist ein nicht-steroidales Antirheumatikum (NSAR) aus der Gruppe der Oxicame und besitzt antiphlogistische, analgetische und antipyretische Eigenschaften. Sein genauer Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Meloxicam hemmt die Biosynthese von Prostaglandinen, die bekannte Entzündungsme­diatoren sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bupivacain

Bupivacain blockiert reversibel die Impulsweiterleitung entlang der Nervenfasern, indem es den Einstrom von Natriumionen durch die Zellmembran von Nervenfasern verhindert. Die Natriumkanäle der Nervenzellmembran werden als Rezeptor für Lokalanästhetika betrachtet.

Lokalanästhetika können vergleichbare Auswirkungen auf andere erregbare Membranen haben, beispielsweise im Gehirn und Myokard. Wenn übermäßig große Wirkstoff-Mengen in den systemischen Kreislauf gelangen, können Symptome und Befunde einer vom Zentralnervensystem und kardiovaskulären System ausgehenden Toxizität auftreten.

Dabei kommt es üblicherweise zunächst zu einer Toxizität des Zentralnerven­systems (siehe Abschnitt 4.9), da diese bei geringeren Plasmakonzentra­tionen auftritt als die kardiovaskuläre Toxizität. Mögliche direkte Wirkungen von Lokalanästhetika auf das Herz umfassen eine Verlangsamung der Erregungsleitung und eine negative Inotropie, was schließlich zum Herzstillstand führen kann.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Zynrelef wurde in 2 multizentrischen, doppelblinden verum- und placebokontro­llierten klinischen Studien mit parallelen Gruppen untersucht.

Studie 301 (Bunionektomie)

Insgesamt 412 Patienten, bei denen eine unilaterale Bunionektomie mit Osteotomie und Fixation unter Feldblockanästhesie (Mayo-Block) mit Lidocain durchgeführt wurde, wurden im Verhältnis 3:3:2 randomisiert einer der folgenden drei Behandlungsgruppen zugeteilt: Zynrelef 60 mg/1,8 mg, Bupivacainhydrochlo­rid 50 mg oder Kochsalzlösung (als Placebo). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 47 Jahre (Spannweite 18 bis 77 Jahre) und die Patienten waren vorwiegend weiblich (86%). Zynrelef wurde am Ende des Eingriffs nach dem letztmaligen Spülen und Absaugen und vor dem Wundverschluss direkt in den Operationssitus appliziert. Bupivacainhydrochlo­rid und Kochsalzlösung (Placebo) wurden mittels Injektion bzw. Instillation appliziert. Die Patienten bewerteten über den Zeitraum von 72 Stunden nach der Verabreichung auf einer Numerischen RatingSkala (NRS) von 0 bis 10 die Intensität ihrer Schmerzen. Es war keine routinemäßige postoperative Schmerztherapie geplant, allerdings durften die Patienten bei Schmerzen eine Bedarfsmedikation anwenden (10 mg Oxycodon peroral alle 4 Stunden, 10 mg Morphin i.v. alle 2 Stunden und/oder 1.000 mg Paracetamol peroral alle 6 Stunden).

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und alle 4 wichtigsten sekundären Endpunkte waren positiv. Zynrelef bewirkte sowohl im Vergleich zu Kochsalzlösung (Placebo, der primäre Endpunkt) als auch im Vergleich zu Bupivacainhydrochlo­rid eine signifikante Verringerung der mittleren AUC der Schmerzintensität, bestimmt anhand der Punktwerte auf der NRS-A-Schmerzskala, und war bis 72 Stunden nach der Operation wirksam (Abbildung 1). Darüber hinaus bewirkte Zynrelef auch eine signifikante Reduktion des Opioid-Verbrauchs und eine signifikante Zunahme des Anteils der Patienten, die postoperativ keine Opioid-Bedarfsmedikation benötigten („Opioid-freie” Patienten) (Tabelle 2).

Abbildung 1: Mittlere Schmerzintensität über 72 Stunden in Studie 301 (Bunionektomie)

Schmerzintensität auf der NRS-Skala (Mittelwert ± SE)

Stunden nach Verabreichung des Prüfpräparats

Tabelle 2: Opioid-Verbrauch über 72 Stunden in Studie 301 (Bunionektomie)

		Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 157)	Bupivacainhydrochlo­rid 50 mg (N = 155)	Kochsalzlösung (Placebo) (N = 100)
Opioid- Gesamtverbrauch a 0–72 Stunden	Median	13	18	25
	p-Wert vs. Kochsalzlösung (Placebo)	< 0,0001
	p-Wert vs. Bupivacainhydrochlo­rid	0,0022
Ohne OpioidBedarfsme­dikation 0–72 Stunden	n (%)	45 (29 %)	17 (11%)	2 (2 %)
	p-Wert vs. Kochsalzlösung (Placebo)	< 0,0001
	p-Wert vs. Bupivacainhydrochlo­rid	0,0001

a In intravenösen Morphin-Milligramm-Äquivalenten (i.v. MME).

Studie 302 (Inguinale Herniorrhaphie)

Insgesamt 418 Patienten, bei denen eine offene inguinale Herniorrhaphie mit Einsatz eines Netzes unter Allgemeinanästhesie durchgeführt wurde, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert einer der folgenden drei Behandlungsgruppen zugeteilt: Zynrelef 300 mg/9 mg, Bupivacainhydrochlo­rid 75 mg oder Kochsalzlösung (Placebo). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 49 Jahre (Spannweite 18 bis 83 Jahre) und die Patienten waren vorwiegend männlich (94 %). Zynrelef wurde am Ende des

Eingriffs nach Spülen und Absaugen der jeweiligen Faszienschicht, aber vor dem Verschluss direkt in den Operationssitus appliziert. Bupivacainhydrochlo­rid und Kochsalzlösung (Placebo) wurden mittels Injektion bzw. Instillation appliziert. Die Patienten bewerteten über den Zeitraum von 72 Stunden nach der Verabreichung auf einer NRS von 0 bis 10 die Intensität ihrer Schmerzen. Es war keine routinemäßige postoperative Schmerztherapie geplant, allerdings durften die Patienten bei Schmerzen eine Bedarfsmedikation anwenden (10 mg Oxycodon peroral alle 4 Stunden, 10 mg Morphin i.v. alle 2 Stunden und/oder 1.000 mg Paracetamol peroral alle 6 Stunden).

Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und alle 4 wichtigsten sekundären Endpunkte waren positiv. Zynrelef bewirkte sowohl im Vergleich zu Kochsalzlösung (Placebo, der primäre Endpunkt) als auch im Vergleich zu Bupivacainhydrochlo­rid eine signifikante Verringerung der mittleren AUC der postoperativen Schmerzintensität, bestimmt anhand der Punktwerte auf der NRS-A-Schmerzskala, und war bis 72 Stunden nach der Operation wirksam (Abbildung 2). Darüber hinaus bewirkte Zynrelef auch eine signifikante Reduktion des Opioid-Verbrauchs und eine signifikante Zunahme des Anteils der Patienten, die keine Opioid-Bedarfsmedikation benötigten (Tabelle 3).

Abbildung 2: Mittlere Schmerzintensität (NRS) über 72 Stunden in Studie 302 (Herniorrhaphie)

Schmerzintensität auf der NRS-Skala (Mittelwert ± SE)

Stunden nach Verabreichung des Prüfpräparats

Tabelle 3: Opioid-Verbrauch über 72 Stunden in Studie 302 (Herniorrhaphie)

		Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 164)	Bupivacainhydrochlo­rid 75 mg (N = 172)	Kochsalzlösung (Placebo) (N = 82)
Opioid- Gesamtverbrauch a 0–72 Stunden	Median	0	7	11
	p-Wert vs. Kochsalzlösung (Placebo)	0,0001
	p-Wert vs. Bupivacainhydrochlo­rid	0,0240
Ohne OpioidBedarfsme­dikation 0–72 Stunden	n (%)	84 (51 %)	69(40 %)	18 (22 %)
	p-Wert vs. Kochsalzlösung (Placebo)	< 0,0001
	p-Wert vs. Bupivacainhydrochlo­rid	0,0486

a In intravenösen Morphin-Milligramm-Äquivalenten (i.v. MME).

Operationen, bei denen Zynrelef nicht untersucht wurde

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei größeren Operationen wie beispielsweise bauchchirurgischen, gefäßchirurgischen und thoraxchirurgischen Eingriffen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zynrelef eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von akuten postoperativen Schmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die lokale Applikation von Zynrelef in den Operationssitus führt zu nachweisbaren systemischen Plasmaspiegeln von Bupivacain über 72 Stunden und von Meloxicam über 120 Stunden. Für Bupivacain besteht eine Korrelation zwischen den systemischen Plasmakonzentra­tionen nach Applikation von Zynrelef und der Wirksamkeit.

Resorption

Zynrelef ist eine Formulierung aus Bupivacain und Meloxicam mit verlängerter Wirkdauer und basiert auf einem Polymer-basierten Wirkstofffrei­setzungssystem (Drug-Delivery-System). Nach einmaliger Applikation von Zynrelef werden Bupivacain und Meloxicam gleichzeitig über etwa 3 Tage aus dem Polymer freigesetzt.

Die pharmakokinetischen Parameter des aus Zynrelef freigesetzten Bupivacains und Meloxicams wurden bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen untersucht.

Tabelle 4 enthält die deskriptiven statistischen Daten für die pharmakokinetischen Parameter repräsentativer Zynrelef-Dosen aus den verschiedenen Studien.

Tabelle 4: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Bupivacain und Meloxicam nach Applikation einer Einzeldosis Zynrelef

Wirkstoff	Parameter	Bunionektomie: Zynrelef 60 mg/1,8 mg (N = 17)	Herniorrhaphie: Zynrelef 300 mg/9 mg (N = 16)
Bupivacain	Cmax (ng/ml)	53,6 (32,6)	271 (147)
	tmax (h)	3,00 (1,55–24,08)	18,22 (3,10–30,28)
	AUC(o-t)(hxng/ml)	1.650 (1.130)	14.900 (8.470)
	AUC(ini)(h/ng/ml)	1.680 (1.190)	15.300 (8.780)
Meloxicam	Cmax (ng/ml)	25,6 (13,8)	225 (96,3)
	tmax (h)	18,02 (8,13–60)	53,72 (24,2–96,02)
	AUC(o—t)(hxng/ml)	1.600 (915)	18.600 (7.860)
	AUC(inf)(hxng/ml)	1.660 (1.050)	15.500 (n.b.a)

AUC = Fläche unter der Kurve; n.b. = nicht berechnet.

Hinweis: Parameter-Angaben jeweils als arithmetischer Mittelwert (Standardabwe­ichung), außer bei tmax, bei welcher der Median (Spannweite) angegeben ist Die Zynrelef-Dosen sind als Bupivacain-Dosis (mg)/Meloxicam-Dosis (mg) angegeben.

a Die terminale Eliminationsphase wurde nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten erfasst. Die Standardabweichung wurde nicht berechnet.

Verteilung

Es wird erwartet, dass die Verteilung von Bupivacain und Meloxicam nach Freisetzung aus Zynrelef und systemischer Resorption ebenso erfolgt wie nach Verabreichung einer beliebigen Bupivacainhydrochlo­rid-Lösung bzw. oralen Meloxicam-Formulierung.

Bupivacain

Nach i.v. Anwendung weist Bupivacain eine Gesamtplasmacle­arance von 0,58 l/min, ein

Verteilungsvolumen im Steady-State von 73 Litern und ein intermediäres hepatisches

Extraktionsver­hältnis von 0,38 auf. Es wird vorwiegend an saures alpha-l-Glycoprotein gebunden und zeigt eine Plasmabindung von 96 %.

Meloxicam

Meloxicam wird sehr stark an Plasmaproteine gebunden, vorwiegend Albumin (99 %). Meloxicam penetriert in die Synovialflüssigkeit und erreicht dort in etwa halb so hohe Konzentrationen wie im Plasma. Das Verteilungsvolumen ist mit durchschnittlich 11 Litern gering und weist interindividuelle Abweichungen von 30–40 % auf.

Biotransformation

Bupivacain

Bupivacain wird umfangreich in der Leber metabolisiert, und zwar vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung in 4-Hydroxybupivacain und durch N-Desalkylierung in Pipecoloxylidid (PPX).

Beide Prozesse werden durch Cytochrom P450 (CYP) 3A4 vermittelt. PPX und 4-Hydroxybupivacain erreichen nach Verabreichung von Bupivacain relativ zur Muttersubstanz niedrige

Plasmakonzentra­tionen. Die Metaboliten haben eine geringere pharmakologische Aktivität als Bupivacain.

Meloxicam

Meloxicam wird umfangreich in der Leber metabolisiert. Im Harn wurden vier verschiedene Meloxicam-Metaboliten identifiziert, die alle keine pharmakodynamische Aktivität aufweisen. Der Hauptmetabolit, 5'-Carboxymeloxicam (60 % der Dosis), wird durch Oxidation des Intermediärme­taboliten 5'-Hydroxymethyl­meloxicam gebildet, der ebenfalls in geringem Umfang ausgeschieden wird (9 % der Dosis). In-vitro -Untersuchungen weisen darauf hin, dass bei dieser

Metabolisierung CYP2C9 eine wichtige Rolle spielt, in geringerem Maße auch das Isoenzym CYP3A4. Für die anderen beiden Metaboliten, die 16 % bzw. 4 % der verabreichten Dosis ausmachen, ist vermutlich die Peroxidase-Aktivität des Patienten verantwortlich.

Elimination

Es wird erwartet, dass die Ausscheidung von Bupivacain und Meloxicam nach Freisetzung aus Zynrelef und systemischer Resorption ebenso aussieht wie nach Verabreichung anderer Bupivacainhydrochlo­rid-Lösungen bzw. oraler Meloxicam-Formulierungen.

Bupivacain

Innerhalb von 24 Stunden werden etwa 1 % des Bupivacains als unveränderter Wirkstoff und etwa 5 % als PPX im Harn ausgeschieden. Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) von aus Zynrelef freigesetztem Bupivacain beträgt etwa 14 bis 15 Stunden.

Meloxicam

Die Ausscheidung von Meloxicam erfolgt vorwiegend in Form von Metaboliten und zu gleichen Teilen über den Harn und die Fäzes. Weniger als 5 % der Tagesdosis werden unverändert in den Fäzes und nur Spuren der Muttersubstanz über den Harn ausgeschieden. Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit (t1/2) von aus Zynrelef freigesetztem Meloxicam beträgt etwa 22 bis 25 Stunden. Die Gesamtplasmacle­arance beträgt durchschnittlich 8 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Es wird erwartet, dass die Auswirkungen, die eine Leber- oder Nierenfunktion­sstörung auf Bupivacain und Meloxicam haben, nach Freisetzung der Wirkstoffe aus Zynrelef und systemischer Resorption die gleichen sind wie nach Verabreichung anderer Bupivacain- oder Meloxicam-Formulierungen.

Leber- und Nierenfunktion­sstörung

Die Clearance von Bupivacain erfolgt fast ausschließlich über eine Metabolisierung in der Leber und ist mehr von Änderungen der Funktion von intrinsischen Leberenzymen als von der Durchblutung der Leber abhängig.

Weder eine Leberfunktion­sstörung noch eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktion­sstörung haben wesentlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Meloxicam. Bei schwerer

Niereninsuffizienz kann das ansteigende Verteilungsvolumen zu höheren Konzentrationen an freiem Meloxicam führen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Ältere Menschen

Nach oraler Gabe von Meloxicam fiel die mittlere Plasmaclearance im Steady-State bei älteren Menschen etwas geringer aus als bei jüngeren beschrieben wurde.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur allgemeinen Toxizität und Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten zu Zynrelef, Bupivacain und Meloxicam keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Für Meloxicam wurden weder in vitro noch in vivo mutagene Wirkungen nachgewiesen. Bei Ratten und Mäusen wurde unter Meloxicam-Dosen, die deutlich über den klinisch angewendeten Dosen lagen, kein kanzerogenes Risiko beobachtet. Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von Zynrelef und Bupivacain durchgeführt.

Bupivacain passiert die Placenta. In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurde unter Bupivacain-Dosen in Höhe des 1,9– oder 2,1-Fachen der beim Menschen durch die maximal empfohlene Tagesdosis von Zynrelef zugeführten Dosis (auf Grundlage der Körperoberfläche und bei

Zugrundelegung der maximalen Tagesexposition einer 60 kg schweren Person) bei Ratten ein vermindertes Überleben der Nachkommen und bei Kaninchen eine Embryoletalität beobachtet. Eine Studie zu Bupivacain an Rhesus-Affen weist auf ein verändertes postnatales Verhalten hin, wenn die Tiere zum Zeitpunkt der Geburt gegenüber Bupivacain exponiert waren.

Reproduktionsstu­dien mit oraler Verabreichung von Meloxicam an Ratten zeigten unter für das Muttertier toxischen Dosen von 1 mg/kg und mehr eine Verminderung von Ovulationen und Hemmung von Implantationen sowie embryotoxische Effekte (vermehrte Resorptionen). Studien zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten unter oralen Dosen von bis zu 4 mg/kg bei Ratten und 80 mg/kg bei Kaninchen keine Teratogenität. Diese „No Observed Effect Level“ (NOEL) lagen um den Faktor 7,4 bzw. 295 (auf Grundlage der Körperoberfläche unter Zugrundelegung der maximalen Tagesexposition einer 60 kg schweren Person) über der maximalen Tagesexposition gegenüber Meloxicam aus Zynrelef. Darüber hinaus wurden am Ende der Tragezeit fetotoxische Effekte beobachtet, die allen Prostaglandin­synthese-Hemmern gemeinsam sind.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Poly[3,9-diethyliden-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5­.5]undecan-co-triethylengly­colmono/bis(o­ligoglycolat, n = 0–7)]

Triacetin

Dimethylsulfoxid

Maleinsäure

6.2 inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit Wasser, Natriumchlorid-Lösung oder anderen Arzneimitteln gemischt werden, da es dann sehr viskös wird und schwer zu applizieren ist.

Zynrelef darf nicht in Kontakt mit Povidon-Jod-Lösung kommen.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch: sofort anwenden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Dieses Arzneimittel darf erst unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

60 mg Bupivacain/1,8 mg Meloxicam

Eine 10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, 1 belüfteter Anstechdorn für die Durchstechflasche, eine 3-ml-Luer-Lock-Spitze und 1 Luer-Lock-Applikator.

200 mg Bupivacain/6 mg Meloxicam

Eine 10-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, 1 belüfteter Anstechdorn für die Durchstechflasche, eine 12-ml-Luer-Lock-Spritze und 1 Luer-Lock-Applikator.

400 mg Bupivacain/12 mg Meloxicam

Eine 20-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, 1 belüfteter Anstechdorn für die Durchstechflasche, zwei 12-ml-Luer-Lock-Spritzen und 2 Luer-Lock-Applikatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Es darf nur klare Lösung verwendet werden, die frei von Partikeln ist.

Die Lösung ist zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Die Außenseite der Durchstechflasche mit Zynrelef ist nicht steril. Um eine mikrobielle Kontamination zu vermeiden, ist während der gesamten Handhabung des Arzneimittels ein strikt aseptisches Vorgehen einzuhalten. Bei Vorbereitung im Operationssaal wird empfohlen, dass das Arzneimittel durch 2 Personen vorbereitet wird.

Zynrelef ist eine visköse Lösung und darf nur mit den in der Zynrelef-Packung mitgelieferten Komponenten vorbereitet und verabreicht werden.

Bitte beachten Sie die für medizinisches Fachpersonal bestimmten Hinweise zur Anwendung in der Packungsbeilage.

7. inhaber der zulassung

Heron Therapeutics, B.V.

Herengracht 500

1017 CB Amsterdam

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1478/001

EU/1/20/1478/002

EU/1/20/1478/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: