ACARIZAX 12 SQ-HDM - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

ACARIZAX 12 SQ-HDM

Lyophilisat zur sublingualen Anwendung.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Standardisierter Allergenextrakt aus Hausstaubmilben (Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae ) 12 SQ-HDM* pro Lyo-Tablette. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

* [SQ-HDM ist die Dosiseinheit für ACARIZAX. SQ ist eine Methode zur Standardisierung in Bezug auf die biologische Gesamtaktivität, den Majorallergengehalt und die Komplexität des Allergenextraktes. HDM ist eine englische Abkürzung für Hausstaubmilben.]

3.    darreichungsform

Lyophilisat zur sublingualen Anwendung, im Text bezeichnet als Lyo-Tablette.

Weiße bis cremefarbene runde Lyo-Tablette mit einer Prägung auf einer Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

ACARIZAX ist indiziert bei erwachsenen Patienten (18–65 Jahre), bei denen auf Basis von Anamnese und Nachweis einer Sensibilisierung (Prick-Test und/oder spezifisches IgE) eine Hausstaubmilbe­nallergie diagnostiziert wurde, wenn mindestens eine der folgenden Bedingungen besteht:

ACARIZAX ist indiziert bei Jugendlichen (12–17 Jahre), bei denen auf Basis von Anamnese und Nachweis einer Sensibilisierung (Prick-Test und/oder spezifisches IgE) eine Hausstaubmilbe­nallergie diagnostiziert wurde und bei denen eine hausstaubmilbe­ninduzierte anhaltende mittelschwere bis schwere allergische Rhinitis trotz Verwendung symptomlindernder Medikamente besteht.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen (12–17 Jahre) beträgt eine Lyo-Tablette (12 SQ-HDM) täglich.

Eine klinische Wirksamkeit kann 8–14 Wochen nach Behandlungsbeginn erwartet werden. Internationale Behandlungsle­itlinien empfehlen eine 3-jährige Behandlungsdauer für die Allergie-Immuntherapie (auch spezifische Immuntherapie oder Hyposensibili­sierung genannt), um eine nachhaltige Verbesserung zu erreichen. Wirksamkeitsdaten sind für eine 18-monatige Behandlung mit ACARIZAX bei Erwachsenen vorhanden; es sind keine Daten für eine 3-jährige Behandlung verfügbar (siehe Abschnitt 5.1). Wenn im ersten Behandlungsjahr mit ACARIZAX keine Verbesserung der Beschwerden beobachtet wird, gibt es keine Indikation, die Behandlung fortzuführen.

Kinder und Jugendliche

Allergische Rhinitis: Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche (12–17 Jahre) ist identisch. Klinische Erfahrungen zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit ACARIZAX bei Kindern unter 12 Jahren liegen

nicht vor. ACARIZAX ist nicht für die Behandlung der allergischen Rhinitis bei Kindern unter 12 Jahren zugelassen. Aktuell vorhandene Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Allergisches Asthma: Klinische Erfahrungen zur Behandlung von allergischem Asthma mit ACARIZAX bei Kindern unter 18 Jahren liegen nicht vor. ACARIZAX ist nicht für die Behandlung von allergischem Asthma bei Kindern unter 18 Jahren zugelassen.

Ältere Menschen

Klinische Erfahrungen zur Allergie-Immuntherapie mit ACARIZAX bei Erwachsenen über 65 Jahren liegen nicht vor. ACARIZAX ist nicht für die Behandlung von Erwachsenen über 65 Jahren zugelassen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Therapie mit ACARIZAX sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Therapie allergischer Erkrankungen eingeleitet werden. Die erste Dosis sollte unter ärztlicher Aufsicht eingenommen und der Patient anschließend mindestens 30 Minuten ärztlich überwacht werden, damit mögliche unmittelbar auftretende Nebenwirkungen besprochen werden können und deren etwaige Behandlung festgelegt werden kann.

ACARIZAX ist ein Lyophilisat zur sublingualen Anwendung. Die Lyo-Tablette ist unmittelbar vor Gebrauch mit trockenen Fingern vorsichtig aus dem Blister zu entnehmen und unter die Zunge zu legen, wo sie sich auflöst. Schlucken ist für etwa 1 Minute zu vermeiden. Während der folgenden 5 Minuten darf nichts gegessen oder getrunken werden.

Wenn die Behandlung mit ACARIZAX für einen Zeitraum von bis zu sieben Tagen unterbrochen wird, kann die Behandlung durch den Patienten wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung länger als sieben Tage unterbrochen wurde, wird empfohlen, vor der Wiederaufnahme der Behandlung einen Arzt zu konsultieren.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (für eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1).

Patienten mit einem FEV1 < 70% des Vorhersagewertes (nach adäquater pharmakologischer Therapie) bei Beginn der Behandlung.

Patienten, die in den letzten 3 Monaten eine schwere Asthma-Exazerbation hatten.

Bei Patienten mit Asthma, die eine akute Infektion des Respirationstraktes haben, soll der Beginn der Behandlung mit ACARIZAX verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Patienten mit aktiven oder schlecht kontrollierten Autoimmunerkran­kungen, Immundefekten, Immunschwäche, Immunsuppression oder bösartigen Tumorerkrankungen mit aktuellem Krankheitswert.

Patienten mit akuter schwerer Entzündung in der Mundhöhle oder Wunden im Mund (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Asthma

Asthma ist ein bekannter Risikofaktor für schwere systemische allergische Reaktionen.

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass ACARIZAX nicht zur Behandlung akuter Asthma-Exazerbationen vorgesehen ist. Im Falle einer akuten Asthma-Exazerbation sollte ein kurzwirksamer

Bronchodilatator verwendet werden. Wenn Patienten merken, dass die Behandlung mit ihrem kurzwirksamen Bronchodilatator unwirksam ist oder sie mehr Hübe als üblich benötigen, muss ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.

Patienten müssen über die Notwendigkeit informiert werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn sich ihr Asthma plötzlich verschlechtert.

ACARIZAX soll zunächst als Zusatztherapie und nicht als Ersatz von bereits bestehenden Asthma-Medikamenten genutzt werden. Ein plötzliches Absetzen von Asthma-Controller-Medikamenten nach Beginn der Behandlung mit ACARIZAX wird nicht empfohlen. Eine Reduktion der Asthma-Dauermedikation sollte nur schrittweise unter Aufsicht eines Arztes entsprechend der Asthma Behandlungsle­itlinien durchgeführt werden.

Schwere systemische allergische Reaktionen

Im Fall von schweren systemischen allergischen Reaktionen, schweren Asthma-Exazerbationen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals soll die Therapie unterbrochen und sofort ein Arzt konsultiert werden. Flushing, Hitzegefühl, Pruritus, allgemeines Unwohlsein und Unruhe/Angst können auf eine beginnende systemische Reaktion hinweisen.

Schwere systemische allergische Reaktionen können mit Adrenalin behandelt werden. Die Wirkung von Adrenalin kann bei Patienten, die mit trizyklischen Antidepressiva, Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) und/oder COMT-Inhibitoren behandelt werden, verstärkt werden, was möglicherweise lebensbedrohliche Folgen haben kann. Die Wirkung von Adrenalin kann bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, reduziert sein.

Patienten mit Herzerkrankungen können im Falle von systemischen allergischen Reaktionen möglicherweise ein erhöhtes Risiko haben. Klinische Erfahrungen mit ACARIZAX bei Patienten mit Herzerkrankungen sind begrenzt.

Dies sollte vor Beginn einer Allergie-Immuntherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die bereits früher eine systemische allergische Reaktion auf eine subkutane Immuntherapie mit Hausstaubmilben entwickelt haben, soll der Beginn einer Behandlung mit ACARIZAX sorgfältig geprüft werden. Außerdem sollen Maßnahmen zur Verfügung stehen, um eventuelle Reaktionen zu behandeln.

Diese Empfehlung basiert auf Erfahrungen nach der Markteinführung einer entsprechenden sublingualen Tablette zur Gräserpollen-Immuntherapie. Diese Erfahrungen zeigen, dass das Risiko einer schweren allergischen Reaktion bei Patienten, die zuvor eine systemische allergische Reaktion auf eine subkutane Immuntherapie gegen Gräserpollen hatten, erhöht sein kann.

Entzündungen in der Mundhöhle

Bei Patienten mit schweren Entzündungen in der Mundhöhle (z.B. oraler Lichen planus, Ulzerationen im Mund oder Soor), Wunden im Mund oder nach chirurgischen Eingriffen in der Mundhöhle einschließlich Zahnextraktionen oder nach dem Verlust eines Zahns sollte der Beginn der Behandlung mit ACARIZAX verschoben werden und eine begonnene Behandlung mit ACARIZAX vorübergehend unterbrochen werden, damit die Mundhöhle abheilen kann.

Lokale allergische Reaktionen

Während der Behandlung mit ACARIZAX ist der Patient dem Allergen ausgesetzt, auf das er allergisch ist. Daher sind während der Behandlung lokale allergische Reaktionen zu erwarten. Diese Reaktionen sind normalerweise leicht bis mittelschwer, trotzdem können schwerere oropharyngeale Reaktionen auftreten. Wenn der Patient während der Behandlung erhebliche lokale Nebenwirkungen hat, sollte eine Therapie mit Antiallergika (z.B. Antihistaminika) in Betracht gezogen werden.

Eosinophile Ösophagitis

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit ACARIZAX wurden Fälle von eosinophiler Ösophagitis berichtet. Bei schweren oder anhaltenden gastroösophagealen Symptomen, wie Dysphagie oder Dyspepsie, ist die Behandlung mit ACARIZAX zu unterbrechen und ein Arzt zu konsultieren.

Autoimmunerkran­kungen in Remission

Es gibt nur begrenzte Daten zur Allergie-Immuntherapie bei Patienten mit Autoimmunerkran­kungen in Remission. ACARIZAX sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

Nahrungsmitte­lallergie

ACARIZAX kann Spuren von Fischproteinen enthalten. Die verfügbaren Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen bei Patienten mit Fischallergie hin.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen beim Menschen durchgeführt und es wurden keine möglichen Arzneimittelin­teraktionen aus weiteren Quellen identifiziert. Eine gleichzeitige Behandlung mit symptomatisch wirkenden Antiallergika kann die Toleranzschwelle des Patienten erhöhen. Dies sollte beim Absetzen solcher Medikamente beachtet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zu klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von ACARIZAX bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für den Feten hin. Die Therapie mit ACARIZAX sollte nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Kommt es während der Therapie zu einer Schwangerschaft, kann die Behandlung nach sorgfältiger Beurteilung des Allgemeinzustandes der Patientin (einschließlich der Lungenfunktion) und der Reaktionen auf die vorangegangenen Einnahmen von ACARIZAX fortgesetzt werden. Bei Patientinnen mit vorbestehendem Asthma wird eine engmaschige Überwachung während der Schwangerschaft empfohlen.

Stillzeit

Über die Anwendung von ACARIZAX während der Stillzeit liegen keine klinischen Daten vor. Es sind keine Wirkungen auf den gestillten Säugling zu erwarten.

Fertilität

Es gibt für die Anwendung von ACARIZAX keine klinischen Daten hinsichtlich der Fertilität. In einer Toxizitätsstudie wurden bei wiederholter Gabe in Mäusen keine Effekte auf die Fortpflanzungsor­gane beider Geschlechter beobachtet.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit ACARIZAX hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Patienten, die ACARIZAX einnehmen, sollten in erster Linie mit leichten bis mittelschweren lokalen allergischen Reaktionen rechnen, die innerhalb der ersten Tage auftreten und im Laufe der weiteren Behandlung (1–3 Monate) zurückgehen (siehe Abschnitt 4.4). Für die überwiegende Zahl der Ereignisse sollte erwartet werden, dass die Reaktionen jeweils innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme von ACARIZAX beginnen und innerhalb von Minuten bis Stunden wieder abklingen. Schwere oropharyngeale allergische Reaktionen können vorkommen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden vereinzelt Fälle von schwerer akuter Verschlechterung der Asthmasymptome berichtet. Patienten mit bekannten Risikofaktoren sollten eine Behandlung mit ACARIZAX nicht beginnen (siehe Abschnitt 4.3).

Auflistung der Nebenwirkungen in Tabellenform

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen basierend auf Daten aus placebokontro­llierten klinischen Studien mit ACARIZAX, in denen erwachsene und jugendliche Patienten mit Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis und/oder allergischem Asthma untersucht wurden, sowie auf Spontanberichten.

Die Nebenwirkungen werden in Gruppen nach der MedDRA-Konvention in Häufigkeiten unterteilt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1 / 100, < 1/10), gelegentlich (≥1 / 1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1 / 10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wenn es zu bedeutenden unerwünschten Reaktionen durch die Behandlung kommt, ist die Anwendung von Antiallergika zu erwägen.

Fälle von schwerwiegenden systemischen allergischen Reaktionen, einschließlich Anaphylaxien, wurden nach Markteinführung berichtet. Die medizinische Überwachung bei der ersten Einnahme der Lyo-Tablette ist daher eine wichtige Vorsichtsmaßnahme (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings traten auch Fälle einer schwerwiegenden systemischen allergischen Reaktion erst bei einer späteren Einnahme und nicht bei der Ersteinnahme auf.

Im Fall einer akuten Verschlechterung der Asthmasymptome oder von schweren systemischen Reaktionen, Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme, Blutdruckabfall oder Engegefühl im Hals soll sofort ein Arzt konsultiert werden. Es wurde über eine hypertensive Krise berichtet, die auf eine Atemnot folgte, welche kurz nach der Einnahme von ACARIZAX auftrat. In derartigen Fällen soll die Therapie abgebrochen oder so lange ausgesetzt werden, bis der behandelnde Arzt über die Fortsetzung der Therapie entschieden hat.

*In klinischen Studien wurde Husten mit der gleichen Häufigkeit für ACARIZAX und Placebo beobachtet.

Kinder und Jugendliche

ACARIZAX ist bei Patienten unter 12 Jahren nicht zugelassen (siehe Abschnitt 4.2). Es sind nur begrenzte Daten für Kinder im Alter von 5–11 Jahren und keine Daten zur Behandlung mit ACARIZAX bei Kindern unter 5 Jahren vorhanden. Nebenwirkungen, die bei Jugendlichen beobachtet wurden, waren in ihrer Häufigkeit, Art und ihrem Schweregrad denen bei Erwachsenen ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51–59, 63225 Langen, Telefon +49 6103 77 0, Telefax +49 6103 77 1234, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

In Phase-I-Studien erhielten erwachsene Patienten mit Hausstaubmilbe­nallergie Dosen bis zu 32 SQ-HDM. Für Jugendliche liegen keine Daten bezüglich der Anwendung von höheren Dosierungen als der empfohlenen täglichen Dosis von 12 SQ-HDM vor.

Wenn höhere Dosen als die empfohlene Tagesdosis eingenommen werden, steigt das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich des Risikos systemischer allergischer Reaktionen oder schwerer lokaler allergischer Reaktionen. Im Fall von schweren Reaktionen wie Angioödem, Schwierigkeiten beim Schlucken, Schwierigkeiten beim Atmen, Veränderungen der Stimme oder Engegefühl im Hals sollte zur Beurteilung sofort ein Arzt konsultiert werden. Diese Reaktionen sollten mit einer entsprechenden symptomatischen Therapie behandelt werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: allergenextrakt,

Hausstaubmilben

ATC Code: V01AA03

Wirkmechanismus

ACARIZAX ist eine Allergie-Immuntherapie. Bei der Allergie-Immuntherapie wird allergischen Personen wiederholt das entsprechende Allergen mit dem Ziel verabreicht, die Immunantwort auf das Allergen zu verändern.

Die pharmakodynamische Wirkung einer Allergie-Immuntherapie zielt auf das Immunsystem, wobei der vollständige und genaue Mechanismus der klinischen Wirkung noch nicht völlig geklärt ist. Für die Behandlung mit ACARIZAX wurde gezeigt, dass das Hausstaubmilben-spezifische IgG4 ansteigt und eine systemische Antikörperantwort induziert wird, die mit IgE um die Bindung von Hausstaubmilbe­nallergenen konkurriert. Dieser Effekt wird bereits nach 4 Wochen der Behandlung beobachtet.

ACARIZAX wirkt auf die Ursache der allergischen Atemwegserkrankung. Der klinische Effekt wurde während der Behandlung für die oberen und unteren Atemwege nachgewiesen. Der zugrundeliegende Schutz durch ACARIZAX ermöglicht eine bessere Kontrolle der Erkrankung und führt zu einer erhöhten Lebensqualität, nachgewiesen durch Linderung der Symptome, einen reduzierten Bedarf an anderen Medikamenten und ein geringeres Risiko von Exazerbationen.

Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei Hausstaubmilben-induzierten allergischen Erkrankungen der Atemwege wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten Studien mit verschiedenen Endpunkten und bei unterschiedlichen Patientengruppen untersucht. Zwei Drittel der Studienteilnehmer waren auch auf andere Allergene als Hausstaubmilben sensibilisiert. Es hatte keine Auswirkungen auf die Studienergebnisse, ob nur eine Sensibilisierung auf Hausstaubmilben oder auch eine Sensibilisierung auf weitere Allergene vorlag. Unterstützende Daten einer Studie in einer Allergenexposi­tionskammer sowie einer Studie mit niedrigeren Dosierungen werden ebenfalls vorgestellt.

MERIT-Studie (MT-06)

(Total combined rhinitis score, TCRS), der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

o Der TCRS war die Summe des Rhinitis-Symptom- und des Rhinitis-Medikamentenscores. Der Rhinitis-Symptomscore bewertete 4 nasale Symptome (laufende Nase, verstopfte Nase, juckende Nase, Niesen) täglich auf einer Skala von 0–3 (keine, leichte, mittlere, schwere Symptome), entsprechend einer Gesamtskala von 0–12. Der Rhinitis-Medikamentenscore war die Summe der Scores für die nasale Steroid-Einnahme (2 Punkte pro Hub, max. 4 Hübe/Tag) und die Einnahme eines oralen Antihistaminikums (4 Punkte/Tablette, max. 1 Tablette/Tag), entsprechend einer Gesamtskala von 0– 12. Die TCRS-Gesamtskala ist demzufolge 0–24.

o Eine Rhinitis-Exazerbation wurde als Tag definiert, an dem der Proband wieder so starke Symptome hatte, wie sie für den Einschluss in die Studie erforderlich waren: einen Rhinitis- Symptomscore von mindestens 6 oder ein Score von mindestens 5 mit einem Symptom, das als „schwer“ bewertet wurde.

MERIT-Studie: zeitliche Entwicklung des kombinierten Gesamt-Rhinitisscores

TCRS: kombinierter Gesamt-Rhinitisscore (Symptom- und Medikamentenscore).

Der primäre Endpunkt ist der durchschnittliche TCRS während der letzten etwa 8 Wochen der Behandlung (Woche ~44–52).

Der adjustierte Mittelwert des durchschnittlichen TCRS über die Zeit mit Fehlerbalken für den adjustierten Mittelwert. Nicht-überlappende Intervalle zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied.

Tabelle 2: Ergebnisse der MERIT-Studie (MT-06)

N: Zahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten für die Analyse. CL: Grenzen des Konfidenzintervalls

a FAS-MI: Full Analysis Set mit multiplen Zuweisungen. Die Analyse behandelt Probanden, die die Studie vor der Wirksamkeitsanalyse abgebrochen haben, als zur Placebogruppe gehörend. Für die Primäranalyse (FAS-MI) war nur der absolute Unterschied vorher spezifiziert.

b FAS: Full Analysis Set. Alle verfügbaren Daten wurden komplett ausgewertet d. h. die Probanden, die ihre Daten während der Wirksamkeitsanalyse zur Verfügung stellten.

c Absoluter Unterschied: Placebo minus 12 SQ-HDM, 95% innerhalb Grenzen des Konfidenzinter­valls.

d Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

e Der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo wurde hauptsächlich bestimmt durch die Unterschiede in den drei Bereichen: Schlafprobleme, praktische Probleme und Nasensymptome. f Odds Ratio (Chancenverhältnis) für Rhinitis-Exazerbationen: 12 SQ-HDM im Vergleich zu Placebo.

Unterstützende Daten – allergische Rhinitis

Eine randomisierte, doppelblinde placebokontro­llierte Phase-II-Studie wurde in einer Allergenexposi­tionskammer mit 124 Erwachsenen mit Hausstaubmilben-induzierter allergischer Rhinitis durchgeführt. Vor jeder Allergenprovokation wurde die zur Behandlung der Allergie verwendete Pharmakotherapie der Probanden ausgewaschen. Bei der Allergenprovokation nach 24-wöchiger Behandlung mit 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo betrug der mittlere Rhinitis Symptomscore der Probanden in der Placebo-Gruppe 7,45 [6,57; 8,33] und in der 12 SQ-HDM-Gruppe 3,83 [2,94; 4,72]; dies entspricht einer absoluten Differenz von 3,62 und einer relativen Differenz von 49% (95% Konfidenzintervall [35%; 60%], p < 0,001). Der Unterschied zwischen 12 SQ-HDM und Placebo war ebenfalls statistisch signifikant nach 16 Wochen (Mittelwerte von 4,82 und 6,90, Differenz von 2,08, entsprechend 30%, 95% CI [17%; 42%], p < 0,001) und nach 8 Wochen (Mittelwerte von 5,34 und 6,71, Differenz von 1,37, entsprechend 20%, 95% CI [7%, 33%], p = 0,007).

MITRA-Studie (MT-04)

In die MITRA-Studie wurden 834 Erwachsene mit Hausstaubmilben-induziertem allergischen Asthma eingeschlossen, deren Asthma trotz täglicher Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) von 400 –

1.200 Mikrogramm Budesonid nicht gut kontrolliert war. Alle Patienten erhielten 7–12 Monate 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM oder Placebo zusätzlich zu ICS und kurzwirksamen Beta-Agonisten, bevor die ICS-Dosis reduziert wurde. Vor der Randomisierung wurde keine Titrationsphase durchgeführt, um die niedrigste Erhaltungsdosis von ICS zu bestimmen. In den letzten 6 Monaten der insgesamt 13– bis 18-monatigen Behandlung wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur ersten mittelschweren oder schweren Asthma- Exazerbation unter der Reduktion von ICS beurteilt.

o Nächtliches Erwachen oder Zunahme der Symptome : nächtliches Erwachen aufgrund von Asthma mit Anwendung von kurzwirksamen Beta-Agonisten (SABA) in zwei aufeinanderfol­genden Nächten oder Anstieg des täglichen Symptomscores von ≥ 0,75 über den Ausgangswert an zwei aufeinanderfol­genden Tagen.

o Erhöhte SABA Verwendung : Anstieg der SABA-Anwendung gegenüber dem Ausgangswert an zwei aufeinanderfol­genden Tagen (Mindesterhöhung: 4 Hübe/Tag).

o Verschlechterung der Lungenfunktion : ≥ 20%ige Abnahme des PEF gegenüber dem Ausgangswert an mindestens zwei aufeinanderfol­genden Morgen/Abenden oder ≥ 20%ige Abnahme des FEV1 gegenüber dem Ausgangswert.

o Arztbesuch : Besuch in der Notaufnahme/im Prüfzentrum zur Asthma-Behandlung, die keine systemischen Kortikosteroide erforderte.

o Bedarf an systemischen Kortikosteroiden für ≥ 3 Tage

o Besuch einer Notaufnahme mit Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder Krankenhausau­fenthalt für ≥ 12 Stunden.

Weeks with treatment

■ Placebo A I2SQ-HDM

MERIT-Studie: zeitliche Entwicklung des kombinierten Gesamt-Rhinitisscores

TCRS: kombinierter Gesamt-Rhinitisscore (Symptom- und Medikamentenscore).

Der primäre Endpunkt ist der durchschnittliche TCRS während der letzten etwa 8 Wochen der Behandlung (Woche ~44–52).

Der adjustierte Mittelwert des durchschnittlichen TCRS über die Zeit mit Fehlerbalken für den adjustierten Mittelwert. Nicht-überlappende Intervalle zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied.

Tabelle 3: Ergebnisse der MITRA-Studie (MT-04)

N: Zahl der Probanden in der Behandlungsgruppe mit auswertbaren Daten für die Analyse.

n (%): Zahl und Prozentangaben der Probanden in der Behandlungsgruppe, die die Kriterien erfüllen.

CL: Grenzen des Konfidenzintervalls

a abgeschätzt durch Risiko-Verhältnis

b FAS-MI: Full Analysis Set mit multiplen Zuweisungen. Die Analyse behandelt Probanden, die die Studie vor der Wirksamkeitsanalyse abgebrochen haben, als zur Placebogruppe gehörend.

c FAS: Full Analysis Set. Alle verfügbaren Daten wurden komplett ausgewertet, d.h. die Probanden, die ihre Daten während der Wirksamkeitsanalyse zur Verfügung stellten.

Zusätzlich wurden Post-hoc-Analysen der Asthmasymptome und des Gebrauchs von symptomatischen Medikamenten in den letzten 4 Behandlungswochen vor Reduktion der inhalativen Kortikosteroide durchgeführt, um die Wirkung von ACARIZAX zusätzlich zu inhalativen Kortikosteroiden zu untersuchen. Die Analyse untersuchte die Asthma-Symptomscores am Tag und in der Nacht, nächtliches Erwachen und die Anwendung von SABA. Die Post-hoc-Analysen zeigten konsistente numerische Unterschiede für 12 SQ-HDM im Vergleich zu Placebo für alle untersuchten Parameter. Die Unterschiede waren nur für den Asthma- Tages Symptomscore (p = 0,0450) und die Wahrscheinlichkeit für „kein nächtliches Aufwachen“ (p = 0,0409) statistisch signifikant.

Unterstützende Evidenz – allergisches Asthma

In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten Phase-II-Studie wurden 604 Probanden (≥ 14 Jahre alt) mit Hausstaubmilben-induziertem allergischen Asthma, das mit inhalativen Kortikosteroiden (100–800 Mikrogramm) kontrolliert war, und mit einer klinischen Vorgeschichte von Hausstaubmilbe­ninduzierter allergischer Rhinitis, auf 1, 3 oder 6 SQ-HDM oder Placebo randomisiert und für ca. 1 Jahr behandelt. Während des 4-wöchigen Zeitraums der Wirksamkeitsanalyse am Ende der Studie betrug die mittlere Veränderung der täglichen ICS-Dosis vom Ausgangswert 207,6 Mikrogramm Budesonid in der 6 SQ- HDM-Gruppe und 126,3 Mikrogramm in der Placebo-Gruppe, was einer absoluten Differenz von 81 Mikrogramm Budesonid pro Tag entspricht (95% Konfidenzintervall [27; 136], p = 0,004). Die relative mittlere bzw. mediane ICS-Reduktion betrug 42% bzw. 50% für 6 SQ-HDM und 15% bzw. 25% für Placebo. In einer Post-hoc-Analyse einer Subgruppe (N = 108) von Patienten mit schlechterer Asthma-Kontrolle und einer ICS-Dosis ≥ 400 Mikrogramm Budesonid pro Tag betrug die durchschnittliche Veränderung der täglichen ICS-Dosis vom Ausgangswert 384,4 Mikrogramm Budesonid in der 6 SQ-HDM-Gruppe und 57,8 Mikrogramm in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer absoluten Differenz zwischen 6 SQ-HDM und Placebo von 327 Mikrogramm Budesonid pro Tag (95% CI [182; 471], p < 0,0001, Post-hoc-Analyse).

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 5–11 Jahren

Klinische Erfahrungen zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit ACARIZAX bei Kindern unter 12 Jahren liegen nicht vor.

Jugendliche im Alter von 12–17 Jahren

Die Wirksamkeit der Behandlung mit ACARIZAX 12 SQ-HDM bei durch Hausstaubmilben ausgelöster allergischer Rhinitis wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien (P001 und TO-203–3–2) untersucht. In diesen Studien waren neben Erwachsenen auch jugendliche Probanden eingeschlossen.

mittelschwerer bis schwerer Hausstaubmilben induzierter allergischer Rhinitis/ Rhinokonjunktivitis mit oder ohne Asthma. Die Probanden erhielten randomisiert eine etwa einjährige tägliche Behandlung mit 12 SQ-HDM oder Placebo und hatten freien Zugang zur standardisierten Rhinitis- Pharmakotherapie.

Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche kombinierte Gesamt-Rhinitisscore (TCRS), der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

Nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM wurde in der jugendlichen Gruppe ein absoluter Unterschied im Median von 1,0 (95% Konfidenzintervall [0,1; 2,0]) und ein relativer Unterschied von 22% (p = 0,024) im Vergleich zu Placebo festgestellt (Tabelle 4).

Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche tägliche TCRS, der während der letzten 8 Wochen der Behandlung ermittelt wurde.

Am Ende der Studie, nach einem Jahr Behandlung mit 12 SQ-HDM, wurde in der jugendlichen Gruppe ein absoluter Unterschied im Mittel von 1,0 (95% Konfidenzintervall [0,1; 1,9], p = 0,037) und ein relativer Unterschied von 20% im Vergleich zu Placebo festgestellt (Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse der Jugendlichen-Untergruppen der Studien P001 und TO-203–3–2

TCRS: total combined rhinitis score

a: ANCOVA

b: Hodges-Lehmann Schätzung mit 95% Konfidenz Intervallen (primäre Analyse in der Studie P001)

c: Lineares Mixed Effekt Modell (primäre Analyse in der Studie TO-203–3–2)

d: Relativer Unterschied zu Placebo: Placebo minus 12 SQ-HDM geteilt durch Placebo.

Kinder und Jugendliche im Alter von 5–17 Jahren

Klinische Erfahrungen zur Behandlung von allergischem Asthma mit ACARIZAX bei Kindern unter 18 Jahren liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat auf die Verpflichtung verzichtet, Studienergebnisse mit ACARIZAX bei Kindern unter 5 Jahren mit Hausstaubmilben-induzierten allergischen Erkrankungen der Atemwege einzureichen (Behandlung von allergischer Rhinitis, Behandlung von Asthma).

Ältere Menschen

ACARIZAX ist für Patienten über 65 Jahren nicht zugelassen (siehe Abschnitt 4.2). Es sind begrenzt Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit für Patienten über 65 Jahren verfügbar.

Langzeitbehan­dlung

Internationale Leitlinien empfehlen für die Allergie-Immuntherapie eine Behandlungsdauer von 3 Jahren, um einen krankheitsmodi­fizierenden Effekt zu erreichen. Für eine Behandlung mit ACARIZAX liegen aus der MITRA-Studie Wirksamkeitsdaten für einen Behandlungszeitraum von 18 Monaten vor. Die Langzeitwirksamkeit wurde nicht untersucht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik und des Metabolismus von ACARIZAX durchgeführt. Die Wirkung der Allergie-Immuntherapie wird durch immunologische Mechanismen vermittelt und es stehen nur begrenzt Informationen über die pharmakokinetischen Eigenschaften zur Verfügung.

Die aktiven Moleküle eines Allergenextraktes bestehen hauptsächlich aus Proteinen. Studien für Produkte zur sublingualen Allergie-Immuntherapie haben gezeigt, dass keine passive Absorption des Allergens durch die Mundschleimhaut stattfindet. Die Datenlage deutet darauf hin, dass das Allergen über die Mundschleimhaut durch dendritische Zellen, insbesondere Langerhans-Zellen, aufgenommen wird. Man geht davon aus, dass die nicht auf diese Weise absorbierten Allergene im Lumen des Gastrointesti­naltraktes zu Aminosäuren und kleinen Polypeptiden hydrolysiert werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die in ACARIZAX enthaltenen Allergene nach sublingualer Verabreichung in nennenswertem Umfang in das Gefäßsystem absorbiert werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Konventionelle Studien zur allgemeinen Toxizität und Reproduktionsto­xizität bei Mäusen ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Gelatine (aus Fisch gewonnen)

Mannitol

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Aluminiumblis­terstreifen mit entfernbarer Aluminiumfolie in einem Umkarton.

Jeder Blisterstreifen enthält 10 Lyo-Tabletten zur sublingualen Anwendung.

Packungsgrößen: 30 (3 × 10) Lyo-Tabletten

90 (9 × 10) Lyo-Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

EMRA-MED Arzneimittel GmbH

Otto-Hahn-Straße 11

D-22946 Trittau

Telefon: (04154) 806–0

Telefax: (04154) 806–354

8.    zulassungsnummer

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10.    Stand der Information

März 2023