ALENDRONSÄURE BASICS einmal wöchentlich 70 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

ALENDRONSÄURE BASICS einmal wöchentlich 70 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure (entsprechend 76,188 mg Natriumalendronat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Weiße bis cremefarbene runde Tabletten, geprägt mit einem „A“ auf der einen Seite und einer „4“ auf der anderen Seite.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

ALENDRONSÄURE BASICS ist indiziert zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen.

Alendronsäure vermindert das Risiko von Wirbel- und Hüftfrakturen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 70 mg-Tablette 1-mal wöchentlich.

Die Patienten sollen angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme einer wöchentlichen Dosis ALENDRON-SÄURE BASICS die Tablette am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnis bemerkt haben. Sie sollen keine zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme von einer Tablette pro Woche planmäßig am dafür vorgesehenen Wochentag weiterführen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von ALENDRONSÄURE BASICS für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Ältere Patienten

In klinischen Studien zeigte sich kein altersabhängiger Unterschied im Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofil von Alendron-säure. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von mehr als 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Alendronsäure wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance von weniger als 35 ml/min aufgrund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Alendronsäure bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Dieses Arzneimittel sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Derzeit verfügbare Daten zur Anwendung von Alendronsäure bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronsäure zu gewährleisten

ALENDRONSÄURE BASICS einmal wöchentlich 70 mg Tabletten muss auf nüchternen Magen mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen, dem ersten Getränk oder dem Einnehmen sonstiger Arzneimitteln für den Tag und darf nur mit normalem Wasser eingenommen werden. Andere Getränke (einschließlich Mineralwasser), Nahrungsmittel und manche Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von Alendronsäure beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Hinweise, um den Transport in den Magen zu erleichtern und somit das Potenzial für lokale und ösophageale Reizungen/Ne-benwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4)

Die Patienten sollten ergänzend Calcium und Vitamin D erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nicht ausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4).

ALENDRONSÄURE BASICS einmal wöchentlich 70 mg Tabletten wurden nicht bei der Behandlung der Glukokortikoi­dinduzierten Osteoporose untersucht.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerung verzögern, wie Strikturen oder Achalasie Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen. Hypokalzämie

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nebenwirkungen im oberen Gastrointesti­naltrakt

Alendronsäure kann lokale Irritationen an den Schleimhäuten des oberen Gastrointesti­naltrakts verursachen. Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronsäure bei Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus, Gastritis, Duodenitis, Ulzera, oder mit kürzlich aufgetretenen, schweren gastrointestinalen Erkrankungen (innerhalb des letzten Jahres), wie z.B. peptisches Ulcus, aktive gastrointestinale Blutungen oder chirurgische Eingriffe im oberen Gastrointesti­naltrakt, außer Pyloroplastik, nur unter besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollte der verordnende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronsäure jeweils individuell abwägen.

Ösophageale Reaktionen wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, selten gefolgt von ösophagea-len Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronsäure berichtet (teilweise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Krankenhausein­weisung). Der Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf mögliche ösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oder retrosternale Schmerzen, neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittel abzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die das Arzneimittel nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eine ösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle Dosierungsanwe­isungen weitergegeben und vom Patienten verstanden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risiko ösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Während in groß angelegten klinischen Studien kein erhöhtes Risiko festgestellt wurde, wurden selten (nach Markteinführung) Magen- und Duodenalulzera, manche schwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und /oder einer lokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthielten. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei Osteoporosepa­tienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kiefers sollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

Bei Patienten mit einer schlechten Zahngesundheit sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Präventionsmaßnah­men vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglich vermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonat­therapie eine Osteonekrose entwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen.

Es stehen keine Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonat­therapie bei Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers vermindert.

Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowie regelmäßigen Vorsorgeunter­suchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten alle oralen Symptome wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen berichten.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen wie Schmerzen oder Ausfluss, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Therapie mit Bisphosphonaten berichtet. Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungen der Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptome variierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten gingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft-oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Alendronat wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatininclearance von weniger als 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel

Andere mögliche Ursachen einer Osteoporose neben Östrogen-Mangel und Alter sollten berücksichtigt werden.

Eine bestehende Hypokalzämie muss ausgeglichen werden, bevor die Therapie mit Alendronsäure begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechsel beeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyre­oidismus) sollten ebenfalls adäquat behandelt werden. Bei Patienten mit o.g. Erkrankungen sollten unter der Therapie mit ALENDRONSÄURE BASICS das Serum-Calcium sowie Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenminera­lisation durch Alendronat können Abnahmen des Serum-Calciums und -Phosphats auftreten, insbesondere bei Patienten unter Glukokortikoid­behandlung, bei denen die Calciumresorption vermindert sein kann. Diese Veränderungen sind üblicherweise gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fälle symptomatischer Hypokalzämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z.B. Hypoparathyre­oidismus, Vitamin-D-Mangel und Calcium-Malabsorption).

Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D ist bei Patienten unter die Glukokortikoiden besonders wichtig.

ALENDRONSÄURE BASICS enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 25,2 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 1,26 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calcium-Ergänzungsmittel, Antazida und einige orale Arzneimittel können die Resorption von Alendronsäure beeinträchtigen, wenn sie zur gleichen Zeit eingenommen werden. Daher sollten die Patienten nach der Einnahme des Arzneimittels mindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Andere klinisch relevante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln sind nicht zu erwarten. In klinischen Studien erhielten mehrere Patientinnen Östrogen (intravaginal, transdermal oder oral) gemeinsam mit Alendronsäure. Unerwünschte Ereignisse, die auf diese kombinierte Anwendung zurückzuführen waren, wurden nicht beobachtet.

Da die Anwendung von NSAR mit gastrointestinalen Irritationen einhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronsäure Vorsicht geboten.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht durchgeführt wurden, wurde Alendronsäure in klinischen Studien gemeinsam mit einer Vielzahl von gewöhnlich verschriebenen Arzneimitteln eingenommen, ohne dass klinisch relevante Wechselwirkungen auftraten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. nur wenige Daten zur Anwendung von Alendronsäure bei schwangeren Frauen vor.

In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktions-Toxizität. Alendronsäure, das an trächtige Ratten verabreicht wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypokalzämie in Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3).

Alendronsäure darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alendronsäure in die Muttermilch übergeht. Eine Gefährdung des Neugeborenen/Säu­glings kann nicht ausgeschlossen werden. ALENDRONSÄURE BASICS darf nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Fertilität

Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingebaut, aus der sie dann allmählich über einen Zeitraum von Jahren freigesetzt werden. Die Menge an Bisphosphonat, die beim Erwachsenen in die Knochen eingebaut wird, und damit die Menge, die für die Freisetzung zurück in den systemischen Kreislauf zur Verfügung steht, hängt direkt von der Dosis und Dauer der Bisphosphonat-Anwendung ab (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur Gefährdung des Feten beim Menschen vor. Allerdings besteht theoretisch ein Risiko für eine fetale Schädigung, insbesondere des Skelettsystems, wenn eine Frau nach Beendigung einer Bisphosphonat-Therapie schwanger wird. Der Einfluss von verschiedenen Faktoren, wie z.B. des Zeitraums zwischen Therapieende und Empfängnis, der Anwendung eines bestimmten Bisphosphonats und der Art der Anwendung (i.v. oder oral) auf das Risiko wurde nicht untersucht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Alendronsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten können bestimmte Nebenwirkungen auftreten (z.B. verschwommenes Sehen, Schwindel und starke Knochen-, Muskel- oder Gelenkschmerzen [siehe Abschnitt 4.8]), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer Ein-Jahres-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose war das generelle Sicherheitsprofil von Alendron-säure einmal wöchentlich 70 mg Tabletten (n=519) und Alendronsäure 10 mg/Tag (n=370) vergleichbar.

In zwei Drei-Jahres-Studien mit praktisch identischem Design war das generelle Sicherheitsprofil von Alendronsäure 10 mg/Tag und Placebo bei postmenopausalen Frauen (Alendronsäure 10 mg: n=196, Placebo: n=397) vergleichbar.

Unerwünschte Ereignisse, bei denen ein Kausalzusammenhang mit der Studienmedikation von den Prüfärzten als möglich, wahrscheinlich oder sicher bewertet wurde, sind nachstehend aufgeführt, sofern sie in der Ein-Jahres-Studie mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % in beiden Behandlungsgruppen auftraten oder in den Drei-Jahres-Studien mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % bei den mit Alendronsäure 10 mg/Tag behandelten Patienten und häufiger als bei den Patienten, die Placebo erhielten, auftraten:

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden ebenfalls während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle)

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten:

symptomatische Hypokalzämie, meist bei Patienten mit entsprechenden prädisponierenden Störungen1

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

Kopfschmerzen, Schwindel2

Gelegentlich:

Dysgeusie2

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis oder Episkleritis)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig:

Vertigo2

Gefäßerkrankungen

Sehr selten:

Knochennekrose des äußeren Gehör-gangs6

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig:

Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung, Durchfall, Flatulenz, Öso-phagusulkus3, Dysphagie3, aufgetriebenes Abdomen, saures Aufstoßen

Gelegentlich:

Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Öso-phagitis3, Ösophaguserosi­onen3, Me-läna2

Selten:

Ösophagusstriktur3, oropharyngeale Ulzerationen3, Perforationen, Ulzera und Blutungen im oberen Gastrointesti­naltrakt (PUBs)1

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig:

Alopezie2, Pruritus2

Gelegentlich:

Hautausschlag, Erythem

Selten:

Ausschlag mit Photosensitivität, schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse2

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig:

muskuloskelettale (Knochen-, Muskel-oder Gelenk-) Schmerzen, manchmal auch stark1,2

Häufig:

Gelenkschwellungen2

Selten:

Osteonekrose des Kiefers1,4; atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen5

Häufig:

Asthenie2, peripheres Ödem2

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich:

vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn2

1 siehe Abschnitt 4.4

2 Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Verum- und Placebogruppe ähnlich.

3 siehe Abschnitte 4.2 und 4.4

4 Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit „selten“ wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt.

5 Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Infolge einer oralen Überdosierung können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Beschwerden im oberen Gastrointesti­naltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzera auftreten.

Behandlung

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosierung mit Alendronsäure liegen nicht vor. Milch oder Antazida sollten gegeben werden, um Alendronsäure zu binden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrechen eingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Bisphosphonat, zur Behandlung von Knochenerkrankungen

ATC-Code: M05BA04

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff von ALENDRONSÄURE BASICS, Natriumalendronat, ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorption hemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Studien zur Präklinik zeigten, dass Alendronsäure sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption konzentriert. Die Aktivität der Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nicht betroffen. Unter Therapie mit Alendron-säure gebildeter Knochen ist von normaler Qualität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte an Wirbelsäule oder Hüfte, die 2,5 Standardab­weichungen unter dem Mittelwert für eine normale, gesunde junge Bevölkerung liegt, oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronsäure einmal wöchentlich 70 mg Tabletten (n = 519) und Alendronsäure 10 mg täglich (n = 370) wurde in einer Ein-Jahres-Multicenter-Studie an postmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege über die Ausgangswerte der BMD (bone mineral density = BMD) an der Lendenwirbelsäule betrugen

nach einem Jahr im Mittel 5,1 % (95 % CI: 4,8, 5,4 %) in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95 % CI: 5,0, 5,8 %) in der Gruppe mit 10 mg täglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw. 3,1 % an der gesamten Hüfte für die mit der 70-mg-Tablette bzw. die mit 10 mg täglich behandelten Patientengruppen. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronsäure auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauen wurden in zwei Phase-III-Studien von identischem Design (n = 994) sowie in der Fraktur-Interventions-Studie (FIT: n = 6.459) untersucht.

In den Phase-III-Studien betrugen die mittleren Anstiege der Knochendichte (BMD) mit Alendronsäure 10 mg/Tag im Verhältnis zu Placebo nach 3 Jahren 8,8 %, 5,9 % und 7,8 % an Wirbelsäule, Femurhals und Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronsäure behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur PlaceboGruppe eine Reduktion um 48 % (Alendronsäure 3,2 % gegenüber Placebo 6,2 %) bei dem Anteil von Patientinnen, die eine oder mehrere Wirbelfrakturen erlitten, erreicht. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die Anstiege der BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und des gesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei placebokontro­llierten Studien, bei denen Alendronsäure täglich (5 mg täglich über 2 Jahre und anschließend 10 mg täglich entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

FIT 1:

Eine Drei-Jahres-Studie an 2.027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronsäure das Auftreten von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronsäure 7,9 % gegenüber Placebo 15,0 %). Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen (1,1 % gegenüber 2,2 %; Reduktion um 51 %) festgestellt.

FIT 2:

Eine Vier-Jahres-Studie an 4.432 Patientinnen mit einer niedrigen Knochenmasse, aber ohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mit osteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtzahl, die nach der o.g. Definition an Osteoporose litten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronsäure 1,0 % gegenüber Placebo 2,2 %; Reduktion um 56 %) und in der Inzidenz von mindestens einer Wirbelfraktur (2,9 % gegenüber 5,8 %; Reduktion um 50 %) beobachtet.

Laborwerte

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des Serum-Calciums und -Phosphats bei ca. 18 beziehungsweise 10 % der Patienten beobachtet, die Alendronsäure 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 % und 3 % derjenigen, die Placebo einnahmen. Dennoch traten Abnahmen des Serum-Calciums bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des Serum-Phosphats bis ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Kinder und Jugendliche

Alendronsäure wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronsäure bei pädiatrischen Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronsäure bei Frauen 0,64 % für Dosen zwischen 5 und 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm entsprechend auf etwa 0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronsäure eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. In Osteoporosestudien war Alendronsäure wirksam, wenn es mindestens 30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages verabreicht wurde.

Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronsäure mit oder bis zu zwei Stunden nach einem standardisierten Frühstück verabreicht wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronsäure mit Kaffee oder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.

Bei gesunden Probanden führte die Einnahme von oralem Prednisolon (20 mg 3-mal täglich über fünf Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Bioverfügbarkeit von Alendronsäure (Anstieg im Mittel im Bereich von 20 % bis 44 %).

Verteilung

Studien an Ratten haben ergeben, dass Alendronsäure sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kg vorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich aber dann rasch in den Knochen umverteilt oder mit dem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere

Steady-State-Volumen der Verteilung beträgt – den Knochen ausgenommen – mindestens 28 Liter beim Menschen. Die Plasmakonzentra­tionen nach oralen therapeutischen Dosen des Arzneimittels sind zu niedrig für einen analytischen Nachweis (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.

Biotransformation

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronsäure bei Mensch oder Tier metabolisiert wird.

Elimination

Nach intravenöser Gabe einer einzelnen Dosis von 14C-Alendronsäure wurden etwa 50 % der radioaktiv markierten Substanz innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden und wenig oder keine Radioaktivität wurde in den Fäzes wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe einer einzelnen Dosis von 10 mg betrug die renale Clearance von Alendronsäure 71 ml/min und die systemische Clearance überschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentra­tionen fielen um mehr als 95 % innerhalb von sechs Stunden nach intravenöser Verabreichung. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird unter Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronsäure aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt. Alendronsäure wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nieren ausgeschieden und daher wird nicht angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer Medikamente durch diese Transportsysteme beeinflusst.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Präklinische Studien haben gezeigt, dass das Arzneimittel, das nicht im Knochen abgelagert wird, schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen bis zu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennoch damit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronsäure wie in den Tierversuchen auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronsäure im Knochen zu erwarten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Verabreichung von Alendronsäure an trächtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine Hypokalzämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PA/Al/PVC//Al-Blister

Packungen mit 4, 12 und 24 Tabletten

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Basics GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Tel.: 0214–40399–0

Fax: 0214–40399–199

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer

65216.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

13.07.2007/07­.01.2012