Allopurinol Accord 300 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Allopurinol Accord 100 mg Tabletten

Allopurinol Accord 300 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Allopurinol Accord 100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Allopurinol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 33 mg Lactose (als Monohydrat).

Allopurinol Accord 300 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 300 mg Allopurinol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 99 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Allopurinol Accord 100 mg Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, beidseitig gewölbte, unbeschichtete Tablette mit der Prägung „AW“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite und mit einem Durchmesser von etwa 8,0 mm.

Allopurinol Accord 300 mg Tabletten

Weiße bis gebrochen weiße, runde, beidseitig gewölbte, seitlich abgeschrägte, unbeschichtete Tablette mit der Prägung „AX“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite und mit einem Durchmesser von etwa 11,2 mm.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Allopurinol Accord wird angewendet zur Verringerung der Urat-/Harnsäurebildung bei Erkrankungen, bei denen bereits Ablagerungen von Urat/Harnsäure vorliegen (z. B. Gichtarthritis, Hauttophi, Nephrolithiasis) oder bei denen ein vorhersagbares klinisches Risiko hierfür besteht (z. B. Behandlung von malignen Erkrankungen, die zu einer akuten Harnsäurenephro­pathie führen können).

Die wichtigsten klinischen Erkrankungen, die zur Ablagerung von Urat/Harnsäure führen können, sind:

– idiopathische Gicht

– Harnsäuresteine

– akute Harnsäurenephro­pathie

– neoplastische Erkrankungen und myeloproliferative Erkrankungen mit hohem Zellumsatz, bei

denen hohe Uratkonzentrationen entweder spontan oder nach Zytostatikabe­handlung auftreten

– bestimmte Enzymdefekte, die zu einer Überproduktion von Urat führen, beispielsweise:

– Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl­transferase, einschließlich Lesch-Nyhan-Syndrom

– Glucose-6-Phosphatase, einschließlich Glykogenspeicher­krankheit

– Phosphoribosyl­pyrophosphat-Synthetase

– Phosphoribosyl­pyrophosphat-Amidotransferase

– Adenin-Phosphoribosyl­transferase

Allopurinol Accord wird angewendet zur Behandlung von 2, 8-Dihydroxyadenin (2,8-DHA)-Nierensteinen, die durch eine verminderte Aktivität der Adenin-Phosphoribosyl­transferase bedingt sind.

Allopurinol Accord wird angewendet zur Behandlung von wiederholt auftretenden KalziumOxalat-Nierensteinen bei Hyperurikosurie, bei denen Flüssigkeitszufuhr, diätetische und ähnliche Maßnahmen versagt haben.

Kinder und Jugendliche

– Sekundäre Hyperurikämie unterschiedlicher Ätiologie

– Harnsäurenephro­pathie während der Behandlung von Leukämie

– Angeborene Enzymmangelkran­kheiten, Lesch-Nyhan-Syndrom (teilweiser oder totaler Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl­transferase-Mangel) und Adenin-Phosphoribosyl­transferase-Mangel.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Um das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen zu vermindern sollte Allopurinol zu Therapiebeginn niedrig dosiert werden, z. B. 100 mg/Tag, und die Dosis sollte nur erhöht werden, wenn die Wirkung auf den Serum-Harnsäurespiegel unzureichend ist. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2 Eingeschränkte Nierenfunktion ).

Folgende Dosierungsschemata werden empfohlen:

100 bis 200 mg täglich bei leichten Beschwerden

300 bis 600 mg täglich bei mittelstarken Beschwerden

700 bis 900 mg täglich bei starken Beschwerden

Um gastrointestinale Nebenwirkungen zu verringern, sollten Dosen über 300 mg in aufgeteilten Dosen angewendet werden, wobei eine Einzeldosis zu keiner Zeit 300 mg überschreiten soll. Wenn eine Dosierung auf Basis des Körpergewichts (mg/kg) erforderlich ist, sollten 2–10 mg/kg Körpergewicht/Tag angewendet werden.

Hinweis zur Überwachung

Die Dosierung ist durch Überwachung der Uratkonzentration im Serum und der Urat-/Harnsäurespiegel im Urin in angemessenen zeitlichen Abständen anzupassen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Da keine spezifischen Daten vorliegen, sollte die niedrigste Dosierung angewendet werden, die zu einer zufriedenstellenden Uratreduktion führt. Besonders zu beachten sind die Hinweise Eingeschränkte Nierenfunktion in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da Allopurinol und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, kann eine eingeschränkte Nierenfunktion zur Retention von Allopurinol und/oder seinen Metaboliten mit einer daraus resultierenden Verlängerung der Plasmahalbwertszeit führen. Das folgende Dosierungsschema kann als Richtlinie bei Erwachsenen dienen:

Kreatinin-Clearance (Normalwert 60 bis Dosierung bei eingeschränkter

120 ml/min) Nierenfunktion

> 20 ml/min normale Dosis

10 bis 20 ml/min 100 bis 200 mg pro Tag

< 10 ml/min 100 mg/Tag oder längere

Dosierungsinter­valle

Wenn eine Möglichkeit zur Überwachung der Oxipurinolkon­zentrationen im Plasma besteht, sollte die Dosis so angepasst werden, dass die Oxipurinolkon­zentrationen im Plasma 100 μmol/l (15,2 mg/l) nicht überschreiten.

Allopurinol und seine Metaboliten werden durch Dialyse entfernt. Wenn zwei- bis dreimal pro Woche eine Dialyse erforderlich ist, ist ein alternatives Dosierungsschema in Betracht zu ziehen, bei dem 300–400 mg Allopurinol unmittelbar nach jeder Dialyse angewendet werden und zwischen den Dialyseterminen keine Einnahme erfolgt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Während der ersten Zeit der Behandlungs sind regelmäßig Leberfunktionstests durchzuführen.

Behandlung von Erkrankungen mit einem hohen Uratumsatz, z. B. Neoplasie, Lesch‐Nyhan‐ Syndrom

Die Dosierung von Allopurinol ist am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsschemas anzusetzen.

Wenn eine Urat-Nephropathie oder eine andere pathologische Veränderung die Nierenfunktion beeinträchtigt hat, ist der Hinweis in Abschnitt 4.2 Eingeschränkte Nierenfunktion zu beachten.

Diese Schritte können das Risiko von Xanthin- und/oder Oxipurinolabla­gerungen reduzieren, die die klinische Situation komplizieren. Siehe auch Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren: 10 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag bis maximal 400 mg/Tag, verteilt auf drei Einzeldosen. Eine Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, ausgenommen bei malignen Erkrankungen (insbesondere Leukämie) und bei bestimmten Enzymmangelkran­kheiten wie dem Lesch-Nyhan-Syndrom.

Art der Anwendung

Allopurinol Accord ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sollten nach einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu erhöhen.

Bei einer Tagesdosis von mehr als 300 mg wird eine Aufteilung auf mehreren Einzeldosen empfohlen (siehe Dosierung).

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­itssyndrom, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN):

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol können sich auf verschiedene Weise manifestieren, einschließlich makulopapulösem Exanthem, Überempfindlichke­itssyndrom (auch DRESS genannt) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) / toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN). Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder stellen die Grundlage für die Entscheidungsfin­dung dar. Wenn solche Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten, ist Allopurinol sofort abzusetzen. Bei Patienten mit Überempfindlichke­itssyndrom und SJS/TEN darf keine erneute Gabe erfolgen. Bei der Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut können Kortikosteroide von Nutzen sein. (Siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes).

HLA-B*5801-Allel:

Es hat sich gezeigt, dass das Allel HLA-B*5801 mit dem Risiko für die Entwicklung eines Allopurinol-bedingten Überempfindlichke­itssyndroms und von SJS/TEN assoziiert ist. Die Häufigkeit des Allels HLA-B*5801 variiert stark zwischen den ethnischen Populationen: Es liegt bei bis zu 20% der Han-chinesischen, 8–15% der thailändischen und rund 12% der koreanischen Population sowie bei 1–2% der Menschen japanischer oder europäischer Herkunft vor. Bei Patientensubgruppen mit bekannt hoher Prävalenz dieses Allels sollte vor Beginn der Behandlung mit Allopurinol ein Screening auf HLA-B*5801 erwogen werden. Eine chronische Nierenerkrankung kann das Risiko bei diesen Patienten möglicherweise weiter erhöhen. Falls bei Patienten Han-chinesischer, thailändischer oder koreanischer Abstammung keine Genotypisierung hinsichtlich HLA-B*5801 zur Verfügung steht, sollte der Nutzen der Behandlung sorgfältig abgewogen werden bevor mit der Behandlung begonnen wird und die möglichen höheren Risiken überwiegen. Bei anderen Patientenpopu­lationen ist die Anwendung von Genotypisierung nicht etabliert. Wenn von einem Patienten (vor allem Han-chinesischer, thailändischer oder koreanischer Abstammung) bekannt ist, dass er Träger von HLA-B*5801 ist, sollte nur dann mit der Anwendung von Allopurinol begonnen werden, wenn keine anderen sinnvollen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen und wenn angenommen wird, dass der Nutzen die Risiken übersteigt. Der Patient ist besonders sorgfältig auf Anzeichen eines Überempfindlichke­itssyndroms oder von SJS/TEN zu überwachen und darauf hinzuweisen, dass die Behandlung beim ersten Auftreten entsprechender Symptome sofort abgebrochen werden muss.

SJS/TEN kann unabhängig von der ethnischen Herkunft auch bei Patienten auftreten, die HLA-B*5801-negativ sind.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis zu reduzieren. Bei Patienten, die wegen Bluthochdrucks oder Herzinsuffizienz z. B. mit Diuretika oder ACEHemmern behandelt werden, kann eine gleichzeitige Beeinträchtigung der Nierenfunktion 4

vorliegen; deshalb sollte die Anwendung von Allopurinol bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen.

Vor Einleiten einer Zytostatikatherapie wird empfohlen, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit Allopurinol Accord zu beheben. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese aufrechtzuerhalten; eine Alkalisierung des Urins wird empfohlen, um die Löslichkeit von Urat/Harnsäure zu erhöhen.

Eine chronische Niereninsuffizienz und die gleichzeitige Anwendung von Diuretika, insbesondere Thiaziden, ist mit einem erhöhten Risiko für durch Allopurinol induzierte SJS/TEN und andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen assoziiert.

Asymptomatische Hyperurikämie:

Eine asymptomatische Hyperurikämie an sich gilt im Allgemeinen nicht als Indikation für die Anwendung von Allopurinol. Eine Änderung der Trink- und Ernährungsgewoh­nheiten zusammen mit einer Behandlung der primären Ursache können den Zustand verbessern.

Akute Gichtattacken:

Bei Vorliegen von akuten Gichtattacken sollte die Behandlung mit Allopurinol erst nach dem vollständigen Abklingen begonnen werden, da sonst weitere Anfälle ausgelöst werden können.

Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol, wie mit anderen Urikosurika, kann eine akute Gichtattacke ausgelöst werden. Daher ist es ratsam, mindestens einen Monat lang prophylaktisch ein geeignetes entzündungshem­mendes Mittel oder Colchicin anzuwenden.

Die entsprechenden Dosierungsanwe­isungen, Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Bei Auftreten einer akuten Gichtattacke während der Behandlung mit Allopurinol sollte die Behandlung in der gleichen Dosierung fortgeführt und die akute Attacke mit einem geeigneten entzündungshem­menden Mittel behandelt werden.

Xanthinablage­rung:

Bei Erkrankungen mit stark erhöhter Uratbildung (z. B. bei malignen Erkrankungen und deren Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass im Harntrakt Konkremente gebildet werden. Das Risiko kann durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr (zu Erreichung einer optimalen Urinverdünnung vermindert werden.

Festsetzen von Harnsäure-Nierensteinen:

Eine geeignete Therapie mit Allopurinol führt zur Auflösung von großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken; dadurch besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit, dass sich Teile der aufgelösten Steine im Harnleiter festsetzen.

Erkrankungen der Schilddrüse:

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Allopurinol (5,8%) wurden in einer offenen LangzeitVerlänge­rungsstudie erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIU/ml) beobachtet. Bei der Anwendung von Allopurinol Accord bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfun­ktion ist Vorsicht geboten.

Lactose:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5

6-Mercaptopurin und Azathioprin:

Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch Xanthinoxidase inaktiviert wird.

Werden 6-Mercaptopurin oder Azathioprin zusammen mit Allopurinol eingenommen, sollte nur ein Viertel der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase die Wirkung der beiden Wirkstoffe verlängert.

Vidarabin (Adeninarabino­sid):

Es gibt Hinweise darauf, dass die Plasmahalbwertszeit von Vidarabin in Gegenwart von Allopurinol verlängert ist. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe ist besondere Vorsicht geboten, um vermehrt auftretende toxische Wirkungen rechtzeitig zu erkennen.

Salicylate und Urikosurika:

Oxipurinol, der ebenfalls therapeutisch wirksame Metabolit von Allopurinol, wird ähnlich wie Urat über die Niere ausgeschieden. Arzneimittel mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hoch dosiertes Salicylat können daher die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Hierdurch kann die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol herabgesetzt sein. Die Bedeutung dieser Wechselwirkung muss jedoch in jedem Einzelfall bewertet werden.

Chlorpropamid:

Wird bei verminderter Nierenfunktion Allopurinol zusammen mit Chlorpropamid angewendet, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Verlängerung der hypoglykämischen Wirkung, da Allopurinol und Chlorpropamid in den Nierentubuli um die Ausscheidung konkurrieren können.

Cumarin-Antikoagulanzien:

Es gibt seltene Berichte über eine verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol. Deshalb müssen alle Patienten unter Antikoagulanzi­entherapie engmaschig überwacht werden.

Phenytoin:

Allopurinol kann die Oxidation von Phenytoin in der Leber hemmen, aber eine klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.

Theophyllin:

Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Stoffwechsels berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung kann dadurch erklärt werden, dass Xanthinoxidase beim Menschen an der Biotransformation von Theophyllin beteiligt ist. Die Theophyllinkon­zentration ist zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol oder bei einer Erhöhung der Dosis zu überwachen.

Ampicillin/Amo­xicillin:

Bei Patienten, die gleichzeitig Ampicillin oder Amoxicillin und Allopurinol einnehmen, wurde ein häufigeres Auftreten von Hautausschlägen berichtet als bei Patienten, die nicht beide Arzneimittel gleichzeitig anwenden. Die Ursache für diesen berichteten Zusammenhang ist nicht bekannt. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten unter Allopurinoltherapie nach Möglichkeit eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin erhalten.

Zytostatika:

Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Alkylhalogenide) treten häufiger Blutbildverände­rungen auf als bei Einzelgabe dieser Wirkstoffe. Daher sind regelmäßig Blutbildkontrollen durchzuführen.

Ciclosporin:

Berichten zufolge kann die Plasmakonzentration von Ciclosporin bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol erhöht sein. Bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel ist die Möglichkeit einer erhöhten Ciclosporin-Toxizität zu berücksichtigen.

Didanosin:

Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten, die Didanosin erhielten, waren die Cmax und AUC von Didanosin im Plasma bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol (300 mg täglich) etwa verdoppelt; ein Einfluss auf die terminale Halbwertszeit wurde nicht festgestellt. Daher kann bei Anwendung zusammen mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.

Diuretika:

Es wurde über eine Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Furosemid berichtet, die zu erhöhten Uratspiegeln im Serum und zu erhöhten Oxipurinolspiegeln im Plasma führt.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika, insbesondere Thiaziden, und Allopurinol wurde vor allem bei Vorliegen von Nierenfunktion­sstörungen ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeit berichtet.

ACE-Hemmer:

Bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern und Allopurinol wurde vor allem bei Vorliegen von Nierenfunktion­sstörungen ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeit berichtet.

Aluminiumhydro­xid:

Bei gleichzeitiger Einnahme von Aluminiumhydroxid kann die Wirkung von Allopurinol eingeschränkt sein. Zwischen der Einnahme der beiden Arzneimittel sollten mindestens 3 Stunden liegen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen inadäquate Daten zur Sicherheit von Allopurinol bei Schwangeren vor, obwohl die Anwendung seit vielen Jahren ohne erkennbare negative Folgen weit verbreitet ist. Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Tieren haben in einer einzigen Studie eine teratogene Wirkung gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft nur dann anwenden, wenn es keine sicherere Alternative gibt und wenn die Krankheit selbst Risiken für die Mutter und das ungeborene Kind mit sich bringt.

Stillzeit

Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. In der Muttermilch einer Frau, die Allopurinol 300 mg/Tag einnahm, wurden Konzentrationen von 1,4 mg/Liter Allopurinol und 53,7 mg/Liter Oxipurinol nachgewiesen. Es liegen jedoch keine Daten über die Auswirkungen von Allopurinol oder seinen Metaboliten auf das gestillte Kind vor. Die Anwendung von Allopurinol während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten über die Auswirkungen von Allopurinol auf die Fruchtbarkeit vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Während der Einnahme von Allopurinol wurden Nebenwirkungen wie Somnolenz, Schwindel und Ataxie berichtet. Patienten sollten daher in Bezug auf das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen und die Teilnahme an gefährlichen Aktivitäten vorsichtig sein, bis sie sich ausreichend sicher sind, dass Allopurinol ihre diesbezüglichen Fähigkeiten nicht einschränkt.

4.8    nebenwirkungen

Für dieses Arzneimittel liegen keine neueren klinischen Daten vor, die zur Ermittlung der Häufigkeit von Nebenwirkungen herangezogen werden können. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann in Abhängigkeit von der angewendeten Dosis und der Kombination mit anderen Arzneimitteln schwanken.

Die nachstehend angegebenen Häufigkeiten der einzelnen Nebenwirkungen sind Schätzwerte. Für die meisten Nebenwirkungen liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Inzidenz vor. Nebenwirkungen, die in der Anwendungsbeo­bachtung nach Markteinführung identifiziert wurden, wurden als selten oder sehr selten eingestuft. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen durch Allopurinol treten bei den behandelten Patienten insgesamt selten auf und sind meist von geringer Intensität. Bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Lebererkrankung sind Nebenwirkungen häufiger.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr selten

Furunkel

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten

Agranulozytose1 Granulozytose Aplastische Anämie1 Thrombozytopenie1 Leukopenie Leukozytose Eosinophilie Erythroblastopenie

Erkrankungen des

Gelegentlich

Überempfindlichke­it2

Immunsystems

Sehr selten

Angioimmunoblas­tisches T-Zell-

Lymphom3

Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr selten

Diabetes mellitus Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten

Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten

Koma Paralyse Ataxie

Periphere Neuropathie Parästhesie

Somnolenz Kopfschmerzen Dysgeusie

1. Sehr selten wurden Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastischer Anämie berichtet, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer besonders sorgfältigen Überwachung dieser Patientengruppe.

2. Eine verzögert auftretende, mehrere Organe betreffende Überempfindlichke­itsreaktion (bekannt als Hypersensitivitätssyn­drom oder DRESS) mit Fieber, Ausschlag, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenome­galie, anormalen Leberfunktion­swerten und dem Syndrom der verschwindenden Gallengänge (vanishing bile duct syndrome , VBDS) (Zerstörung und Verschwinden der Gallengänge in der Leber) trat in verschiedenen Kombinationen auf. Andere Organe (z. B. Leber, Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard und Dickdarm) können ebenfalls betroffen sein. Solche Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten; in diesem Fall ist Allopurinol sofort und dauerhaft abzusetzen.

Bei Patienten mit Überempfindlichke­itssyndrom und SJS/TEN darf keine erneute Gabe erfolgen. Bei der Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut können Kortikosteroide von Nutzen sein. Beim Auftreten von generalisierten Überempfindlichke­itsreaktionen lag in der Regel eine eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion vor, insbesondere in Fällen mit letalem Ausgang.

3. Ein angioimmunoplas­tisches T-Zell-Lymphom wurde sehr selten nach der Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie beschrieben. Nach Absetzen von Allopurinol scheint es reversibel zu sein.

4. In frühen klinischen Studien wurden Übelkeit und Erbrechen berichtet. Weitere Berichte weisen darauf hin, dass diese Reaktion kein wesentliches Problem darstellt und durch die Einnahme von Allopurinol nach den Mahlzeiten vermieden werden kann.

5. Es wurde über Leberfunktion­sstörungen berichtet, ohne dass offensichtliche Hinweise auf eine generalisierte Überempfindlichkeit vorliegen.

6. Hautreaktionen sind die häufigsten Nebenwirkungen und können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. Sie können sich als Hautjucken, in makulopapulöser, manchmal in schuppenartiger oder purpuraähnlicher und selten in exfoliativer Form manifestieren, z. B. als Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Auftreten derartiger Reaktionen ist Allopurinol sofort abzusetzen. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS und TEN oder von anderen schwerwiegenden Überempfindlichke­itsreaktionen besteht in den ersten Wochen der Behandlung. Solche Reaktionen lassen sich am besten durch eine frühzeitige Diagnose und durch sofortiges Absetzen des verdächtigen Arzneimittels kontrollieren. Nach dem Abklingen leichter Erscheinungen kann die Anwendung von Allopurinol, wenn gewünscht, mit einer niedrigen Dosis (z. B. 50 mg/Tag) wiederaufgenommen werden. Es hat sich gezeigt, dass das Allel HLA-B*5801 mit dem Risiko eines Allopurinol-bedingten Überempfindlichke­itssyndroms oder von SJS/TEN assoziiert ist. Die Anwendung von Genotypisierung als Screeninginstrument für Entscheidungen über die Behandlung mit Allopurinol ist nicht etabliert.

Wenn der Ausschlag erneut auftritt, ist Allopurinol dauerhaft abzusetzen, da weitere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems ). Wenn SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen nicht ausgeschlossen werden können, darf die Behandlung mit Allopurinol nicht wiederaufgenommen werden, da die Möglichkeit einer schweren oder sogar tödlichen Reaktion besteht. Grundlage für die Therapieentsche­idung bleiben auch weiterhin die klinische Diagnose von SJS/TEN oder anderen schweren Überempfindlichke­itsreaktionen.

7. Es liegen Berichte über Angioödeme vor, die mit oder ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierten Überempfindlichke­itsreaktion auftreten können.

8. Es liegen Berichte über Fieber vor, das mit oder ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierten Überempfindlichke­itsreaktion gegenüber Allopurinol auftreten kann (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems ).

9. Bei Auftreten von erhöhten Thyreotropin (TSH)-Werten in den relevanten Studien wurden weder Auswirkungen auf den Spiegel von freiem T4 noch TSH-Spiegel, die auf eine subklinische Hypothyreose hindeuten, berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome und Anzeichen:

Die Einnahme von bis zu 22,5 g Allopurinol wurde berichtet, ohne dass Nebenwirkungen auftraten. Nach Einnahme von 20 g Allopurinol traten bei einem Patienten Symptome und Anzeichen einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Allgemeine unterstützende Maßnahmen führten zur Erholung.

Behandlung:

Eine extensive Resorption von Allopurinol kann die Aktivität der Xanthinoxidase erheblich hemmen. Dies sollte nicht zu unerwünschten Wirkungen führen, außer es beeinflusst gleichzeitig eingenommene Arzneimittel, insbesondere 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. Eine gute Hydrierung zur Aufrechterhaltung einer optimalen Diurese stimuliert die Ausscheidung von Allopurinol und seinen Metaboliten. Falls notwendig kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gichtmittel; Urikostatika ATC-Code: M04AA01

Wirkmechanismus

Allopurinol ist ein Xanthinoxidase-Hemmer. Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol senken die Harnsäurekonzen­tration im Plasma und Urin durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase, das die Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure katalysiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Zusätzlich zur Hemmung des Purinabbaus kann bei einigen, jedoch nicht allen hyperurikämischen Patienten die de-novo -Biosynthese von Purin durch Feedback-Hemmung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase unterdrückt werden. Anderen Metaboliten von Allopurinol sind Allopurinol-Ribosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Allopurinol ist bei oraler Anwendung wirksam und wird rasch aus dem oberen Gastrointesti­naltrakt resorbiert. In Studien wurde Allopurinol 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme im Blut nachgewiesen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit schwankt zwischen 67% und 90%.

Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich etwa 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Sie fällt jedoch rasch ab, so dass Allopurinol nach etwa 6 Stunden kaum noch im Plasma nachweisbar ist. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3 bis 5 Stunden, nach Einnahme von Allopurinol erreicht und bleibt bedeutend länger erhalten.

Verteilung

Die Bindung von Allopurinol an Plasmaproteine ist vernachlässigbar; daher wird angenommen, dass Abweichungen in der Proteinbindung die Clearance nicht signifikant verändern. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 l/kg, was auf eine relativ ausgedehnte Aufnahme durch das Gewebe schließen lässt. Angaben zu den Gewebekonzentra­tionen von Allopurinol beim Menschen liegen nicht vor; die höchsten Allopurinol- und Oxipurinolkon­zentrationen sind jedoch in der Leber und der Darmschleimhaut zu erwarten, da hier die Xanthinoxidase­aktivität hoch ist.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit von Allopurinol ist Oxipurinol. Anderen Metaboliten von Allopurinol sind Allopurinol-Ribosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

Elimination

Etwa 20 % des eingenommenen Allopurinols wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Allopurinol erfolgt hauptsächlich über die metabolische Umwandlung zu Oxipurinol durch Xanthinoxidase und Aldehydoxidase; weniger als 10 % des Wirkstoffs werden unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 0,5 bis 1,5 Stunden.

Oxipurinol ist ein weniger potenter Inhibitor der Xanthinoxidase als Allopurinol, seine Plasmahalbwertszeit ist jedoch bedeutend länger. Der geschätzte Bereich liegt beim Menschen zwischen 13 und 30 Stunden. Daher wird durch eine einmal tägliche Gabe von Allopurinol eine effektive Hemmung der Xanthinoxidase über 24 Stunden erzielt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion akkumuliert Oxipurinol allmählich, bis eine Steady-State-Konzentration von Oxipurinol im Plasma erreicht ist. Bei solchen Patienten werden durch die Einnahme von täglich 300 mg Allopurinol im Allgemeinen Oxipurinolkon­zentrationen im Plasma von 5–10 mg/l erreicht.

Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden, hat aber eine lange Eliminationshal­bwertszeit, da es tubulär rückresorbiert wird. Die erfassten Werte für die Eliminationshal­bwertszeit liegen zwischen 13,6 und 29 Stunden. Die große Spannbreite dieser Werte kann durch Unterschiede im Studiendesign und/oder in der Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance stark herabgesetzt, was bei der chronischen Therapie zu höheren Plasmawerten führt. Bei Patienten mit einer renalen Clearance zwischen 10 und 20 ml/min wurden nach der Behandlung mit 300 mg Allopurinol täglich über einen längeren Zeitraum Oxipurinol-Plasmakonzentra­tionen von 30 mg/l gemessen. Dies entspricht etwa der Konzentration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht würde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher eine Reduktion der Dosis von Allopurinol erforderlich.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Die Kinetik von Allopurinol wird vermutlich nicht durch andere Faktoren als eine Verschlechterung der Nierenfunktion verändert (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakoki­netik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Mutagenität:

Zytogenetische Studien zeigen, dass Allopurinol in vitro bei Konzentrationen von bis zu 100 μg/ml und in vivo bei Dosen von bis zu 600 mg/Tag über eine mittlere Zeitdauer von 40 Monaten keine Chromosomenabe­rration in menschlichen Blutzellen induziert.

Allopurinol bildet in vitro keine Nitrosoverbindungen und beeinflusst in vitro nicht die Lymphozytentran­sformation.

Hinweise aus biochemischen und anderen zytologischen Untersuchungen deuten stark darauf hin, dass Allopurinol in keiner Phase des Zellzyklus schädliche Auswirkungen auf die DNA hat oder mutagen ist.

Karzinogenität:

Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 2 Jahre lang mit Allopurinol behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Karzinogenität gefunden.

Teratogenität:

Eine Studie an Mäusen, die am 10. oder 13. Gestationstag intraperitoneale Dosen von 50 oder 100 mg/kg erhielten, ergab Anomalien bei den Föten. In einer ähnlichen Studie an Ratten mit Gabe von 120 mg/kg am 12. Gestationstag wurden jedoch keine Anomalien beobachtet. Umfassende Studien mit hohen oralen Allopurinoldosen am 8. bis 16. Gestationstag an Mäusen (bis zu 100 mg/kg/Tag), Ratten (bis zu 200 mg/kg/Tag) und Kaninchen (bis zu 150 mg/kg/Tag) zeigten keine teratogenen Wirkungen.

Eine in-vitro -Studie mit fötalen Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur zum Nachweis von Embryotoxizität hat gezeigt, dass nicht zu erwarten ist, dass Allopurinol Embryotoxizität zu verursacht, ohne dass gleichzeitig eine maternale Toxizität auftritt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ B)

Maisstärke

Povidon K30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3  dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4  besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5   art und inhalt des behältnisses

PVC//Al-Blisterpackung mit 25, 28, 30, 50, 60, 90 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Niederlande

8.    zulassungsnummern

2200885.00.00

2200886.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Mai 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Oktober 2023

10.  stand der information

02/2024