Allopurinol PUREN 100 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Allopurinol PUREN 100 mg Tabletten

Allopurinol PUREN 300 mg Tabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Allopurinol PUREN 100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Allopurinol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 46,22 mg Lactose-Monohydrat.

Allopurinol PUREN 300 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 300 mg Allopurinol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 138,65 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Tablette

Allopurinol PUREN 100 mg Tabletten

Weiße bis weißliche, runde (Durchmesser 8 mm) Tabletten mit abgerundeten Kanten, ohne Überzug, auf einer Seite eingeprägt mit „A“ und „1“ getrennt durch eine Bruchkerbe und glatt auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Allopurinol PUREN 300 mg Tabletten

Weiße bis weißliche, runde (Durchmesser 11,5 mm) Tabletten mit abgerundeten Kanten, ohne Überzug, auf einer Seite eingeprägt mit „A“ und „3“ getrennt durch eine Bruchkerbe und glatt auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4.

4.1      anwendungsgebiete

Erwachsene

– Alle Formen der Hyperurikämie, die nicht durch die Ernährung kontrollierbar sind, einschließlich sekundärer Hyperurikämie unterschiedlicher Genese und klinische Komplikationen hyperurikämischer Zustände, insbesondere manifeste Gicht, Urat-Nephropathie und Auflösung und Prävention von Harnsäuresteinen.

– Behandlung von rezidivierenden gemischten Kalziumoxalat­steinen bei gleichzeitiger Hyperurikämie, wenn Flüssigkeitszufuhr, diätetische und ähnliche Maßnahmen fehlgeschlagen sin­d.

Kinder und Jugendliche

– Sekundäre Hyperurikämie unterschiedlicher Genese u

– Harnsäure-Nephropathie bei der Behandlung von Leukämie

– Angeborene Enzymmangelkran­kheiten, Lesch-Nyhan-Syndrom (teilweiser oder vollständiger Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel) und Adenin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

2    bis 10 mg/kg körpergewicht/tag oder 100 bis 200 mg täglich bei leichten beschwerden, 300 bis 600 mg täglich bei mäßig starken beschwerden, 700 bis 900 mg täglich bei starken beschwerden. um das risiko des auftretens von nebenwirkungen zu vermindern sollte allopurinol zu therapiebeginn niedrig dosiert werden, z. b. 100 mg/tag, und die dosis sollte nur erhöht werden, wenn die wirkung auf den serum-harnsäurespiegel unzureichend ist. bei eingeschränkter nierenfunktion ist besondere vorsicht geboten (siehe dosierungsempfehlungen bei nierenerkrankungen).

Kinder (unter 15 Jahren)

10 bis 20 mg/kg Körpergewicht/Tag bis zu einem Maximum von 400 mg täglich, aufgeteilt auf 3 Einzeldosen. Eine Anwendung bei Kindern ist selten indiziert, außer bei bösartigen Erkrankungen, insbesondere Leukämie und bestimmten Enzymstörungen, wie zum Beispiel dem Lesch-NyhanSyndrom.

Ältere Patienten

Keine spezifischen Dosierungsempfeh­lungen, die niedrigste Dosis, die eine zufriedenstellende Urat-Reduktion bewirkt, sollte angewendet werden. Berücksichtigung der Dosierungsempfeh­lungen siehe „Eingeschränkte Nierenfunktion“ (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Allopurinol und seine Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden; daher kann eine eingeschränkte Nierenfunktion zur Retention des Wirkstoffs und/oder seiner Metaboliten führen. Dies kann zu einer Verlängerung der Plasmahalbwer­tszeiten führen. Das folgende Schema kann als Leitfaden für Dosisanpassungen bei eingeschränkter Nierenfunktion dienen:

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte ernsthaft in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit höchstens 100 mg pro Tag einzuleiten und die Dosis nur zu erhöhen, wenn das Ansprechen der Serum- und/oder Harnrate nicht zufriedenstellend ist. Bei schwerer Niereninsuffizienz kann es ratsam sein, weniger als 100 mg pro Tag anzuwenden oder Einzeldosen von 100 mg in Dosierungsinter­valle von mehr als einem Tag anzuwenden.

Wenn Einrichtungen zur Überwachung der Plasma-Oxipurinol-Konzentrationen zur Verfügung stehen, sollte die Dosis angepasst werden, um Plasma-Oxipurinol-Spiegel unter 100 Mikromol/Liter (15,2 Mikrogram­m/ml) zu halten.

Dosisempfehlungen unter Dialyse

Allopurinol und seine Metaboliten werden durch Dialyse entfernt. Wenn eine Dialyse zwei bis drei Mal pro Woche erforderlich ist, sollte ein alternatives Dosierungsschema von 300 bis 400 mg Allopurinol direkt nach jeder Dialyse ohne Gabe in der Zwischenzeit in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten reduzierte Dosen angewendet werden. in Zu Beginn der Behandlung werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen.

Behandlung von Erkrankungen mit hohem Urat-Umsatz, z. B. Neoplasie, Lesch-Nyhan-Syndrom Es ist ratsam, vor dem Beginn einer zytotoxischen Therapie eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit Allopurinol zu korrigieren. Es ist wichtig, eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicherzustellen, um eine optimale Diurese aufrechtzuerhalten, und die Alkalisierung des Urins anzustreben, um die Löslichkeit von Harn-Urat/Harnsäure zu erhöhen. Die Dosis von Allopurinol sollte am unteren Ende des empfohlenen Dosierungssche­mas sein.

Wenn eine Uratnephropathie oder andere eine Erkrankung die Nierenfunktion beeinträchtigt hat, sollte den Empfehlungen im Abschnitt „Eingeschränkte Nierenfunktion“ Folge geleistet werden.

Diese Maßnahmen können das Risiko von Xanthin- und/oder Oxipurinol-Ablagerung reduzieren, die die klinische Situation komplizieren würden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Überwachung:

Die Dosierung sollte durch die Überwachung der Serum-Urat-Konzentrationen und der Harn-Urat/Harnsäures­piegel in angemessenen Abständen eingestellt werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Allopurinol PUREN kann nach einer Mahlzeit einmal täglich eingenommen werden. Die Tabletten sollten nach einer Mahlzeit eingenommen werden, um die gastrointestinale Verträglichkeit zu erhöhen. Bei Überschreiten der Tagesgesamtdosis von 300 mg Allopurinol und beim Auftreten von Magen-Darm-Unverträglichke­iten, können aufgeteilte Dosen angebracht sein.

4.3

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Akute Gichtanfälle

Die Allopurinol-Behandlung sollte nicht begonnen werden, bis ein akuter Gichtanfall vollständig abgeklungen ist, da weitere Anfälle ausgelöst werden können.

In den frühen Stadien der Behandlung mit Allopurinol, wie bei Urikosurika, kann ein akuter Anfall von Gichtarthritis ausgelöst werden. Daher ist es ratsam, Prophylaxe mit einem geeigneten entzündungshem­menden Arzneimittel oder Colchicin mindestens einen Monat lang durchzuführen. Zu Einzelheiten über die entsprechende Dosierung, Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweisen sollte die Literatur zu Rate gezogen werden.

Wenn sich akute Anfälle bei Patienten, die Allopurinol erhalten, entwickeln, sollte die Behandlung in der gleichen Dosierung fortgesetzt werden, während der akute Anfall mit einem geeigneten entzündungshem­menden Arzneimittel behandelt wird.

Allopurinol sollte sofort abgesetzt werden, wenn ein Hautausschlag oder andere Anzeichen von Überempfindlichkeit auftreten. Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sollten reduzierte Dosen eingesetzt werden. Patienten, die wegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz behandelt werden, zum Beispiel mit Diuretika oder ACE-Hemmern, können gleichzeitig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion haben und Allopurinol sollte in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Asymptomatische Hyperurikämie

Asymptomatische Hyperurikämie wird in der Regel nicht als Indikation für die Anwendung von Allopurinol in Betracht gezogen. Flüssigkeitszufuhr und diätetische Maßnahmen mit der Behandlung der zugrundeliegenden Ursache können die Erkrankung korrigieren.

Xanthinablagerung

Unter Bedingungen, bei denen die Urat-Bildungsrate stark erhöht ist (z. B. bösartige Erkrankungen und ihre Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom), kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen ausreichend steigen, um eine Ablagerung in den Harnwegen zu ermöglichen. Dieses Risiko kann durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr, zur Erreichung einer optimalen Urinverdünnung, minimiert werden.

Harnsäure-Nierensteine

Eine angemessene Therapie mit Allopurinol führt zur Auflösung von großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken. Es ist nicht auszuschließen, dass sich diese im Harnleiter festsetzen können. Bei der Behandlung der Gichtniere und von Harnsäuresteinen sollte das Urinvolumen mindestens 2 Liter pro Tag betragen und der Urin-pH-Wert sollte im Bereich von 6,4 bis 6,8 gehalten werden.

Überempfindlichke­itssyndrom ( DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Überempfindlichke­itsreaktionen im Zusammenhang mit Allopurinol können sich auf verschiedene Weise äußern, einschließlich makulopapulösem Exanthem, Hypersensitivitätssyn­drom (auch als DRESS bekannt) und SJS/TEN. Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Präsentationen bleiben die Grundlage für die Entscheidungsfin­dung. Wenn solche Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten, muss Allopurinol sofort abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung darf bei Patienten mit Überempfindlichke­itssyndrom und SJS/TEN nicht vorgenommen werden. Kortikosteroide können bei der Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut hilfreich sein.

Chronische Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, welche gleichzeitig Diuretika, insbesondere Thiazide, anwenden, kann ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich durch Allopurinol induzierte SJS/TEN bestehen. Eine besonders sorgfältige Überwachungauf Anzeichen eines Überempfindlichke­itssyndroms oder SJS/TEN ist erforderlich. Der Patient ist über die Notwendigkeit zu informieren, die Behandlung beim ersten Auftretender Symptome sofort und dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

HLA-B*5801-Allel

Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*5801-Allel mit dem Risiko in Verbindung steht, ein Allopurinolas­soziiertes Hypersensitivitätssyn­drom oder SJS/TEN zu entwickeln. Die Häufigkeit des HLA-B*5801-Allels variiert stark zwischen ethnischen Bevölkerungsgruppen und beträgt bis zu 20 % bei der han-chinesischen Bevölkerung, 8 bis 15 % bei thailändischer, etwa 12 % in der koreanischen Bevölkerung und 1 bis 2 % bei Personen japanischer oder europäischer Herkunft.

Ein Screening auf HLA-B*5801 sollte vor Beginn einer Behandlung mit Allopurinol bei Patientensubgruppen mit bekannter hoher Prävalenz dieses Allels erwogen werden. Eine chronische Nierenkrankheit kann das Risiko bei diesen Patienten möglicherweise noch weiter erhöhen. Falls bei Patienten mit Abstammung von Han-Chinesen, Thai oder Koreanern keine Möglichkeit zur Genotypisierung hinsichtlich HLA-B*5801 besteht, sollte vor Beginn einer Therapie der Nutzen sorgfältig abgewogen werden und er sollte die möglichen höheren Risiken übersteigen. Bei anderen Patientenpopu­lationen ist die Genotypisierung nicht etabliert.

Wenn bei einem Patienten bekannt ist, dass er Träger eines HLA-B*5801-Allels ist, (insbesondere bei han-chinesischer, thailändischer oder koreanischer Abstammung), sollte Allopurinol nur angewendet werden, wenn keine sinnvollen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen und der Nutzen die Risiken übersteigt. Es ist dann eine besondere Überwachung des Patienten hinsichtlich des Auftretens eines Überempfindlichke­itssyndroms (DRESS) oder SJS/TEN erforderlich. Der Patient ist über die Notwendigkeit zu informieren, die Behandlung beim ersten Auftretender Symptome sofort abzusetzen.

SJS/TEN kann auch bei Patienten auftreten, die negativ für HLA-B*5801 sind, unabhängig von ihrer ethnischen Herkunft.

Erkrankungen der Schilddrüse

In einer offenen Langzeit-Verlängerungsstudie wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Allopurinol (5,8 %) erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIE/ml) beobachtet. Bei der Anwendung von Allopurinol bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfun­ktion ist Vorsicht geboten.

Lactose

Allopurinol PUREN enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

6-Mercaptopurin und Azathioprin:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin auf 25 % der üblichen Dosis reduziert werden. Allopurinol ist ein Hemmer der Xanthinoxidase und wirkt der metabolischen Inaktivierung von Azathioprin und 6-Mercaptopurin entgegen. Die Serumkonzentra­tionen dieser Arzneimittel können toxische Werte erreichen, wenn keine Dosisreduktion vorgenommen wird.

Vidarabin (Adeninarabino­sid):

Es gibt Anzeichen dafür, dass die Plasma-Halbwertszeit von Vidarabin in Gegenwart von Allopurinol verlängert ist. Wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden, ist besondere Vorsicht erforderlich, um vermehrt auftretende toxische Wirkungen zu erkennen.

Salicylate und Urikosurika:

Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol und selbst therapeutisch aktiv, wird durch die Niere in ähnlicher Weise wie Urat ausgeschieden. Daher können Arzneimittel mit urikosurischer Aktivität, wie Probenecid oder hohe Dosen von Salicylat, die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Dies kann die therapeutische Aktivität von Allopurinol verringern, jedoch muss die Signifikanz in jedem einzelnen Fall beurteilt werden.

Chlorpropamid:

Wenn bei eingeschränkter Nierenfunktion Allopurinol gleichzeitig mit Chlorpropamid angewendet wird, kann ein erhöhtes Risiko einer verlängerten hypoglykämischen Aktivität bestehen, da Allopurinol und Chlorpropamid um die Ausscheidung in den Nierentubuli konkurrieren.

Antikoagulantien vom Cumarin-Typ:

Es gibt seltene Berichte über eine Zunahme der Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulantien vom Cumarin-Typ bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol. Deshalb müssen alle Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, sorgfältig überwacht werden.

Phenytoin:

Allopurinol kann die Oxidation von Phenytoin in der Leber hemmen, aber eine klinische Bedeutung wurde nicht nachgewiesen.

Theophyllin:

Es wurde über eine Hemmung der Metabolisierung von Theophyllin berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung kann durch die Beteiligung der Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen erklärt werden. Die Theophyllin-Werte sollten zu Beginn oder bei einer Erhöhung der Allopurinol-Therapie überwacht werden.

Ampicillin/Amo­xicillin:

Über eine Zunahme der Häufigkeit von Hautausschlag wurde bei Patienten berichtet, die Ampicillin oder Amoxicillin gleichzeitig mit Allopurinol erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nicht beide Arzneimittel erhielten. Eine ursächliche Verbindung wurde nicht nachgewiesen. Es wird jedoch empfohlen, bei Patienten, die Allopurinol erhalten – wenn möglich – eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin anzuwenden.

Zytostatika

Bei Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Alkylhalogenide) treten Blutbildverände­rungen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe.

Blutbildkontrollen sind daher in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.

Ciclosporin:

Berichte deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Ciclosporin bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol erhöht sein kann. Die Möglichkeit einer verstärkten Ciclosporinto­xizität sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Arzneimittel zusammen angewendet werden.

Didanosin:

Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten, die Didanosin erhielten, waren die Plasma-Didanosin-Cmax- und AUC-Werte bei gleichzeitiger Allopurinol-Behandlung (300 mg täglich) etwa verdoppelt, ohne die terminale Halbwertszeit zu beeinflussen. Die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Arzneimittel wird in der Regel nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, kann eine Dosisreduktion von Didanosin erforderlich sein und die Patienten sollten streng überwacht werden.

Diuretika:

Eine Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Furosemid, die zu erhöhten Serum-Urat-und Plasma-Oxipurinol-Konzentrationen führt, wurde berichtet.

Ein erhöhtes Risiko für Überempfindlichkeit wurde berichtet, wenn Allopurinol zusammen mit Diuretika angewendet wurde, insbesondere mit Thiaziden und insbesondere bei Niereninsuffizienz.

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Allopurinol und Captopril kann, insbesondere bei Niereninsuffizienz, die Gefahr von Hautreaktionen erhöht sein.

Aluminiumhydro­xid:

Allopurinol kann bei gleichzeitiger Einnahme von Aluminiumhydroxid eine eingeschränkte Wirkung haben. Zwischen der Einnahme beider Arzneimittel sollten mindestens 3 Stunden liegen.

4.6      fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur unzureichende Erkenntnisse über die Sicherheit von Allopurinol in der Schwangerschaft beim Menschen. Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Tieren haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur erfolgen, wenn es keine sicherere Alternative gibt und wenn die Krankheit an sich ein Risiko für die Mutter oder das ungeborene Kind darstellt.

Stillzeit

Berichte zeigen, dass Allopurinol und Oxipurinol in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Konzentrationen von 1,4 mg/Liter Allopurinol und 53,7 mg/Liter Oxipurinol wurden in der Muttermilch von Frauen, die 300 mg/Tag Allopurinol eingenommen haben, nachgewiesen. Allerdings gibt es keine Daten zu Auswirkungen von Allopurinol oder seiner Metaboliten auf das gestillte Baby.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Allopurinol verzichtet werden soll / die Behandlung mit Allopurinol zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Da Nebenwirkungen wie Vertigo, Somnolenz und Ataxie bei Patienten, die Allopurinol eingenommen haben, berichtet wurden, sollten Patienten vor dem Führen eines Fahrzeugs, dem Bedienen von Maschinen oder der Teilnahme an gefährlichen Aktivitäten Vorsicht walten lassen, bis sie sicher sind, dass Allopurinol ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

4.8     nebenwirkungen

Für dieses Arzneimittel gibt es keine moderne klinische Dokumentation, die herangezogen werden kann, um die Häufigkeit von Nebenwirkungen festzulegen. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann in Abhängigkeit von der Dosis und der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneimitteln variieren.

Die unten aufgeführten Häufigkeitska­tegorien zu den Nebenwirkungen sind Schätzungen: für die meisten Reaktionen stehen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Häufigkeit zur Verfügung. Arzneimittelne­benwirkungen, die durch Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden, werden als selten oder sehr selten betrachtet. Die folgende Konvention wurde für die Klassifikation der Häufigkeit verwendet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen in Verbindung mit Allopurinol sind in der gesamten behandelten Population selten und meist von leichter Natur. Die Inzidenz ist in Gegenwart einer Nieren- und/oder Lebererkrankun­g höher.

1 Es liegen sehr seltene Berichte vor über Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastische Anämie, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, was die Notwendigkeit für besondere Vorsicht bei dieser Patientengruppe bestärkt.

2 Auftreten einer verzögerten Multi-Organ-Überempfindlichke­itsreaktion (auch bekannt als Hypersensitivitätssyn­drom oder DRESS) mit Fieber, Hautausschlägen, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudo-Lymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenome­galie, anomalen Leberfunktionstests und dem Syndrom des verschwindenden Gallengangs (Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge) in verschiedenen Kombinationen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z. B. Leber, Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Myokard und Kolon). Solche Reaktionen können zu jeder Zeit während der Behandlung auftreten. Allopurinol muss sofort und dauerhaft abgesetzt werden.

Eine erneute Behandlung mit Allopurinol darf bei Patienten mit dem Hypersensitivitätssyn­drom und SJS/TEN nicht erfolgen. Kortikosteroide können bei der Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen der Haut hilfreich sein. Wenn allgemeine

Überempfindlichke­itsreaktionen aufgetreten sind, lagen in der Regel Nieren- und/oder Lebererkrankung vor, insbesondere, bei letalem Ausgang.

3 Angioimmuno­blastisches T-Zell-Lymphom wurde nach Biopsie einer allgemeinen Lymphadenopathie sehr selten beschrieben. Es scheint nach dem Absetzen von Allopurinol reversibel zu sein.

4 In frühen klinischen Studien wurden Übelkeit und Erbrechen berichtet. Weitere Berichte deuten darauf hin, dass diese Reaktion kein wesentliches Problem ist und vermieden werden kann, indem man Allopurinol nach den Mahlzeiten einnimmt.

5 Leberfunkti­onsstörungen wurden ohne offenkundige Nachweise auf allgemeinere Überempfindlichkeit berichtet.

6 Hautreaktionen sind die häufigsten Reaktionen, die jederzeit während der Behandlung auftreten können. Sie können juckend, makulopapulös, manchmal schuppig, manchmal Purpura und selten exfoliativ, wie das Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) sein. Das höchste Risiko für SJS und TEN oder andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen besteht innerhalb der ersten Wochen der Behandlung. Die besten Ergebnisse bei der Behandlung solcher Reaktionen erhält man bei frühzeitiger Diagnose und dem sofortigen Absetzen jeglicher verdächtigen Arzneimittel. Allopurinol muss sofort abgesetzt werden, wenn solche Reaktionen auftreten. Nach der Erholung von leichten Reaktionen kann Allopurinol, falls gewünscht, mit einer kleinen Dosis wiedereingeführt werden (beispielsweise 50 mg/Tag) und allmählich erhöht werden. Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*5801-Allel mit dem Risiko in Verbindung steht, ein Allopurinol-assoziiertes Überempfindlichke­itssyndrom oder SJS/TEN zu entwickeln. Die Genotypisierung als systematisches Testverfahren (Screening) vor einer Allopurinol-Behandlung ist nicht etabliert. Wenn der Ausschlag wieder auftritt, muss Allopurinol dauerhaft abgesetzt werden, da schwerere Überempfindlichkeit auftreten könnte (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems ). Wenn SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen nicht ausgeschlossen werden können, darf Allopurinol aufgrund des Potenzials für eine schwere oder sogar tödliche Reaktion nicht wiedereingeführt werden. Die klinische Diagnose von SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen bleiben auch weiterhin die Grundlage für die Entscheidungsfin­dung. Wenn solche Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol sofort und dauerhaft abgesetzt werden.

7 Über das Auftreten von Angioödemen wurde mit und ohne Anzeichen und Symptomen einer allgemeineren Überempfindlichke­itsreaktion berichtet.

8 Über das Auftreten von Fieber wurde mit und ohne Anzeichen und Symptomen einer allgemeineren Allopurinol-Überempfindlichke­itsreaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8 „Erkrankungen des Immunsystems“).

9 Bei Auftreten von erhöhtem Thyreotropin (TSH) Werten in den entsprechenden Studien wurden weder Auswirkungen auf den Spiegel von freiem T4 noch auf den TSH-Spiegel, die auf eine subklinische Hypothyreose hindeuten, gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Es wurde eine Aufnahme von bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwirkung berichtet. Symptome und Anzeichen, wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel, wurden bei einem Patienten berichtet, der 20 g Allopurinol eingenommen hat. Eine Erholung erfolgte nach allgemeinen unterstützenden Maßnahmen. Eine massive Resorption von Allopurinol kann zu einer erheblichen Hemmung der Xanthinoxidase-Aktivität führen, welche keine unerwünschten Wirkungen, außer der Beeinflussung von Begleitmedikation, insbesondere mit 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin, haben sollte. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zur Aufrechterhaltung einer optimalen Harnausscheidung erleichtert die Ausscheidung von Allopurinol und seinen Metaboliten. Falls als notwendig erachtet, kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gichtmittel; Urikostatika

ATC-Code: M04AA01

Wirkmechanismus

Allopurinol ist ein Xanthinoxidase-Hemmer. Allopurinol und dessen Hauptmetabolit Oxipurinol senken den Harnsäurespiegel im Plasma und Urin durch Hemmung der Xanthinoxidase, dem Enzym, das die Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure katalysiert. Zusätzlich zu der Hemmung des Purin-Katabolismus wird bei einigen, aber nicht allen hyperurikämischen Patienten, die De-novo -Purin-Biosynthese durch Feedback -Hemmung von Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl­transferase gesenkt. Zu den anderen Metaboliten von Allopurinol gehören AllopurinolRibosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

Allopurinol ist aktiv, wenn es oral angewendet wird, und wird rasch aus dem oberen Magen-DarmTrakt resorbiert. Studien haben Allopurinol 30 bis 60 Minuten nach der Einnahme im Blut festgestellt. Die Schätzungen der Bioverfügbarkeit variieren von 67 % bis 90 %. Die maximalen Plasmaspiegel von Allopurinol treten in der Regel ca. 1,5 Stunden nach oraler Anwendung von Allopurinol auf, fallen aber schnell und sind nach 6 Stunden kaum nachweisbar. Spitzenwerte von Oxipurinol treten in der Regel 3 bis 5 Stunden nach oraler Anwendung von Allopurinol auf und sind viel nachhaltiger.

Allopurinol ist vernachlässigbar an Plasmaproteine gebunden und daher wird nicht angenommen, dass Änderungen der Proteinbindung die Clearance deutlich verändern. Das scheinbare

Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 Liter/kg, was eine relativ umfangreiche Aufnahme durch Gewebe nahelegt. Gewebekonzentra­tionen von Allopurinol sind bei Menschen nicht bekannt, aber es ist wahrscheinlich, dass Allopurinol und Oxipurinol in den höchsten Konzentrationen in der Leber und Darmschleimhaut vorhanden sind, wo die Xanthinoxidase-Aktivität hoch ist.

Etwa 20 % des aufgenommenen Allopurinol wird innerhalb von 48 bis 72 Stunden mit den Faeces ausgeschieden. Die Elimination von Allopurinol erfolgt hauptsächlich durch eine metabolische Umwandlung in Oxipurinol durch Xanthinoxidase und Aldehydoxidase, wobei weniger als 10 % des unveränderten Wirkstoffs im Urin ausgeschieden wird. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von etwa 1 bis 2 Stunden.

Oxipurinol ist ein weniger starker Hemmer der Xanthinoxidase als Allopurinol, aber die Plasmahalbwertszeit von Oxipurinol ist wesentlich länger. Schätzungen reichen von 13 bis 30 Stunden beim Menschen. Daher wird eine effektive Hemmung der Xanthinoxidase über einen Zeitraum von 24 Stunden mit einer einzigen Tagesdosis von Allopurinol aufrechterhalten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wird allmählich Oxipurinol akkumuliert, bis eine Steady-State Oxipurinol-Plasma-Konzentration erreicht ist. Patienten, die 300 mg Allopurinol pro Tag einnehmen, haben in der Regel Oxipurinol-Plasma- Konzentrationen von 5 bis 10 mg/Liter.

Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden, hat aber eine lange Halbwertszeit, weil es eine tubuläre Rückresorption erfährt. Die angegebenen Werte für die Eliminationshal­bwertszeit liegen im Bereich von 13,6 Stunden bis 29 Stunden. Die großen Unterschiede in diesen Werten können durch Variationen im Studiendesign und/oder der Kreatinin-Clearance bei den Patienten erklärt werden.

Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert, was zu höheren Plasmaspiegeln bei der chronischen Therapie führt. Patienten mit Nierenfunktion­sstörung, bei denen die Kreatinin-Clearance-Werte zwischen 10 und 20 ml/min betrugen, zeigten Oxipurinol-Plasma-Konzentrationen von etwa 30 mg/Liter nach einer längeren Behandlung mit 300 mg Allopurinol pro Tag. Dies ist etwa die Konzentration, die durch Dosen von 600 mg/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht werden würde. Eine Verringerung der Dosis von Allopurinol ist daher bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung erforderlich.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Die Kinetik des Arzneimittels wird wahrscheinlich nicht durch etwas Anderes als durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion verändert (siehe Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

5.3      präklinische daten zur sicherheit

Mutagenität

Zytogenetische Studien zeigen, dass Allopurinol keine Chromosomenabe­rrationen in menschlichen Blutzellen in vitro bei Konzentrationen bis zu 100 Mikrogramm/ml und in vivo bei Dosen bis zu 600 mg/Tag während einer mittleren Anwendungsdauer von 40 Monaten induziert.

Allopurinol produziert keine Nitrosoverbindungen in vitro oder beeinflusst die LymphozytenTran­sformation in vitro.

Erkenntnisse aus biochemischen und anderen zytologischen Untersuchungen legen deutlich nahe, dass Allopurinol in keiner Phase des Zellzyklus schädliche Wirkungen auf die DNS hat und nicht mutagen ist.

Kanzerogenität

Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 2 Jahre lang mit Allopurinol behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf Kanzerogenität gefunden.

Teratogenität

Eine Studie an Mäusen, die intraperitoneale Dosen von 50 oder 100 mg/kg an den Tagen 10 oder 13 der Trächtigkeit erhielten, führte zu fötalen Anomalien, jedoch konnten bei einer ähnlichen Studie an Ratten bei 120 mg/kg am Tag 12 der Trächtigkeit keine Abnormalitäten beobachtet werden.

Umfangreiche Studien mit hohen oralen Dosen von Allopurinol von bis zu 100 mg/kg/Tag bei Mäusen, bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 150 mg/kg/Tag bei Kaninchen an den Tagen 8 bis 16 der Trächtigkeit produzierten keine teratogenen Wirkungen.

Eine in-vitro -Studie unter Verwendung von fötalen Maus-Speicheldrüsen in Kultur zum Nachweis von Embryotoxizität zeigte, dass nicht zu erwarten ist, dass Allopurinol Embryotoxizität hervorruft ohne gleichzeitig maternale Toxizität hervorzurufen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon K 30

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2      inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4     Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5      art und inhalt des behältnisses

Allopurinol PUREN ist in durchsichtigen PVC//Al-Blisterpackungen und weißen undurchsichtigen HDPE-Flaschen mit weißem undurchsichtigen Polypropylen-Verschluss mit Watte und InduktionsVer­schluss erhältlich.

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 20, 25, 28, 30, 50, 60, 90 und 100 Tabletten

HDPE-Flaschen: 250 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909–0

Telefax: 089/558909–240

8.    zulassungsnummern

99758.00.00

99759.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Januar 2019

10.   stand der information

11.2021