Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Alpivab
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Alpivab 200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede 20-ml-Durchstechflasche mit Konzentrat enthält 200 mg Peramivir.
1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Peramivir (Trockensubstanz).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung 1 ml des Konzentrats enthält 0,154 Millimol (mmol) Natrium, was 3,54 mg N
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung.
4. klinische angaben ern ab 2 jahren zur behandlung einer unkomplizierten et (siehe abschnitt 4.4 und 5.1).4.1 anwendungsgebietealpivab wird bei erwachsenen u grippeerkrankung (influenza) an4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Alpivab sollte als Einzeldosis intravenös innerhalb von 48 Stunden nach den ersten Symptomen einer
Grippeerkrankung (Influenza) verabreicht werden.
Die empfohlene intravenöse Einzeldosis von Peramivir hängt vom Alter und vom Körpergewicht ab, vgl. Tabelle 1.
Tabelle 1: Peramivir-Dosis basierend auf dem Alter und dem Körpergewicht
| Alter und Körpergewicht | Empfohlene Einzeldosis |
| Kinder ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von < 50 kg | 12 mg/kg |
| Kinder ab 2 Jahren mit einem Körpergewicht von > 50 kg | 600 mg |
| Erwachsene und Jugendliche (13 Jahre und älter) | 600 mg |
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Erwachsenen und Jugendlichen (13 Jahre und älter) mit einer absoluten glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 50 ml/min wird eine Dosisanpassung empfohlen, wie in der Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Tabelle 2: Peramivir-Dosis für Erwachsene und Jugendliche (ab 13 Jahren und 50 kg
________ Körpergewicht) basierend auf der absoluten GFR
| Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)* | Empfohlene Dosis |
| > 50 | 600 mg |
| 30 bis 49 | 300 mg |
| 10 bis 29 | 200 mg |
*Absolute glomeruläre Filtrationsrate nicht angepasst für die Körperoberfläche
Erwachsenen und Jugendlichen (ab 13 Jahren und 50 kg Körpergewicht), die an einer chronischen Niereninsuffizienz leiden und Dialysepatienten sind, sollte Peramivir nach Durchführung der Dialyse mit einer an die Niereninsuffizienz angepassten Dosis gegeben werden (Tabelle 2).
Es liegen nicht genügend klinische Daten bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz vor, die jünger als 13 Jahre sind oder deren Körpergewicht unter 50 kg liegt, um eine konkrete Dosierungsempfehlung vornehmen zu können.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Peramivir bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Alpivab wird über einen Zeitraum von 15–30 Minuten intravenös infundiert.
zu Hinweisen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Schwere Hautreaktionen
Anaphylaktische Reaktionen und schwerwiegende Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Peramivir berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls es während der Infusion von Peramivir zu einer Überempfindlichkeitsreaktion kommt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden und es müssen notwendige Behandlungsmaßnahmen eingeleitet werden.
Neuropsychiatrische Ereignisse
Bei Patienten mit Influenza, die Peramivir erhalten haben, wurde über Delirium, Halluzinationen und anomales Verhalten berichtet. Zu diesen Ereignissen, die oftmals abrupt aufgetreten und schnell wieder abgeklungen sind, ist es vornehmlich bei Kindern und Jugendlichen gekommen. Inwieweit die Anwendung von Peramivir in Zusammenhang mit diesen Ereignissen steht, konnte nicht festgestellt werden. Patienten mit Influenza-Infektion sollten engmaschig auf Verhaltensanomalien überwacht werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, prärenales Versagen, Nierenprobleme, Anurie, Nephritis und erhöhtes Kreatinin im Blut wurden bei Patienten mit Influenza berichtet, die Peramivir erhielten. Die meisten Fälle traten bei älteren Patienten mit Begleiterkrankungen und mehreren Begleitmedikamenten auf. Inwieweit die Anwendung von Peramivir in Zusammenhang mit diesen Ereignissen steht, konnte nicht festgestellt werden. Patienten mit Influenza und bereits bestehenden Krankheiten sind im Hinblick auf ihre Nierenfunktion zu überwachen.
Limitationen der klinischen Daten
Die Wirksamkeit von Peramivir als Einzeldosisbehandlung bei unkomplizierten InfluenzaErkrankungen wurde in einer einzigen placebokontrollierten Studie an 300 erwachsenen Patienten in
ene intravenöse Einzeldosis rung der Symptome um
Japan während der Grippesaison 2007/2008 nachgewiesen. Die em von 600 mg führte zu einer Verkürzung der medianen Zeit bis zur L 21 Stunden (siehe Abschnitt 5.1).
Die verfügbaren Daten lassen nicht auf die Wirksamkeit von Peramivir bei Patienten mit Influenza B oder bei Patienten mit komplizierter Influenza schließen.
Resistenz gegenüber Peramivir
Influenza-A/H1N1-Viren, die die H275Y-Mutation enthalten, zeigen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Peramivir und Oseltamivir. In einer klinischen Studie konnte kein statistisch signifikanter klinischer Nutzen von Peramivir gegenüber Placebo bei Patienten nachgewiesen werden, die mit dem A/H1N1-Virus infiziert sind, das die H275Y-Mutation enthält. Die verfügbaren Informationen über die Empfindlichkeit gegenüber Influenza-Arzneimitteln sollten bei der Entscheidung über die Verwendung von Peramivir berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Risiko von bakteriellen Infektionen
Es gibt keinen Beweis für die Wirksamkeit von Peramivir bei Krankheiten, die durch andere Erreger als Influenzaviren hervorgerufen werden. Schwerwiegende bakterielle Infektionen können mit grippeähnlichen Symptomen beginnen oder gleichzeitig mit ihnen vorkommen bzw. als Komplikationen im Verlauf der Grippe auftreten. Es konnte nicht nachgewiesen werden, dass Peramivir solche Komplikationen verhindern kann.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 212,4 mg Natrium pro 3 Durchstechflaschen, entsprechend 10,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Das Potenzial für Wechselwirkungen von Peramivir mit anderen Arzneimitteln ist gering, basierend auf dem bekannten Eliminationsweg von Peramivir.
Es wird nicht empfohlen, Influenzaimpfstoffe, die lebende, attenuierte Viren enthalten, bis 48 Stunden nach der Anwendung von Alpivab zu verwenden, da ein theoretisches Risiko besteht, dass Peramivir die Immunogenität des Impfstoffs reduzieren könnte.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Peramivir bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Peramivir während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus Tierve dass Peramivir in die Muttermilch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen
zu unterbrechen ist oder ob auf ng mit Peramivir zu unterbrechen
die Behandlung mit Peramivir verzichtet werden soll / die ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind Frau zu berücksichtigen.
auch der Nutzen der Therapie für die
Fertilität
Humandaten über die Auswirkung von Peramivir auf die Fertilität liegen nicht vor. Peramivir zeigte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkungen auf die Paarung oder die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen au Maschinen
ehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Peramivir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit Peramivir bei Patienten in Verbindung gebracht werden, stellen Anaphylaxie und Hautreaktionen dar, einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom.
Unter 467 erwachsenen Probanden mit unkomplizierter Influenza, die in klinischen Studien eine Einzeldosis von 600 mg Peramivir intravenös erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen eine Abnahme der Neutrophilenzahl (3,2 %) und Übelkeit (2,4 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
| Systemorganklasse (SOC) | ||||
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutrophilenzahl vermindert
Erkrankungen des
Immunsystems
Anaphylaktische Reaktion*, anaphylaktischer Schock*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Laktatdehydrogenase im Blut erhöht
Verminderter Appetit, Albumin-Spiegel im Blut vermindert, Chlorid-Spiegel im Blut erhöht, Blutzucker vermindert, Laktatdehydrogenase im Blut vermindert, KaliumWert im Blut erhöht, Natrium-Wert im Blut erhöht, Harnsäure-Spiegel im Blut erhöht, Gesamtprotein erhöht
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit (Insomnie)
Anormales Verhalten*, Delirium*
Erkrankungen des
Nervensystems
Hypoästhesie, Parästhesie
Augenerkrankungen
–
Verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Erbrechen
Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis
Leber- und Gallenerkrankungen
Gamma
Glutamyltransferase erhöht
Lebererkrankung , Alaninamino-transferase erhöht, Aspartatamino-transferase erhöht*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Ekzeme, Urtikaria
Erythema multiforme
Exfoliative Dermatitis*, Stevens-Johnson-Syndrom*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Arthralgie, BlutkreatinPhosphokinase erhöht
| Systemorganklasse (SOC) | ||||
Häufig
Gelegentlich
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Blutharnstoff erhöht, Blut im Urin, Urobilin im Urin, Kreatinin im Blut erhöht, Ketonkörper im Urin erhöht
Akutes Nierenversagen*, Niereninsuffizienz*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Brustbeschwerden, Müdigkeit
*Diese unerwünschten Ereignisse, über die nach der Zulassung berichtet wurde, traten bei einer anderen Dosierung und einem anderen Dosierungsschema auf als in der Fachinformation beschrieben.
Pädiatrie
Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit unkomplizierter Influenza, die an einer klinischen Studie teilgenommen haben, war das Sicherheitsprofil von Peramivir ähnlich wie bei Erwachsenen. Häufige, nicht bei Erwachsenen berichtete Nebenwirkungen waren Ausschlag an der Injektionsstelle, Pyrexie, Hyperämie am Trommelfell, psychomotorische Hyperaktivität und Juckreiz.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen ^1/^
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen keine Daten über akute Überdosierungen mit Peramivir beim Menschen vor. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
Peramivir wird renal ausgeschieden und kann durch Hämodialyse entfernt werden. Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Neuraminidase-Inhibitoren ATC-Code: J05AH03
Wirkmechanismus
Peramivir ist ein Inhibitor der Influenza-Virus-Neuraminidase, eines Enzyms, das virale Partikel aus der Plasmamembran infizierter Zellen freisetzt und auch für den Eintritt von Viren in nicht infizierte Zellen wichtig ist, was zu einer weiteren Ausbreitung des infektiösen Virus im Körper führt.
In-vitro -Aktivität
Die Neuraminidase-Hemmung trat bei sehr niedrigen Peramivir-Konzentrationen in vitro auf, mit einer medianen 50-%-Hemmkonzentration (IC50) von 0,13 Nanomolar (nM) bis 0,99 nM gegen Influenza-A- und B-Stämme.
Resistenz
In einer klinischen Studie, in der 245 Probanden zu Studienbeginn mit Influenza A/H1N1, welche die H275Y-Mutation enthielt, infiziert waren, betrugen die mittleren Basiswerte der IC50 für Peramivir, Oseltamivir und Zanamivir 51,0 nM, 487,6 nM bzw. 0,95 nM.
In klinischen Studien stellte H275Y die einzige resistenzassoziierte behandlungsbedingte Mutation des Neuraminidase-Gens dar, die in Viren von mehr als einem mit Peramivir behandelten Patienten auftrat (bei 9 von 481[1,9 %] mit dem Influenzavirus A/H1N1 infizierten Patienten).
Kreuzresistenz
Die H275Y-Substitution ist mit einer verminderten Empfindlichkeit für Peramivir und Oseltamivir verbunden. Auch Kreuzresistenzen zwischen Peramivir und Oseltamivir un auftreten.
ir können
Klinische Studien
Unkomplizierte Influenza bei Erwachsenen
In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Studie, die in Japan durchgeführt wurde, wurde eine einzige intravenöse Anwendung von Peramivir mg oder 600 mg oder einem Placebo
über die Dauer von 30 Minuten bei Probanden im Alter vo bis 64 Jahren mit unkomplizierter
Influenza untersucht. Die Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, wenn sie Fieber über 38 °C hatten und positiv auf einen Antigen-Schnelltest reagierten, der von mindestens zwei der folgenden Symptome begleitet wurde: Husten, nasale Symptome, Halsschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost/Schwitzen, Unwohlsein, Müdigkeit oder Kopfschmerzen.
Mit der Behandlung wurde innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome begonnen. Die Studienteilnehmer, mussten ihre Influenzasymptome zweimal täglich mit den folgenden Attributen „keine", „milde", „mäßige" oder „schwere" selbst beurteilen. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zur Linderung der Symptome, wurde definiert als die Anzahl der Stunden ab Anwendung des Arzneimittels bis zum Beginn des 24-Stunden-Zeitraums, in dem alle sieben Symptome der Influenza (Husten, Halsschmerzen, Nasenverstopfung, Kopfschmerzen, Fieber, Myalgie und Müdigkeit) entweder nicht mehr vorhanden waren oder mindestens 21,5 Stunden lang nicht höher als mild waren.
Die Intent-to-treat-Influenza-Population (ITTI) umfasste 296 Personen mit Influenza, die durch eine
Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt wurde. Von den 97 Probanden, die sich in der
Dosisgruppe mit 600 mg Peramivir befanden, waren 99 % mit dem Influenza-A-Virus (Subtypen H1 und H3; 71 % bzw. 26 %) und 1 % mit dem Influenza-B-Virus infiziert. Zu Beginn der Studie wiesen 85 % der 296 Probanden einen zusammengesetzten Influenzasymptom-Score < 15 auf. Die Durchschnittskörpertemperatur zu Studienbeginn betrug 38,6 °C (axillär). Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Wichtige Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie 0722T0621 (ITTI-Population)
| Peramivir 600 mg n=97 | Placebo n=100 | |
| Zeit bis zur Linderung der Symptome Median (Stunden) (95-%-KI) | 59,9 (54,4; 68,1) | 81,8 (68,0; 101,5) |
| Zeit bis zur Wiederherstellung eines normalen Temperatur-Medianwertes (Stunden) (95-%-KI) | 30,2 (25,9; 31,9) | 42,4 (32,9; 46,5) |
KI = Konfidenzintervall
Unkomplizierte Influenza bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren Die Sicherheit von Peramivir wurde in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an 110 Probanden mit unkomplizierter Influenza untersucht, die unverblindet mit einer Einzeldosis Peramivir (600 mg bei Probanden im Alter von 13 bis 17 Jahren und 12 mg/kg bis zu einer maximalen Dosis von 600 mg bei Probanden im Alter von 2 bis 12 Jahren) oder einer oralen Dosis Oseltamivir zweimal täglich über 5 Tage behandelt wurden. Die ITTI-Population umfasste 84 Personen mit einer durch PCR bestätigten Influenza. Von den 93 Probanden der Peramivir-Dosisgruppe waren 43 % mit dem Influenza-A-Virus (Subtypen H1 und H3; 54 % bzw. 46 %) und 27 % mit dem Influenza-B-Virus infiziert. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis von 4:1 für Peramivir und Oseltamivir. Die Behandlung wurde innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Influenzasymptome durchgeführt oder begonnen. Wirksamkeit (Zeit, bis das Fieber abgeklungen war; Zeit, bis die Influenzasymptome verschwunden waren; Virusausscheidung; Virus-Empfindlichkeit) war ein sekundärer Endpunkt.
Bei Probanden, die Peramivir erhielten, belief sich die mediane Zeit bis zur Linderung ihrer kombinierten Grippesymptome auf 79,0 Stunden und die mediane Zeit bis zur Wiedererlangung einer normalen Körpertemperatur (unter 37 °C) auf etwa 40,0 Stunden.
Ältere Patienten
Klinische Studien, in denen Patienten mit unkomplizierter Influenza Einzeldosen von Peramivir intravenös angewendet wurden, umfassten nur wenige Probanden ab 65 Jahren (n=10).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Alpivab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Influenza gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser (i.v.) Anwendung von Peramivir (0,17– bis 2Faches der empfohlenen Dosis) zeigten eine lineare Beziehung zwischen Dosis und Expositionsparametern (maximale Serumkonzentration [Cmax] und Fläche unter der Kurve [AUC]). Nach intravenöser Anwendung einer Einzeldosis Peramivir 600 mg über 30 Minuten wurde die Cmax am Ende der Infusion erreicht.
Verteilung
Die In-vitro -Bindung von Peramivir an humane Plasmaproteine beträgt weniger als 30 %.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das zentrale Verteilungsvolumen 12,56 l.
Biotransformation
Peramivir wird beim Menschen nicht signifikant verstoffwechselt.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Peramivir nach i.v.-Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg bei gesunden Probanden beträgt ca. 20 Stunden. Peramivir wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverändertem Peramivir über die Niere stellt ca. 90 % der gesamten Ausscheidung dar.
Besondere Patientengruppen
Rasse
In Simulationen einer Einzeldosis von 600 mg lag die vorhergesagte AUC bei Asiaten (AUC0–24
88.800 ng^h/ml) etwas höher als bei Nicht-Asiaten (AUC0–24 77.200 ng^h/ml).
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Peramivir nach einer intramuskulären (i.m.) Injektion von 600 mg war bei Männern und Frauen ähnlich, mit einer AUC0 , von 76.600 ng^h/ml bzw. 101.000 ng^h/ml und einer Cmax von 27.760 ng/ml bzw. 34.710 ng/ml.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Peramivir wurde in einer Studie an Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren mit unkomplizierter Influenza untersucht. Die Entnahme der pharmakokinetischen Proben beschränkte sich in dieser Studie auf ca. 3 Stunden nach Anwendung von Peramivir. Die Pharmakokinetik von Peramivir bei Probanden im Alter von 2 bis 17 Jahren (verabreichte Dosis 12 mg/kg oder 600 mg je nach Alter und Körpergewicht) und bei gesunden Erwachsenen (Dosis 600 mg) war ähnlich (Tabelle 5).
| Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter bei Kind | ern und Jugendlichen | |||
| Altersgruppe | C max (ng/ml) | AUC iast (ngHi/ml) | ||
| 2 Jahre – < 7 Jahre | Mittelwert (SD) J | 28 | 53.600 (26.200) | 74.000 (30.000) |
| Geometrisches Mittel | 47.400 | 68.100 | ||
| ♦%cv | 48,9 | 40,6 | ||
| 7 Jahre -< 13 Jahre | Mittelwert (SD) | 39 | 66.800 (35.400) | 87.000 (40.800) |
| Geometrisches {X Mittel | 61.200 | 81.000 | ||
| % %CV | 53,0 | 46,8 | ||
| 13 Jahre -< 18 Jahre | Mittelwert (SD) | 20 | 54.300 (17.900) | 72.400 (20.000) |
| Geometrisches Mittel | 51.500 | 69.500 | ||
| %CV | 33,0 | 27,6 | ||
| 2 Jahre -< 18 Jahre | Mittelwert (SD) | 87 | 59.700 (29.700) | 79.500 (34.000) |
| Geometrisches Mittel | 54.200 | 74.000 | ||
| %CV | 49,8 | 42,7 | ||
SD = Standardabweichung; CV = Variationskoeffizient
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Peramivir wurde bei 20 älteren Probanden (> 65 Jahre) nach einer intravenösen Einzeldosis von 4 mg/kg Peramivir untersucht. Die älteren Probanden waren 65 bis 79 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von 70,1 Jahren, und wiesen eine Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel, CrClcg) im Bereich von 82,8 ml/min bis 197,9 ml/min auf. Die
Pharmakokinetik bei älteren Probanden war ähnlich wie bei jüngeren Probanden. Die mittleren Spitzenkonzentrationen von Peramivir zeigten bei älteren Probanden nach Anwendung einer Einzeldosis im Vergleich zu jungen Erwachsenen um ca. 10 % höhere Werte (22.647 vs.
20.490 ng/ml). Die Exposition (AUC0–12) gegenüber Peramivir nach einer Einzeldosisgabe war bei älteren Probanden um ca. 33 % höher als bei jungen Erwachsenen (61.334 vs. 46.200 ng^h/ml).
Nierenfunktionsstörung
In einer Studie an Probanden mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion wurde eine intravenöse Einzeldosis von 2 mg/kg Peramivir gegeben. Serumkreatinin-Messungen wurden zur Berechnung der Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) verwendet. Die mittlere AUCi , war bei Probanden mit einer Kreatinin-Clearance von 50–79, 30–49 und 10–29 ml/min um 28 %, 302 % bzw. 412 % erhöht. Die 2 Stunden nach Gabe des Arzneimittels eingeleitete Hämodialyse reduzierte die systemische Exposition gegenüber Peramivir um 73 bis 81 %.
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Peramivir bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Es werden keine klinisch relevanten Veränderungen der Peramivir-Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen auf Basis der Ausscheidung von Peramivir erwartet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Peramivir zeigte in Studien zur embryofetalen Entwicklun teratogenen Wirkungen und hatte bis zu einer Dosis von 6 Humanexposition unter der empfohlenen klinischen Dosis Fruchtbarkeit bei Ratten. In einer Studie zur embryofetale
nd Kaninchen keine
Tag – etwa dem 8-Fachen der irkungen auf die Paarung oder icklung an Ratten, in welcher die
Muttertiere ab Tag 6 bis Tag 17 der Trächtigkeit kontinuierliche Infusionen von Peramivir in einer Dosis von 50, 400 oder 1 000 mg/kg pro Tag erhie en jedoch dosisabhängig eine Reduktion
der Nierenpapillen und eine Dilatation der Harnle sehen. Die Relevanz dieser Befunde ist unklar.
Karzinogenitätsstudien mit intravenöser Injektion von Peramivir wurden nicht durchgeführt.
Peramivir hat sich in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo -Assays weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.
Akute Nierennekrose wurde
ininchen bei Dosen von > 200 mg/kg festgestellt, wobei in mehreren Studien ein NOAEL (no observed adverse effect level) von 100 mg/kg pro Tag festgestellt wurde.
Es wurden zweiwöchige orale Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten und Kaninchen sowie eine vierwöchige i.v.-Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten durchgeführt. Im Allgemeinen ließ sich eine
Nephrotoxizität bei Kaninchen beobachten. Bei den juvenilen Tieren wurden keine unerwartete Toxizität und keine anderen Zielorgane für toxische Effekte als bei erwachsenen Tieren festgestellt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
6.2 inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
5 Jahre
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität im Gebrauch wurde 72 Stunden lang bei 5 °C und 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt, nachdem es verdünnt worden ist, sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen im Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders; sie betragen in der Regel nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C, es sei denn, die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht kühlen oder einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Klarglas-Durchstechflasche (Typ I) mit beschichtetem Brombutyl-Kautschuk-Stopfen, AluminiumVersiegelung und Flip-Off-Verschluss.
Packungsgröße von 3 Durchstechflaschen zum Einmalgebrauch.
n für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
6.6 Besondere Vorsichtsma Handhabung
Während der Zubereitung von Alpivab sollte ein aseptisches Verfahren angewendet werden, um eine unbeabsichtigte mikrobielle Kontamination zu verhindern.
Die
folgenden Schritte sollten befolgt werden, um eine verdünnte Lösung von Peramivir herzustellen: Überprüfen Sie die Versiegelung jeder einzelnen Durchstechflasche. Nicht benutzen, falls die Versiegelung gebrochen ist oder fehlt.
Visuelle Überprüfung des Peramivir-Konzentrats von 10 mg/ml. Die Flüssigkeit muss farblos sein und darf keine Partikel aufweisen.
Wenn ein Patient 600 mg Peramivir erhält, beträgt das erforderliche Volumen des Peramivir-Konzentrats 60 ml (3 Durchstechflaschen mit je 20 ml). Bei einer 300-mg-Peramivir-Dosis werden 30 ml (1*A Durchstechflaschen) Peramivir-Konzentrat und bei einer 200-mg-Dosis nur 20 ml (1 Durchstechflasche) benötigt. Bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 50 kg können Bruchteile einer Durchstechflasche für eine angemessene Dosisanpassung erforderlich sein.
Geben Sie das gemessene Volumen des Peramivir-Konzentrats in das Infusionsbehältnis. Verdünnen Sie die erforderliche Dosis des Peramivir-Konzentrats in einer NatriumchloridInfusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder 4,5 mg/ml (0,45 %) oder in einer 5-%-Dextrose- oder Ringer-Lactat-Lösung auf ein Volumen von 100 ml. Geben Sie die verdünnte Lösung intravenös über 15 bis 30 Minuten. Nach der Zubereitung einer verdünnten Peramivir-Lösung sofort anwenden oder bis zu24 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahren. Falls die verdünnte Peramivir-Lösung gekühlt wurde, lassen Sie diese Raumtemperatur annehmen. Sie diese dann sofort an.
Entsorgen Sie jede nicht angewendete verdünnte Lösung von Peramivir nach 24 Stunden.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
BioCryst Ireland Limited
Atlantic Avenue
Westpark Business Campus Shannon
V14 YX01
Irland
ERLÄNGERUNG DER
Tel.: +353 1223 3541
E-Mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/18/1269/001
9. datum der erteilung der zulassu zulassung
13/04/2018