Amitriptylin Micro Labs 50 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1    bezeichnung des arzneimittels

Amitriptylin-Micro Labs 10 mg Filmtabletten

Amitriptylin-Micro Labs 25 mg Filmtabletten

Amitriptylin-Micro Labs 50 mg Filmtabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Amitriptylin-Micro Labs 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Amitriptylin als 11,3 mg Amitriptylinhy­drochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede

Filmtablette enthält 43,7 mg Laktose.

Amitriptylin-Micro Labs 25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 25 mg Amitriptylin als 28,25 mg Amitriptylinhy­drochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede

Filmtablette enthält 109,25 mg Laktose.

Amitriptylin-Micro Labs 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Amitriptylin als 56,5 mg Amitriptylinhy­drochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede

Filmtablette enthält 218,5 mg Laktose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3    darreichungsform

Filmtablette

Amitriptylin-Micro Labs 10 mg Filmtabletten: Runde, beidseitig gewölbte, gelbe Filmtabletten. Tablettendicke 2,6 ± 0,2 mm, Durchmesser 6,1 ± 0,2 mm.

Amitriptylin-Micro Labs 25 mg Filmtabletten: Runde, beidseitig gewölbte, hellbraune Filmtabletten. Tablettendicke 3,75 ± 0,2 mm, Durchmesser 8,1 ± 0,2 mm.

Amitriptylin-Micro Labs 50 mg Filmtabletten: Runde, beidseitig gewölbte, braune Filmtabletten. Tablettendicke 4,7 ± 0,2 mm, Durchmesser 10,6 ± 0,2 mm.

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Amitriptylin Micro Labs wird angewendet:

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Schwere depressive Störung

Die Dosis ist zu Behandlungsbeginn niedrig anzusetzen und dann schrittweise zu steigern, unter aufmerksamer Beobachtung des klinischen Ansprechens und jeglicher Anzeichen von Unverträglichkeit.

Erwachsene

Die Anfangsdosis beträgt 25 mg zweimal täglich (50 mg täglich). Bei Bedarf kann die Dosis alle zwei Tage um 25 mg gesteigert werden. Die Höchstdosis beträgt 150 mg täglich, aufgeteilt auf zwei Teildosen.

Die Erhaltungsdosis ist die niedrigste, wirksame Dosis.

Ältere Patienten (über 65 Jahre) und Patienten mit HerzKreislauf-Erkrankungen

Die Anfangsdosis beträgt 10 mg – 25 mg täglich. Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesgesamtdosis auf bis zu 100 – 150 mg täglich (aufgeteilt auf zwei Teildosen) erhöht werden.

Tägliche Dosen über 100 mg sind nur mit Vorsicht anzuwenden.

Die Erhaltungsdosis ist die niedrigste, wirksame Dosis.

Kinder und Jugendliche

Amitriptylin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Die antidepressive Wirkung setzt in der Regel nach 2 – 4 Wochen ein. Die Behandlung mit Antidepressiva ist symptomatisch und muss daher über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden, normalerweise bis zu 6 Monate nach Abklingen der Symptome, um einen Rückfall zu vermeiden.

Neuropathische Schmerzen, prophylaktische Behandlung von chronischen Spannungskopfschmer­zen und

Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

Die Dosis ist für jeden Patienten individuell so einzustellen, dass ausreichende Analgesie bei einem tolerierbaren Maß an unerwünschten Arzneimittelwir­kungen erzielt wird.

Grundsätzlich ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer zur Behandlung der Symptomatik anzuwenden.

Erwachsene

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 25 mg – 75 mg täglich am Abend. Dosen über 100 mg sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg – 25 mg am Abend. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit alle 3 – 7 Tage um 10 mg – 25 mg gesteigert werden.

Die Dosis kann einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Teildosen eingenommen werden. Einzeldosen von mehr als 75 mg werden nicht empfohlen.

Die analgetische Wirkung setzt in der Regel nach 2 – 4 Wochen Behandlungsdau­er ein.

Ältere Patienten (über 65 Jahre) und Patienten mit HerzKreislauf-Erkrankungen

Eine Anfangsdosis von 10 mg – 25 mg am Abend wird empfohlen.

Dosen über 75 mg sind mit Vorsicht anzuwenden.

Grundsätzlich wird empfohlen, zu Behandlungsbeginn eine Dosis aus dem unteren Bereich des für Erwachsene empfohlenen Dosisbereichs zu wählen. Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Amitriptylin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Behandlung

Neuropathische Schmerzen

Die Behandlung ist symptomatisch und sollte daher über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden. Bei vielen Patienten kann eine Behandlungsdauer von mehreren Jahren erforderlich sein. Eine regelmäßige Neubeurteilung wird empfohlen, um zu überprüfen, ob eine Weiterführung der Behandlung weiterhin für den jeweiligen Patienten angemessen ist.

Prophylaktische Behandlung von chronischen

Spannungskopfschmer­zen und Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

Die Behandlung muss für einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden. Eine regelmäßige Neubeurteilung wird empfohlen, um zu überprüfen, ob eine Weiterführung der Behandlung für den jeweiligen Patienten angemessen ist.

Enuresis nocturna

Kinder und Jugendliche

Die empfohlenen Dosierungen sind:

10 mg – 20 mg. eine geeignete darreichungsform sollte für diese altersgruppe verwendet werden.

Die Dosis sollte schrittweise gesteigert werden.

Die Dosis ist 1 – 1½ Stunden vor dem Schlafengehen

einzunehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit Amitriptylin ist ein EKG durchzuführen, um das Vorliegen eines Long-QT-Syndroms auszuschließen.

Dauer der Behandlung

Die maximale Behandlungsdauer sollte 3 Monate nicht überschreiten.

Wenn mehrere Amitriptylin-Behandlungszyklen erforderlich sind, ist alle 3 Monate eine ärztliche Überprüfung vorzunehmen.

Bei Beendigung der Behandlung sollte Amitriptylin schrittweise abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppe

Eingeschränkte Nierenfunktion

Dieses Arzneimittel kann Personen mit Niereninsuffizienz in der üblichen Dosierung angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vorsichtige Dosierung und nach Möglichkeit die Kontrolle des Serumspiegels sind ratsam.

Inhibitoren des Cytochrom P450 Enzyms CYP2D6

Je nach individuellem Ansprechen ist eine niedrigere Dosis Amitriptylin in Betracht zu ziehen, wenn Amitriptylin zusammen mit einem starken CYP2D6-Inhibitor angewendet wird (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit bekannt langsamem CYP2D6– oder CYP2C19 Metabolismus

Bei diesen Patienten kann die Plasmakonzentration von Amitriptylin und seinem aktiven Metaboliten Nortriptylin erhöht sein. Eine Dosisverringerung auf 50 % der empfohlenen Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten mit Wasser geschluckt werden.

Beendigung der Behandlung

Bei Beendigung der Behandlung sollte das Arzneimittel über mehrere Wochen schrittweise abgesetzt werden.

4.3    gegenanzeigen

Grades oder Herzrhythmusstörung und

Koronarinsuffi­zienz.

(MAO-)-Hemmern ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und MAO-Hemmern kann ein Serotoninsyndrom hervorrufen (eine Kombination von Symptomen, zu denen Agitiertheit, Verwirrtheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie gehören können).

4.4    besondere warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei hoher Dosierung können kardiale Arrhythmien und schwere Hypotonie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit kann dies auch unter normaler Dosierung der Fall sein.

QT-Verlängerung

Für den Zeitraum nach Zulassung liegen Berichte über Fälle von verlängerten QT-Intervallen und Arrhythmien vor. Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie, bei Patienten mit nicht-kompensierter Herzinsuffizienz und bei Patienten, die gleichzeitig QT-verlängernde Arzneimittel erhalten, ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) sind bekannt dafür, dass sie das Risiko für Arrhythmien erhöhen.

Die Gabe von Anästhetika während einer laufenden Therapie mit tri-/tetrazyklischen Antidepressiva kann mit einem erhöhten Risiko für Arrhythmien und Hypotonie einhergehen. Bei einer geplanten Operation ist dieses Arzneimittel möglichst mehrere Tage vorher abzusetzen; wenn ein notfallmäßiger Eingriff unausweichlich ist, ist der Anästhesist über die Therapie des Patienten in Kenntnis zu setzen.

Bei der Anwendung von Amitriptylin bei Patienten, die eine Hyperthyreose haben oder mit Schilddrüsen-Arzneimitteln behandelt werden, ist wegen drohender

Herzrhythmusstörun­gen große Vorsicht geboten.

Ältere Patienten sind besonders anfällig für orthostatische Hypotonie. Dieses Arzneimittel ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Krampfleiden, Harnverhalt,

Prostatahyper­trophie, Hyperthyreose, paranoider

Symptomatologie und fortgeschrittener hepatischer oder kardiovaskulärer Erkrankung, Pylorusstenose oder

paralytischem Ileus.

Bei Patienten mit der seltenen Kombination aus flacher Vorderkammer und engem Kammerwinkel können durch Dilatation der Pupille akute Glaukomattacken ausgelöst werden.

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Suizid/Suizid­gedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden.

Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimittelthe­rapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Bei Patienten mit bipolarer Störung ist eine Verschiebung hin zur Manie möglich – wenn der Patient in eine manische Phase eintritt, ist Amitriptylin abzusetzen.

Wie bei anderen Psychopharmaka beschrieben, kann Amitriptylin die Insulin- und Blutzuckerreaktion beeinflussen und bei Diabetikern eine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich machen. Die depressive Erkrankung selbst kann ebenfalls einen Einfluss auf den Glucosespiegel des Patienten haben.

Bei gleichzeitiger Gabe von trizyklischen Antidepressiva mit Anticholinergika oder Neuroleptika – insbesondere bei hohen Außentemperaturen – ist über Fälle von Hyperpyrexie berichtet worden.

Ein plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung kann Absetzsymptome wie Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schlafstörungen und Reizbarkeit hervorrufen.

Bei Patienten, die mit SSRI behandelt werden, ist Amitriptylin mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Serotonin-Syndrom

Die gleichzeitige Gabe von Buprenorphin/O­pioiden und anderen serotonergen Wirkstoffen wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRIs) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem SerotoninSyndrom, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere während des Behandlungsbeginns und der Dosiserhöhung.

Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

Enuresis nocturna

Vor Beginn der Behandlung mit Amitriptylin ist ein EKG durchzuführen, um das Vorliegen eines Long-QT-Syndroms auszuschließen.

Bei der Behandlung von Enuresis ist Amitriptylin nicht mit Anticholinergika zu kombinieren.

Suizidgedanken und -verhalten können auch zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva auftreten, die aufgrund einer anderen Erkrankung als einer Depression erfolgt; daher sind bei der Behandlung von Enuresis dieselben Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwic­klung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält,m Lactose und Natrium.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen

MAO-Hemmer (nicht-selektive ebenso wie selektive Inhibitoren der MAO A (Moclobemid) und MAO B (Selegilin)): –Gefahr eines Serotoninsyndroms (siehe Abschnitt 4.3).

Nicht empfohlene Kombinationen

Sympathomimetika : Amitriptylin kann die kardiovaskulären Effekte von Adrenalin, Ephedrin, Isoprenalin, Noradrenalin, Phenylephrin und Phenylpropanolamin verstärken (enthalten z.B. in Lokal- und Allgemainanästhe­tika und nasalen Dekongestiva).

Adrenorezeptor­blocker : Trizyklische Antidepressiva können die blutdrucksenkende Wirkung zentral wirkender Antihypertensiva wie z.B. Guanethidin, Betanidin, Reserpin, Clonidin und Methyldopa abschwächen. Es ist ratsam, jegliche antihypertensive Therapie für die Dauer der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva zu überprüfen.

Anticholinerga : Trizyklische Antidepressiva können die Effekte dieser Wirkstoffe auf Augen, zentrales Nervensystem, Darm und Harnblase verstärken; die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe ist zu vermeiden, da sie mit einem erhöhten Risiko für paralytischen Ileus, Hyperpyrexie usw. verbunden ist. Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika wie Chinidin, die Antihistaminika Astemizol und Terfenadin, bestimmte Antipsychotika – insbesondere Pimozid und Sertindol –, Cisaprid, Halofantrin und Sotalol), können das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen, wenn sie gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amitriptylin und Methadon ist Vorsicht geboten, da das Potenzial additiver Effekte auf das QT-Intervall und ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Wirkungen bestehen.

Auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Amitriptylin und Hypokaliämie induzierenden Diuretika (z. B. Furosemid) wird zu Vorsicht geraten.

Thioridazin : Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und Thioridazin (einem CYP2D6-Substrat) ist zu vermeiden, da die Metabolisierung von Thioridazin gehemmt wird und dadurch das Risiko für kardiale Nebenwirkungen steigt.

Tramadol : Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol (einem CYP2D6-Substrat) und trizyklischen Antidepressiva wie z. B. Amitriptylin erhöht das Risiko für Krampfanfälle und Serotoninsyndrom. Darüber hinaus kann diese Kombination die Metabolisierung von Tramadol in seine aktiven Metaboliten hemmen und dadurch die Tramadolkonzen­tration erhöhen und potenziell Opioid-Toxizität hervorrufen.

Antimykotika wie Fluconazol und Terbinafin erhöhen die Serumkonzentra­tionen von Trizyklika und die damit verbundene Toxizität. Es sind Fälle von Synkope und Torsade-de-Pointes aufgetreten.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erforderlich machen

ZNS dämpfende Arzneimittel: Amitriptylin kann die sedierende Wirkung von Alkohol, Barbituraten und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln verstärken.

Amitriptylin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Einnahme von: Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmer, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRIs) oder bestimmten Opioiden (z. B. Buprenorphin), da das Risiko für das Serotonin-Syndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva (TZA) einschließlich Amitriptylin werden vorwiegend durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isozyme CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert, die in der Population polymorph sind. Weitere an der Metabolisierung von Amitriptylin beteiligte Isozyme sind CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9.

CYP2D6-Inhibitoren : Das Isozym CYP2D6 kann durch verschiedene andere Arzneimittel gehemmt werden, z. B. Neuroleptika, Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer, Betablocker und Antiarrhythmika. Beispiele für starke CYP2D6-Inhibitoren sind Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin und Chinidin. Diese Arzneimittel können eine wesentliche Abschwächung des TZA-Metabolismus und eine deutliche Erhöhung der Plasmakonzentration bewirken. Wenn ein TZA

gleichzeitig mit einem anderen Arzneimittel angewandt werden soll, dass stark CYP2D6-inhibierend wirkt, ist die Überwachung der TZA-Plasmakonzentration in Betracht zu ziehen. Die Dosierung von Amitriptylin muss möglicherweise angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amitriptylin und Duloxetin, einem moderaten CYP2D6-Inhibitor, ist Vorsicht geboten.

Weitere Cytochrom-P450-Inhibitoren : Cimetidin, Methylphenidat und Calciumkanal-Blocker (wie z. B. Diltiazem und Verapamil) können die Plasmakonzentration trizyklischer Antidepressiva steigern und die damit verbundene Toxizität verstärken. Antimykotika wie Fluconazol (ein CYP2C9-Inhibitor) und Terbinafin (ein CYP2D6-Inhibitor) können Beobachtungen zufolge zur Erhöhung der Amitriptylin- und Nortriptylin-Serumkonzentra­tionen führen.

Die Isozyme CYP3A4 und CYP1A2 haben einen geringeren Anteil an der Metabolisierung von Amitriptylin. Für Fluvoxamin (einen starken CYP1A2-Inhibitor) wurde allerdings nachgewiesen, dass es die Amitriptylin-Plasmakonzentration erhöht; diese Kombination ist zu vermeiden. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen sind potenziell auch bei gleichzeitiger Anwendung von Amitriptylin und starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir zu erwarten.

Trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika inhibieren wechselseitig ihre Metabolisierung; dies kann zur Senkung der Krampfschwelle und zum Auftreten von Krampfanfällen führen. Gegebenenfalls muss die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden.

Cytochrom-P450-Induktoren : Orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Metabolisierung trizyklischer Antidepressiva verstärken und so deren Plasmakonzentration senken und die antidepressive Wirkung abschwächen.

In Gegenwart von Ethanol waren die freien AmitriptylinPlas­makonzentrati­onen und die Nortriptylin-Konzentration erhöht.

Die Plasmakonzentration von Amitriptylin kann durch Natriumvalproat und Valpromid erhöht werden. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Studiendaten zur Anwendung von Amitriptylin bei Schwangeren liegen nur in begrenztem Umfang vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Amitriptylin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und nur nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen.

Bei langfristiger Anwendung und nach Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft können Entzugssymptome beim Neugeborenen auftreten. Mögliche Symptome sind Reizbarkeit, Hypertonus, Tremor, unregelmäßige Atmung, ungenügendes Trinken und lautes Schreien sowie anticholinerge Symptome (Harnverhalt, Obstipation).

Stillzeit

Amitriptylin und seine Metaboliten treten in die Muttermilch über (entsprechend 0,6% – 1% der Dosis mütterlicherseits). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amitriptylin verzichtet werden soll/die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Amitriptylin bewirkte bei Ratten eine Senkung der Trächtigkeitsrate (siehe Abschnitt 5.3). Zu den Auswirkungen von Amitriptylin auf die menschliche Fruchtbarkeit liegen keine Daten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Amitriptylin ist ein Arzneimittel mit sedierender Wirkung.

Patienten, die Psychopharmaka erhalten, werden voraussichtlich Beeinträchtigungen der allgemeinen Aufmerksamkeit und Konzentration aufweisen und sollten daher gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können. Diese unerwünschten Wirkungen können durch gleichzeitigen Alkoholkonsum verstärkt werden.

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4.8    nebenwirkungen

Amitriptylin kann ähnliche Nebenwirkungen hervorrufen wie andere trizyklische Antidepressiva. Einige der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen, z. B. Kopfschmerzen, Tremor, Aufmerksamkeit­sstörungen, Obstipation und verringerte Libido, können auch Symptome der Depression sein und werden in der Regel schwächer, wenn der depressive Zustand sich bessert.

In der nachstehenden Auflistung gilt die folgende Konvention:

MedDRA-Systemorganklas­se/bevorzugte Bezeichnung;

Sehr häufig (> 1/10);

Häufig (> 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100);

Selten (> 1/10,000, < 1/1,000);

Sehr selten (<1/10,000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Es wurde über Fälle von suizidalen Gedanken oder Verhalten während der oder kurz nach Beendigung der Behandlung mit Amitriptylin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden, die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­Inhibitoren (SSRI) oder trizyklischen Antidepressiva (TCA) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Medizinisches Fachpersonal wird gebeten, alle vermuteten Nebenwirkungen über die Website zu berichten.

4.9    überdosierung

Symptome

Anticholinerge Symptome : Mydriasis, Tachykardie, Harnverhalt, trockene Schleimhäute, verminderte Darmmotilität. Krämpfe. Fieber. Plötzlich einsetzende ZNS-Depression. Herabgesetzte Bewusstseinslage mit Progression zum Koma. Atemdepression.

Kardiale Symptome : Arrhythmien (ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade-de-pointes-Tachykardie, Kammerflimmern). Im EKG zeigen sich charakteristis­cherweise verlängerte PR-Intervalle, verbreiterte QRS-Komplexe, verlängerte QT-Intervalle, flache oder invertierte T-Wellen, ST-Streckensenkung sowie Herzblock unterschiedlicher Schwere mit Progression zum Herzstillstand. Die Verbreiterung des QRS-Komplexes korreliert meist gut mit der Schwere der Toxizität nach einer akuten Überdosierung. Herzinsuffizienz, Hypotonie, kardiogener Schock. Metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyponatriämie. Arzneimittelüber­wachung nach der Markteinführung und Literatur berichteten über Fälle von Demaskierung des Brugada-Syndroms und Brugada-EKG-Mustern (BEP) bei Überdosierung von Amitriptylin.

Blutzuckerspiegel.

Kinder sind besonders anfällig für Kardiotoxizität, Krampfanfälle, Hyponatriämie.

Beim Aufwachen sind erneutes Auftreten von Verwirrtheit, Agitiertheit und Halluzinationen sowie Ataxie möglich.

Behandlung

1. Stationäre Aufnahme (Intensivstation), falls notwendig.

Die Behandlung erfolgt symptombezogen und supportiv.

2. ABC (airway, breathing, circulation – Atemwege,

Atmung, Kreislauf) beurteilen und nach Bedarf behandeln. Intravenösen Zugang legen. Engmaschig überwachen, auch in scheinbar unkomplizierten Fällen.

3. Auf klinische Merkmale untersuchen. Harnstoff und

Elektrolyte kontrollieren – auf niedrigen Kaliumspiegel achten und Urinausscheidung überwachen. Arterielle Blutgase kontrollieren – auf Azidose achten. Elektrokardio­graphie durchführen – auf QRS > 0,16 Sekunden achten.

4. Kein Flumazenil für eine reversible Aufhebung der

Benzodiazepinen­toxizität bei gemischten

Überdosierungen verabreichen.

5. Nur falls innerhalb einer Stunde nach einer potenziell

letalen Überdosis: Magenspülung erwägen.

6. Falls innerhalb einer Stunde nach der Einnahme: 50 g

medizinische Kohle verabreichen.

7. Atemwege durch Intubation offenhalten, falls

erforderlich. Behandlung mit Respirator wird angeraten, um einem Atemstillstand vorzubeugen. Herzfunktion kontinuierlich für 3 – 5 Tage mittels EKG überwachen. Behandlung des Folgenden in einer EinzelfallEntsche­idung

a. Verbreiterte QRS-Intervalle, Herzinsuffizienz

und ventrikuläre Arrhythmien

b. Kreislaufversagen

c. Hypotension

d. Hyperthermie

e. Krämpfe

f. Metabolische Azidose

8. Ruhelosigkeit und Krämpfe können mit Diazepam

behandelt werden.

9. Patienten, die Anzeichen von Toxizität zeigen, sind

mindestens 12 Stunden lang zu überwachen.

10. Monitoring für Rhabdomyolyse, falls der Patient für eine beträchtliche Zeit bewusstlos ist

11. Da eine Überdosierung oft absichtlich erfolgt, könnten Patienten während der Erholungsphase auf andere Weise einen Suizidversuch durchführen. Tod durch beabsichtigte oder versehentliche Überdosierung sind bei dieser Arzneimittelklasse bereits aufgetreten.

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidepressiva – Nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahme­hemmer (trizyklische Antidepressiva), ATC-Code: N06AA09

Wirkmechanismus

Amitriptylin ist ein trizyklisches Antidepressivum und Analgetikum. Es hat ausgeprägte anticholinerge und sedierende Eigenschaften. Es blockiert die Wiederaufnahme und somit die Inaktivierung von Noradrenalin und Serotonin an den Nervenendigungen. Indem die Wiederaufnahme dieser beiden Monoamin-Neurotransmitter verhindert wird, wird ihre Wirkung im Gehirn verstärkt. Dies scheint mit der antidepressiven Aktivität assoziiert zu sein.

Der Wirkmechanismus umfasst außerdem Ionenkanal-Blockaden der Natrium-, Kalium- und NMDA-Kanäle sowohl zentral als auch im Rückenmark. Die Noradrenalin-, Natrium-und NMDA-Effekte tragen bekanntermaßen zur Regulierung neuropathischer Schmerzen, Prophylaxe chronischer Spannungskopfschmer­zen und Migräneprophylaxe bei. Die schmerzreduzierende Wirkung von Amitriptylin beruht nicht auf seinen antidepressiven Eigenschaften.

Trizyklische Antidepressiva zeigen in unterschiedlichem Maße Affinität für Muscarin- und Histamin-H1-Rezeptoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Amitriptylin ist bei Erwachsenen in folgenden Anwendungsgebieten

nachgewiesen worden:

– Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

– Neuropathische Schmerzen

– Prophylaxe chronischer Spannungskopfschmer­zen

– Migräneprophylaxe

3

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Amitriptylin zur Behandlung von Enuresis nocturna ist bei Kindern ab 6 Jahren nachgewiesen worden (siehe Abschnitt 4.1).

Die empfohlenen Dosierungen sind in Abschnitt 4.2 aufgeführt. In der Indikation der Depression sind ausschließlich in der stationären Behandlung schwer depressiver Patienten Dosen von bis zu 200 mg täglich und gelegentlich bis zu 300 mg täglich angewendet worden.

Der antidepressive und analgetische Effekt setzt im Normalfall nach 2 – 4 Wochen ein, der sedative Effekt ist nicht verzögert.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Amitriptylin 10 mg und 25 mg Filmtabletten

Die orale Verabreichung von Tabletten resultiert in maximale Serumlevels in ca. 4 Stunden. (tmax = 3.89±1.87 Stunden; Bereich 1.93–7.98 Stunden). Nach peroraler Verabreichung von 50 mg liegt der Durchschnitt bei Cmax = 30.95±9.61 ng/ml; Bereich 10.85–45.70 ng/ml (111.57±34.64 nmol/l; Bereich 39.06–164.52 nmol/l). Die absolute orale DurchschnittsBi­overfügbarkeit ist 53% (Fabs = 0.527±0.123; Bereich 0.2190.756).

Amitriptylin 50 mg Filmtabletten

Nach oraler Einnahme wird Amitriptylin langsam, aber vollständig resorbiert. Aufgrund der häufig verzögerten Magen-Darm-Passage, werden maximale Plasmakonzentra­tionen nach 1 bis 5 (-8) Stunden erreicht.

Die systemische Bioverfügbarkeit beträgt im Verhältnis zur intravenösen Injektion etwa 50%.

Verteilung

Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen (Vd)β nach intravenöser Gabe beträgt 1.221 ± 280 L; Bereich 769–1.702 L (16 ± 3 l/kg).

Die Rate der Proteinbindung im Plasma beträgt rund 95%.

Sowohl Amitriptylin als auch sein Hauptmetabolit Nortriptylin passieren die Plazentaschranke.

Bei stillenden Frauen treten Amitriptylin und Nortriptylin in geringen Mengen in die Muttermilch über. Das Verhältnis der Konzentration/Plas­makonzentrati­on beträgt bei Frauen 1:1. Die geschätzte tägliche Wirkstoffexposition (Amitriptylin + Nortriptylin) des Säuglings beläuft sich auf durchschnittlich 2% der entsprechenden mütterlichen gewichtsbezogenen Amitriptylin-Dosis der Mutter (in mg/kg) (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

In vitro, erfolgt der Stoffwechsel von Amitriptylin hauptsächlich durch Demethylierung (CYP2C19, CYP3A) und Hydroxylierung (CYP2D6), gefolgt von der Konjugation mit Glucuronsäure Weitere beteiligte Isoenzyme sind CYP1A2 und CYP2C9. Die Metabolisierung unterliegt dem Einfluss genetischer Polymorphie. Der hauptsächlich aktive Metabolit ist das sekundäre Amin, Nortriptylin.

Nortriptylin hemmt stärker die Noradrenalin- als die SerotoninWiede­raufnahme, während Amitriptylin die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin in gleichem Maße inhibiert. Weitere Metaboliten wie z. B cis- und trans-10-hydroxyamitriptylin sowie cis- und trans-10-hydroxynortriptylin zeigen ein ähnliches Profil wie Nortriptylin, sind allerdings erheblich schwächer. Demethylnortrip­tylin und Amitriptylin-N-Oxid liegen im Plasma nur in geringen Mengen vor; der letztere Metabolit ist nahezu inaktiv. Alle Metaboliten sind weniger anticholinerg als Amitriptylin und Nortriptylin. Im Plasma dominiert mengenmäßig das Gesamt-10-hydroxynortrip­tylin, doch der Großteil der Metaboliten ist konjugiert.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit (t½ β) von Amitriptylin nach oraler Anwendung beträgt rund 25 Stunden (24,65 ± 6,31 Stunden; Bereich 16,49 – 40,36 Stunden). Die mittlere systemische Clearance (Cls) beträgt 39,24 ± 10,18 l/h; Bereich 24,53 – 53,73 l/h.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin. Der Anteil der renalen Ausscheidung von unverändertem Amitriptylin ist unbedeutend (rund 2 %).

Die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Amitriptylin + Nortriptylin werden bei den meisten Patienten innerhalb einer Woche erreicht; im Steady-State nach Behandlung mit konventionellen Tabletten dreimal täglich setzt sich der Plasmagehalt rund um die Uhr zu etwa gleichen Teilen aus Amitriptylin und Nortriptylin zusammen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind längere Halbwertszeiten und niedrigere orale Clearance-Werte (Clo) infolge einer niedrigeren Metabolisierun­gsrate nachgewiesen worden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine Leberfunktion­sstörung kann durch beeinträchtigte hepatische Extraktion zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen führen; bei diesen Patienten ist das Arzneimittel daher nur mit Vorsicht hinsichtlich Dosierung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Nierenfunktion­sstörung hat keinen Einfluss auf die Kinetik

Polymorphie

Die Metabolisierung unterliegt dem Einfluss genetischer Polymorphie (CYP2D6 und CYP2C19) (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Zusammenhang

Die Plasmakonzentra­tionen von Amitriptylin und Nortriptylin variieren sehr stark zwischen den Individuen, und es konnte bisher keine einfache Korrelation mit dem therapeutischen Ansprechen nachgewiesen werden. Die therapeutische Plasmakonzentration bei depressiven Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) beträgt ca. 80 – 200 ng/ml (~280 – 700 nmol/l) (Amitriptylin + Nortriptylin).

Konzentrationen oberhalb von 300 – 400 ng/ml sind mit erhöhtem Risiko für Störungen der kardialen Erregungsleitung in Form einer Verbreiterung des QRS-Komplexes oder eines AV-Blocks assoziiert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Amitriptylin inhibiert in mikromolaren Konzentrationen, die im oberen Bereich therapeutischer Plasmakonzentra­tionen liegen, Ionenkanäle, die für die Repolarisation im Herzen verantwortlich sind (hERG-Kanäle). Dadurch kann Amitriptylin potenziell das Risiko für Herzrhythmusstörun­gen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Das genotoxische Potential von Amitriptylin ist in verschiedenen Studien in vitro und in vivo untersucht worden. Obwohl die Ergebnisse zum Teil widersprüchlich sind, kann insbesondere ein Potenzial für die Induktion chromosomaler Aberrationen nicht ausgeschlossen werden. Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden bisher nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstu­dien mit Mäusen, Ratten und Kaninchen, denen Amitriptylin oral in Dosen von 2 – 40 mg/kg/Tag (was dem bis zu 13-Fachen der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis Amitriptylin von 150 mg/Tag oder 3 mg/kg/Tag bei einem Körpergewicht von 50 kg entspricht), wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Allerdings weisen Daten aus der Literatur auf ein Risiko von Fehlbildungen und eine Verzögerung der Ossifikation bei Mäusen, Hamstern, Ratten und Kaninchen beim 9 – 33fachen der maximalen empfohlenen Dosis, hin. Bei Ratten lag eine mögliche Assoziation mit einer Auswirkung auf die Fertilität (in Form einer niedrigeren Trächtigkeitsrate) vor. Der Grund für diese Auswirkung auf die Fertilität ist nicht bekannt.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Filmüberzug

Amitriptylin-Micro Labs 10 mg Filmtabletten

Opadry gelb 03A82450 bestehend aus

Amitriptylin-Micro Labs 25 mg Filmtabletten

Opadry braun 03A86954 bestehend aus

Amitriptylin-Micro Labs 50 mg Filmtabletten

Opadry braun 03A86955 bestehend aus

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

36 Monate.

Nur Tablettenbehältnis.

Die Filmtabletten können 6 Monate nach Öffnen des Tablettenbehältnis­ses angewendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVdC/PE-Aluminium-Blisterpackungen im Umkarton:

Packungsgrößen: 10, 20, 50 und 100 Filmtabletten.

Auch erhältlich im Tablettenbehältnis aus Propylen mit 500 Filmtabletten.

6.6    Hinweise für die Entsorgung.

Keine besonderen Anforderungen.

7    inhaber der zulassung

Micro Labs GmbH

Lyoner Straβe 20

60528 Frankfurt am Main

Deutschland

8    zulassungsnummer(n)

Amitriptylin-Micro Labs 10 mg Filmtabletten – 81170.00.00

Amitriptylin-Micro Labs 25 mg Filmtabletten – 81171.00.00

Amitriptylin-Micro Labs 50 mg Filmtabletten – 81172.00.00

9    datum der erteilung der

08.10 2012/23­.03.2017

10    stand der information

Januar 2024