Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.      BEZEICHNUNG      DES

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten

Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND

QUANTITATIVE

ZUSAMMENSETZUNG

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 3,34 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbe-silat).

Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 3,34 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als Amlodipin-besilat).

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 6,68 mg Perindopril) und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbe-silat).

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-Erbumin (entsprechend 6,68 mg Perindopril) und 10 mg Amlodipin (als Amlodipin-besilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, runde, leicht bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung U 1 auf einer Seite der Tablette, Durchmesser: 7 mm

Amlessa 4 mg/10 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, kapselförmige, bikonvexe Tabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletten haben die Prägung U auf der einen Seite und 2 auf der anderen Seite der Bruchkerbe. Abmessungen: 12,5 mm x 5,5 mm. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit der Prägung U 3 auf einer Seite der Tablette, Durchmesser: 9 mm

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten:

weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit abgeschrägten Kanten und

Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tabletten haben die Prägung U auf der einen Seite und 4 auf der anderen Seite der Bruchkerbe. Durchmesser: 9 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Amlessa wird angewendet als Substitutionsthe­rapie zur Behandlung der essentiellen Hypertonie und/oder stabilen koronaren Arterienkrankheit bei Patienten, die bereits mit der gleichzeitigen Gabe von Perindopril und Amlodipin im selben Dosierungsbereich wie in der Kombination eingestellt sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette täglich.

Die feste Dosiskombination ist für die Initialtherapie nicht geeignet.

Sollte eine Änderung der Dosierung erforderlich sein, kann die Dosierung von Am-lessa verändert werden oder es kann die Dosisanpassung der Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Die Eliminierung von Amlessa ist bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert. Deshalb gehört zur normalen ärztlichen Praxis eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium.

Amlessa kann bei Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance ≥ 60 ml/min angewendet

werden und ist nicht geeignet für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 60 ml/min. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosisanpassung der Einzelkomponenten empfohlen.

Amlodipin wird in ähnlicher Dosierung in älteren und jüngeren Patienten gleich gut toleriert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollte eine Erhöhung der Dosis mit Vorsicht erfolgen. Änderungen der Amlodipin Plasmakonzentration korrelieren nicht mit dem Schweregrad der eingeschränkten Nierenfunktion. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Für Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung liegen keine Dosierungsempfeh­lungen vor; deshalb sollte die Dosis vorsichtig ausgewählt und am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Um die optimale Initialdosis und Erhaltungsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu bestimmen, sollte eine individuelle Dosisanpassung der Einzelkomponenten Amlodipin und Perindopril vorgenommen werden. Die Pharmakokinetik von Amlodipin wurde bei schweren Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht. Die Therapie mit Amlodipin sollte bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen mit der geringsten Dosis eingeleitet und langsam angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Amlessa sollte bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril und Amlodipin in Kombination bei Kindern unter 18 Jahren nicht nachgewiesen ist.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Eine Tablette am Tag sollte als Einzeldosis, bevorzugt am Morgen und vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Die Amlodipin-Komponente betreffend

– Schwere Hypotonie,

– Überempfindlichkeit gegen Amlodipin oder jedes andere Dihydropyridin­derivat

– Schock, einschließlich kardiogener Schock

– Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hochgradige Aortenstenose)

– Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt

Amlessa betreffend

Alle Kontraindikationen die Einzelkomponenten betreffend, wie oben aufgeführt, treffen auch auf die Fixkombination Am-lessa zu.

– Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

sin-II-Rezeptor-Antagonisten. Die Einnahme von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium sowie Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme von Perindopril und einer der o.g. Arzneimittel angemessen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit einem ACE-Hemmer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Amlodipin-Komponente betreffend:

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei einer hypertensiven Krise konnten nicht bestätigt werden

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

In einer Langzeit, Placebo-kontrollierten Studie in Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) war die berichtete Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse und das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die Halbwertszeit von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlängert und die AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verab-

reicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können eine langsame Dosistitration sowie eine engmaschige Überwachung notwendig sein.

Anwendung bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten sollte eine Dosiserhöhung mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung bei Niereninsuffi­zienz:

Amlodipin kann bei Patienten mit Nierenversagen in normaler Dosierung angewendet werden. Veränderungen der Plasmakonzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktion­sstörung. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Amlessa betreffend:

Alle Warnhinweise die Einzelkomponenten betreffend, wie oben aufgeführt, beziehen sich auch auf die Fixkombination Amlessa.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Amlessa mit Lithium, kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumsupplementen wird nicht empfohlen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei".

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnah­men:

CYP3A4-Induktoren: Bei gleichzeitiger

Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ]).

CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige

Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika,

Makrolide wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle und eine Dosisanpassung notwendig werden.

Bei Patienten, die Clarithromycin zusammen mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Amlodipin wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert gewisse Vorsichtsmaßnah­men:

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Arzneimittel mit antihypertensiven Eigenschaften.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut. Um die Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren: TOR-Inhibitoren, wie z. B. Si-rolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3ASubstrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposititon erhöhen.

Ciclosporin: Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Ciclosporin und Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplan­tation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkon­zentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplan­tation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Simvastatin: Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer 77% igen Erhöhung der Simvastatinex­position. Bei Patienten, die Amlodipin erhalten, ist die Dosis von Simvastatin auf 20 mg täglich zu beschränken.

Andere Kombinationen:

In klinischen Interaktionsstudien hat Amlodipin nicht die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin beeinflusst.

Die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin mit Grapefruits oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Amlessa betreffend:

Die gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnah­men:

Baclofen: Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks sowie ggf. Dosisanpassung des Antihypertensivums.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert gewisse Vorsichtsmaßnah­men:

– Antihypertensiva (wie z. B. BetaBlocker) und Vasodilatatoren:

Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Perindopril und Amlodipin verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einem weiteren Absinken des Blutdrucks führen und sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

– Kortikoide, Tetracosactid: Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Wasserretention durch Kortikoide).

– Alpha-Blocker (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotonie.

– Amifostin: kann die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin verstärken.

– Trizyklische Antidepressi-

va/Antipsycho­tika/Anästheti­ka: erhöhte antihypertensive Wirkung und erhöhtes Risiko für eine orthostatische Hypotension.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit ACEHemmern ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealter­nativen zur Verfügung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit

Perindopril

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Amlessa nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn

Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Amlodipin

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Amlodipin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Amlodipin Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Perindopril

Es sind keine Auswirkung auf die Fortpflanzungsfähig­keit oder Fertilität bekannt.

Amlodipin

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Nebenwirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Amlessa auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Amlodipin kann geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten an Schwindel, Kopfschmerzen, Ermüdung, Abgeschlagenheit oder Übelkeit

leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8    nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Behandlung mit Perindopril oder Amlodipin. Einzeln gegeben, am häufigsten berichtet: Ödeme, Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen (vor allem zu Behandlungsbeginn), Geschmacksstörun­gen,

Parästhesie, Sehverschlechterung (einschließlich Doppeltsehen), Tinnitus, Vertigo, Palpitationen, Flush, Hypotonie (und Folgeerscheinungen einer Hypotonie), Dyspnoea, Husten, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten, Diarrhö, Verstopfung, Pruritus, Ausschlag, Exanthem, Gelenkschwellungen (Knöchel

schwellungen), Muskelspasmen, Asthenie, Ermüdung.

Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-

Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

, anzuzeigen.

4.9 überdosierung

kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (2448 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebun­gsmaßnahmen (einschließlich Flüssigkeitsüber­schuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung können Auslöser sein.

Behandlung: Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund einer Überdosis Amlodipin bedarf es aktiver Unterstützung des HerzKreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten sowie Überwachung der Flüssigkeitsbilanz und der Urinausscheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern dieser nicht kontraindiziert ist. Intravenös verabreichtes Calci-umgluconat kann zur Aufhebung der Effekte der Calciumkanalbloc­kade von Nutzen sein.

In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Amlodipin die Resorption von Amlodipin reduziert wird.

Da Amlodipin in großem Umfang an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

Für Perindopril liegen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nur begrenzt Daten vor. Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung von ACEHemmern in Verbindung gebracht wurden, zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörun­gen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Die Behandlung der Wahl bei Überdosierung ist die Infusion von Natriumchlori­dlösung. Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar, kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenösen Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher­Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Serumelektrolyt- und KreatininKonzen­trationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Kardiovaskulärer Tod

Krankenhausein­weisung wegen Herzinsuffizienz

Herzstillstand mit Wiederbelebung Neu aufgetretene periphere Gefäßkrankheit

Abkürzungen: KI, Konfidenzintervall

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHAGrad II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.

Eine placebokontro­llierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III bis IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACEHemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebokontro­llierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer suggestiven oder zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Studie zur Vorbeugung eines Herzinfarktes (ALLHAT):

Die randomisierte doppelblinde Studie ALLHAT (Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) wurde durchgeführt, um die Auswirkungen neuer Therapieansätze auf Mortalität und Morbidität zu vergleichen: täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Calciumkanal­blocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlortalidon (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hyperto­niepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durch-

schnittlich 4,9 Jahre beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myokardinfarkt oder Apoplex in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene atherosklerotische HerzKreislauf-Erkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %) HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte linksventrikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipintherapie und der Chlortalidonthe­rapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied: RR 0,98; 95 %-KI (0,90–1,07) p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipingruppe im Vergleich mit der Chlor-talidongruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 %-KI [1,25–1,52] p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipintherapie und der Chlortalidonthe­rapie keine signifikanten Unterschiede: RR 0,96; 95 %-KI [0,89–1,02] p=0,2.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei Spitzenkonzen­trationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro -Versuche haben gezeigt, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaproteine gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation und Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Im Urin werden 10 % der unveränderten Substanz sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Ältere Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentra­tionen von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Personen gleich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit führt. Erhöhung der AUC und der Eliminationshal­bwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz waren für die Patienten Altersgruppe wie erwartet.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Lebererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Perindopril

In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die Niere, mit reversibler Schädigung.

Mutagenität wurde weder bei in vitro – noch bei in vivo -Studien beobachtet.

Studien zur Reproduktionsto­xizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Affen) ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie nachteilige Effekte in der späten fetalen Entwicklung verursachen, die bei Nagern und Kaninchen zum Tod des Fötus und kongenitalen Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität war we-

der bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.

Amlodipin

Reproduktionsto­xizität

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse gleich viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen-oder auf dem Chromosomenniveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumhydrogen­carbonat Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke (Mais) Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Temperatur-Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung (OPA/Al/PVCAl-Folie): 10, 30, 60, 90 und 100 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung

(OPA/Al/PVCAl-Folie): 10 × 1, 30 × 1,

60 × 1, 90 × 1, 100 × 1 Tabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–266

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Amlessa 4 mg/5 mg Tabletten: 97707.00.00

Amlessa 4mg/10 mg Tabletten: 97708.00.00

Amlessa 8 mg/5 mg Tabletten: 97709.00.00

Amlessa 8 mg/10 mg Tabletten:

97710.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

24. Oktober 2017

10.    stand der information

Januar 2024