Anagrelide Mylan - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Anagrelidhydrochlo­rid 1 H2O entsprechend 0,5 mg Anagrelid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel enthält ca. 59,5 mg Lactose.

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Anagrelidhydrochlo­rid 1 H2O entsprechend 1 mg Anagrelid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Hartkapsel enthält ca. 119 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel (Kapsel)

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Kapsel der Größe 4 (ca. 14,3 × 5,3 mm) mit opakem, weißen Kapselober- und Unterteil. Die Kapsel ist mit weißem bis cremefarbenem Pulver gefüllt.

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Kapsel der Größe 4 (ca. 14,3 × 5,3 mm) mit grauem Kapselober- und Unterteil. Die Kapsel ist mit weißem bis cremefarbenem Pulver gefüllt.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Anagrelid wird angewendet zur Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl bei Risikopatienten mit essenzieller Thrombozythämie (ET), die ihre derzeitige Therapie nicht vertragen oder deren erhöhte Thrombozytenzahl durch ihre derzeitige Therapie nicht auf ein akzeptables Maß gesenkt werden kann.

Risikopatient

Ein Risikopatient mit essenzieller Thrombozythämie ist ein Patient, der eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

> 60 Jahre alt oder Thrombozytenzahl > 1.000 × 109/l oder thrombohämorrha­gische Ereignisse in der Anamnese.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Anagrelid sollte durch einen Kliniker eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung der essenziellen Thrombozythämie verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei verteilten Dosen (0,5 mg/Dosis) oral verabreicht werden.

Die Anfangsdosis muss mindestens eine Woche lang aufrechterhalten werden. Nach einer Woche kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600 × 109/l erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150 × 109/l und 400 × 109/l. Die Dosiserhöhung darf in keiner Woche 0,5 mg/Tag überschreiten, und die empfohlene maximale Einzeldosis darf 2,5 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.9). Während der klinischen Entwicklung wurden Dosen in Höhe von 10 mg/Tag verwendet.

Die Wirkungen der Behandlung mit Anagrelid müssen regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Anfangsdosis höher liegt als 1 mg/Tag, muss die Thrombozytenzahl während der ersten Behandlungswoche alle zwei Tage und anschließend mindestens einmal wöchentlich ermittelt werden, bis eine stabile Erhaltungsdosis erreicht ist. Normalerweise lässt sich innerhalb von 14 bis 21 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Senkung der Thrombozytenzahl beobachten, und bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechen bei einer Dosis von 1 bis 3 mg/Tag erreichen und aufrechterhalten (weitere Informationen zu klinischen Wirkungen siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Aufgrund der zwischen älteren und jüngeren Patienten mit ET beobachteten pharmakokinetischen Unterschiede (siehe Abschnitt 5.2) ist zur Erreichung eines für den Einzelfall optimierten Anagrelid-Dosierungsschemas weder ein anderes Schema für die Therapieeinleitung noch eine andere Dosistitration­sstufe erforderlich.

Während der klinischen Entwicklung waren ca. 50 % der mit Anagrelid behandelten Patienten über 60 Jahre alt, und bei diesen Patienten waren keine altersspezifischen Dosisänderungen erforderlich. Allerdings war bei Patienten in dieser Altersgruppe wie erwartet die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale Wirkungen) doppelt so hoch.

Patienten mit Nierenschäden

Für diese Patientenpopulation liegen begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Daher müssen die potenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberschäden

Für diese Patientenpopulation liegen begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Der Leberstoffwechsel ist allerdings der wichtigste Weg für die Anagrelid-Clearance, und daher ist zu erwarten, dass die Leberfunktion diesen Prozess beeinflusst. Deshalb wird empfohlen, Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung nicht mit Anagrelid zu behandeln. Die potenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anagrelid bei Kindern sind bisher noch nicht erwiesen. Für Kinder und Jugendliche liegen nur sehr begrenzte Erfahrungswerte vor; bei der Anwendung von Anagrelid in dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten. Da keine spezifischen Leitlinien für Kinder und Jugendliche vorliegen, gelten die diagnostischen Kriterien der WHO für die Diagnose von ET bei Erwachsenen auch als relevant für Kinder und Jugendliche. Die diagnostischen Leitlinien für essenzielle Thrombozythämie müssen sorgfältig beachtet werden, und in Fällen, in denen Unsicherheit besteht, sollte die Diagnose in regelmäßigen Abständen neu bewertet werden. Dabei sollte eine Unterscheidung zwischen hereditärer und sekundärer Thrombozytose getroffen werden, was eine genetische Analyse und Knochenmarkbiopsie einschließen kann.

Bei pädiatrischen Hochrisiko-Patienten wird im typischen Fall eine zytoreduktive Therapie in Erwägung gezogen.

Eine Behandlung mit Anagrelid sollte nur dann initiiert werden, wenn der Patient Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit zeigt oder an Thrombose leidet. Nach Einleitung der Behandlung müssen Nutzen und Risiken der Anagrelidtherapie in regelmäßigen Abständen überwacht und der Bedarf für die Fortsetzung der Behandlung muss regelmäßig evaluiert werden.

Die Thrombozyten-Zielwerte werden vom behandelnden Arzt für jeden Patienten individuell festgelegt.

Bei pädiatrischen Patienten, die nach ca. 3 Monaten nicht zufriedenstellend auf die Behandlung ansprechen, sollte das Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Kapseln müssen im Ganzen geschluckt werden. Der Kapselinhalt darf nicht zerdrückt oder in einer Flüssigkeit verdünnt werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung.

Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Leberschädigung

Die potenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Anwendung des Mittels bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-Fache des oberen Normalgrenzwerts) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Nierenschädigung

Die potenziellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Überwachung

Die Therapie erfordert eine enge klinische Überwachung des Patienten einschließlich vollständigen Blutbildes (Hämoglobin und Leukozyten- und Thrombozytenzahl) und Tests zur Bewertung der Leberfunktion (ALT und AST) und der Nierenfunktion (Serumkreatinin und Harnstoff) sowie der Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Kalzium).

Thrombozyten

Die Thrombozytenzahl erhöht sich innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen von Anagrelid und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinaus kommen kann. Die Thrombozyten sollten daher regelmäßig überwacht werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Über schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen, darunter Fälle von Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie und Herzinsuffizienz, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, wie z. B. einem angeborenen Long-QT-Syndrom, einer bekannten Vorgeschichte mit erworbener QTc-Verlängerung, Arzneimitteln, welche eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen können, und Hypokaliämie.

Vorsicht ist ferner geboten bei Populationen, bei denen es u. U. zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, kommen kann, wie z. B. bei beeinträchtigter Leberfunktion oder bei der Anwendung mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist ratsam, Patienten engmaschig auf eine Wirkung auf das QTc-Intervall zu überwachen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Anagrelid-Behandlung eine kardiovaskuläre Voruntersuchung, inklusive Ausgangs-EKG und Echokardiographie durchzuführen. Alle Patienten sollten regelmäßig während der Therapie auf Anhaltspunkte für kardiovaskuläre Wirkungen überwacht werden (z. B. EKG oder Echokardiographie), die eine weitere kardiovaskuläre Untersuchung und Abklärung erforderlich machen könnten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Anagrelid korrigiert werden und während der Therapie sind regelmäßige Kontrollen erforderlich.

Anagrelid hemmt zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund seiner positiv inotropen und chronotropen Wirkungen sollte Anagrelid bei Patienten jeden Alters mit bekannter oder vermuteter Herzerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Darüber hinaus kam es auch bei Patienten ohne Verdacht auf eine Herzerkrankung und mit Normalbefunden bei der kardiovaskulären Voruntersuchung zu schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen.

Anagrelid sollte nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.

Pulmonale Hypertonie

Über Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten Patienten berichtet. Vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer zugrunde liegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Anagrelid bei Kindern liegen nur sehr begrenzte Daten vor, und daher darf Anagrelid in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).

Wie bei Erwachsenen sollten vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung ein großes Blutbild erstellt sowie die Herz-, Leber- und Nierenfunktion überprüft werden. Die Krankheit kann zu Myelofibrose oder AML fortschreiten. Zwar ist die Rate dieser Progression nicht bekannt, aber bei Kindern ist der Krankheitsverlauf länger und es kann daher ein erhöhtes Risiko für eine maligne Entartung im Vergleich zu Erwachsenen bestehen. Kinder sollten regelmäßig nach entsprechenden klinischen Standardpraktiken, wie z. B. körperlichen Untersuchungen, Beurteilungen der relevanten Krankheitsmarker und Knochenmarkbiopsien auf das Fortschreiten der Erkrankung überwacht werden.

Etwaige Auffälligkeiten sollten umgehend abgeklärt werden und es sollten angemessene Maßnahmen, wie u. a. eine Senkung der Dosis, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung, ergriffen werden.

Klinisch relevante Wechselwirkungen

Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III (PDE III). Eine gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und anderen PDE III-Hemmern wie Milrinon, Amrinon, Enoximon, Olprinon und Cilostazol wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden Blutungsereignissen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Bestandteile

Anagrelid Mylan enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Anagrelid Mylan enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bisher wurden nur wenige pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Studien zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Anagrelid und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Anagrelid

In-vivo-Wechselwirkun­gsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.

CYP1A2-Inhibitoren

Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. CYP1A2 wird durch eine Reihe von

Arzneimitteln gehemmt, u. a. durch Fluvoxamin und Enoxacin, und solche Arzneimittel könnten theoretisch einen ungünstigen Einfluss auf die Clearance von Anagrelid haben.

CYP1A2-Induktoren

CYP1A2-Induktoren (wie Omeprazol) könnten die Exposition gegenüber Anagrelid herabsetzen

(siehe Abschnitt 5.2). Die Auswirkungen auf das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Anagrelid sind nicht bekannt. Deshalb wird bei Patienten, die gleichzeitig CYP1A2-Induktoren einnehmen, zu einer Überwachung klinischer und biologischer Parameter geraten. Bei Bedarf kann eine Anpassung der Anagrelid-Dosis vorgenommen werden.

Wirkungen von Anagrelid auf andere Wirkstoffe

Anagrelid weist eine geringgradige hemmende Aktivität gegenüber CYP1A2 auf, und dies

könnte ein theoretisches Potenzial für eine Wechselwirkung mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bieten, die ebenfalls diesen Clearance-Mechanismus verwenden, wie z. B. Theophyllin.

Anagrelid hemmt PDE III. Die Wirkung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie

etwa die inotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, könnte durch Anagrelid verstärkt werden.

In-vivo-Wechselwirkun­gsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin oder Warfarin nicht beeinträchtigt.

In den zur Behandlung der essenziellen Thrombozythämie empfohlenen Dosen könnte

Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die Thrombozytenfun­ktion hemmen oder modifizieren, wie z. B. Acetylsalicylsäure.

Nach einer klinischen Wechselwirkun­gsstudie bei gesunden Probanden sind bei gleichzeitiger

wiederholter Verabreichung von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Acetylsalicylsäure 75 mg die thrombozytenag­gregationshem­menden Wirkungen jeder der beiden Wirkstoffe möglicherweise stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen Patienten mit ET, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten massive Blutungen auf. Daher müssen die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn der Behandlung abgeschätzt werden.

Anagrelid könnte bei manchen Patienten zu Darmstörungen führen und die Resorption von

hormonalen oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante

Änderung der systemischen Exposition.

Die Wirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch

relevant für die Anwendung von Anagrelid betrachtet.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Anagrelid entsprechende Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten aus der Anwendung von Anagrelid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Daher wird die Anwendung von Anagrelid während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Wird Anagrelid während der Schwangerschaft verwendet oder wird die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anagrelid/Meta­bolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Anagrelid/Meta­bolite in die Milch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Anagrelid unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vor. Bei männlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähig­keit festgestellt. Bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörun­gen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung berichtet. Patienten, bei denen während der Einnahme von Anagrelid Schwindel auftritt, wird geraten, keine Kraftfahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3 dieser Studien wurden 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Unbedenklichkeit untersucht.

In diesen Studien wurden 22 Patienten bis zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.

In einer späteren Studie wurden 3660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Unbedenklichkeit untersucht. In dieser Studie wurden 34 Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anagrelid waren: Kopfschmerzen (ca. 14 %), Palpitationen (ca. 9 %), Flüssigkeitsre­tention und Übelkeit (jeweils ca. 6 %) und Diarrhö (ca. 5 %). Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (Hemmung von PDE III) zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese Wirkungen verringern helfen (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien, aus nach der Zulassung durchgeführten Sicherheitsstudien und aus Spontanmeldungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen sind sie wie folgt eingeteilt: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); Selten (> 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Panzytopenie Thrombozytopenie Blutungen Ekchymose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Flüssigkeitsre­tention

Ödem

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindel

Depression Amnesie Verwirrung Schlaflosigkeit Parästhesie Hypästhesie Nervosität Mundtrockenheit

Migräne Dysarthrie Somnolenz Koordinationsa­nomalien

Augenerkrankungen

Diplopie Sehfähigkeitsa­nomalien

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Herzerkrankungen

Tachykardie

Palpitationen

Ventrikuläre Tachykardie Herzinsuffizienz Vorhofflimmern Supra ventrikuläre Tachykardie Arrhythmie Hypertonie Synkope

Myokardinfarkt Kardiomyopathie Kardiomegalie Perikarderguss Angina pectoris Orthostatische Hypotonie Vasodilatation PrinzmetalAngina

Torsade de pointes

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pulmonale Hypertonie Pneumonie Pleuraeffusion Dyspnoe Epistaxis

Lungeninfiltrate

Interstitielle Lungenerkrankung einschließlich Pneumonitis und allergische Alveolitis

Erkrankungen des Gastro intestin al-trakts

Diarrhö Erbrechen

Bauchschmerzen Übelkeit Flatulenz

Gastrointestinale Blutungen Pankreatitis Anorexie Dyspepsie Obstipation Magen-DarmStörungen

Kolitis

Gastritis

Zahnfleischbluten

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhte

Leberenzyme

Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Ausschläge

Alopezie

Pruritus

Hautverfärbungen

Trockene Haut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kn ochenerkran-kungen

Arthralgie Myalgie Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Impotenz

Nierenversagen Nykturie

Tubulo-interstitielle Nephritis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit

Schmerzen im Brustkorb Fieber Schüttelfrost Unwohlsein

Grippeähnliches Syndrom Schmerzen

Asthenie

MedDRA-Systemorganklasse

Häufigkeit der Nebenwirkungen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Schwäche

Un te rsu chungen

Erhöhte

Kreatininkonzen­tration im Blut

Kinder und Jugendliche

48 Patienten im Alter von 6 bis einschließlich 17 Jahren (19 Kinder und 29 Jugendliche) haben Anagrelid über bis zu 6,5 Jahre entweder in klinischen Studien oder im Rahmen eines Krankheitsregisters erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Die meisten der beobachteten unerwünschten Ereignisse waren unter diejenigen einzuordnen, die in der Fachinformation aufgelistet sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor, die keinen aussagefähigen Vergleich zwischen Erwachsenen und Kindern bzw. Jugendlichen gestatten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das iaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Nach der Zulassung sind Fallberichte über eine absichtliche Überdosierung mit Anagrelid eingegangen. Die berichteten Symptome umfassten Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptome gingen unter konservativer Behandlung zurück.

Es wurde nachgewiesen, dass Anagrelid bei höherer Dosierung als die empfohlenen Dosen zur Blutdrucksenkung führt, was gelegentlich eine Hypotonie auslösen kann. Eine 5-mg-Einzeldosis Anagrelid kann zu einer Blutdrucksenkung führen, die für gewöhnlich mit Schwindelgefühlen einhergeht.

Ein spezifisches Antidot für Anagrelid wurde bisher nicht ermittelt. Bei Überdosierung ist eine enge klinische Überwachung des Patienten erforderlich; dies umfasst die Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf Thrombozytopenie. Die Dosis sollte je nach Bedarf entweder verringert oder abgesetzt werden, bis die Thrombozytenzahl wieder innerhalb des Normalbereichs li­egt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX35.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus, anhand dessen Anagrelid die Thrombozytenzahl im Blut verringert, ist nicht bekannt. In Zellkultur-Studien unterdrückte Anagrelid die Expression von

Transkription­sfaktoren wie GATA-1 und FOG-1, die für die Megakaryozytopoese erforderlich sind, was letztendlich zu einer herabgesetzten Thrombozytenbildung führte.

In-vitro- Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen haben nachgewiesen, dass die hemmende

Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung beim Menschen über eine Verzögerung der

Megakaryozyten­reifung und eine Verringerung ihrer Größe und Ploidie vermittelt wird. Hinweise auf ähnliche In-vivo- Wirkungen wurden bei Knochenmarksbi­opsieproben behandelter Patienten beobachtet.

Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodieste­rase III.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anagrelid als thrombozytensen­kendes Mittel wurde in vier offen geführten, nicht kontrollierten klinischen Studien untersucht (Studiennummern 700–012, 700–014, 700–999 und 13970–301), an denen mehr als 4000 Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) beteiligt waren. Bei Patienten mit essenzieller Thrombozythämie wurde das vollständige Ansprechen definiert als eine Senkung der Thrombozytenzahl auf < 600 × 109/1 oder als eine Senkung von > 50 % gegenüber dem Ausgangswert sowie eine Aufrechterhaltung der Senkung über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen. In den Studien 700–012, 700–014, 700–999 und 13970–301 betrug die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen zwischen 4 und 12 Wochen. Ein klinischer Nutzen im Hinblick auf thrombohämorrha­gische Ereignisse wurde bisher nicht überzeugend nachgewiesen.

Wirkungen auf die Herzfrequenz und das QTc-Intervall

Die Wirkung von zwei Dosisstärken von Anagrelid (Einzeldosen zu 0,5 mg und 2,5 mg) auf die Herzfrequenz und das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Crossover-Studie an gesunden erwachsenen Männern und Frauen bewertet.

In den ersten 12 Stunden war ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz zu beobachten, wobei etwa zur Zeit der Höchstkonzentra­tionen ein maximaler Anstieg auftrat. Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden p. a. auf und betrug +7,8 Schläge pro Minute (SpM) nach 0,5 mg und +29,1 SpM nach 2,5 mg.

Während der Phasen des Herzfrequenzan­stiegs und der maximalen Änderung der mittleren QTcF (Fridericia-Korrektur) war unter beiden Dosen ein vorübergehender Anstieg des mittleren QTc von +5,0 msec nach 2 Stunden unter der 0,5-mg-Dosis und von +10,0 msec nach 1 Stunde unter der 2,5-mg-Dosis zu beobachten.

Kinder und Jugendliche

In einer offenen klinischen Studie an 8 Kindern und 10 Jugendlichen (darunter Patienten, die Anagrelid noch nie erhalten hatten oder die vor der Studie bereits seit bis zu 5 Jahren mit Anagrelid behandelt worden waren), konnten die Thrombozytenzahlen im Median nach 12 Wochen Behandlung auf kontrollierte Werte gesenkt werden. Die durchschnittliche Tagesdosis war bei Jugendlichen tendenziell höher.

In einer Registerstudie an Kindern und Jugendlichen wurde gegenüber dem Zeitpunkt der Diagnose eine Senkung der medianen Thrombozytenzahlen erzielt, und die erzielte Senkung blieb bei 14 Patienten mit ET (4 Kinder und 10 Jugendliche) unter der Anagrelid-Behandlung für bis zu 18 Monate erhalten. In früheren offenen Studien wurde bei 7 Kindern und 9 Jugendlichen nach Behandlungsze­iträumen zwischen 3 Monaten und 6,5 Jahren eine Reduktion der medianen Thrombozytenzahl beobachtet.

Die durchschnittliche Tagesgesamtdosis Anagrelid war in allen Studien an Kindern und Jugendlichen mit ET sehr unterschiedlich, aber die Daten deuten insgesamt darauf hin, dass Jugendliche mit einer vergleichbaren Anfangs- und Erhaltungsdosis behandelt werden können wie Erwachsene, und dass bei Kindern über 6 Jahre eine niedrigere Anfangsdosis von 0,5 mg/Tag besser geeignet wäre (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Bei allen Kindern und Jugendlichen ist eine vorsichtige Titration auf eine patientenspezi­fische Tagesdosis erforderlich.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Anagrelid wird beim Menschen nach oraler Gabe zu mindestens 70 % vom Magen-Darm-Trakt resorbiert. Bei nüchternen Probanden werden Spitzenplasma­konzentrationen ca. 1 Stunde nach der Gabe erreicht. Pharmakokinetische Daten von gesunden Probanden haben ergeben, dass die Cmax von Anagrelid durch Nahrung um 14 % verringert, die AUC aber um 20 % erhöht wird. Nahrung verringerte auch die Cmax des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid um 29 %, obwohl sie sich nicht auf die AUC auswirkte.

Biotransformation

Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 zu 3-Hydroxyanagrelid metabolisiert, welches durch CYP1A2 weiter zum inaktiven Metaboliten 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin metabolisiert wird.

Die Wirkung von Omeprazol, einem CYP1A2-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Anagrelid wurde an 20 gesunden erwachsenen Probanden nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe von 40 mg untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass sich die AUC(o-«>), AUC(o-t) und Cmax von Anagrelid nach Anwendung von Omeprazol um jeweils 27 %, 26 % bzw. 36 % verringerten. Die entsprechenden Werte für 3-Hydroxyanagrelid, einem Metaboliten von Anagrelid, verringerten sich um jeweils 13 %, 14 % bzw. 18 %.

Elimination

Die Plasma-Halbwertzeit von Anagrelid ist kurz (ca. 1,3 Stunden) und – wie aufgrund der Halbwertzeit zu erwarten ist – es ergaben sich keine Hinweise für eine Akkumulation von Anagrelid im Plasma. Weniger als 1 % wird im Urin als Anagrelid wiedergefunden. Die mittlere Wiederfindungsrate von 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin im Urin beträgt ca. 18–35 % der verabreichten Do­sis.

Diese Ergebnisse zeigen darüber hinaus, dass keine Hinweise auf eine Autoinduktion der Anagrelid-Clearance vorliegen.

Linearität

Im Dosisbereich zwischen o,5 mg und 2 mg wurde eine Dosisproporti­onalität ermittelt.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten von exponierten nüchternen Kindern und Jugendlichen (zwischen 7 und einschließlich 16 Jahren) mit essenzieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte Exposition, Cmax und AUC, von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugen­dlichen tendenziell höher war. Es wurde auch ein Trend zu einer höheren Dosis-normalisierten Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten beobachtet.

Ältere Patienten

Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer Patienten mit ET (zwischen 65 und einschließlich 75 Jahren) und erwachsener Patienten mit ET (zwischen 22 und einschließlich 5o Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren Patienten um 36 % bzw. 61 % höher waren, andererseits aber die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bei älteren Patienten um 42 % bzw. 37 % niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 3-Hydroxyanagrelid zurückzuführen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxizität nach wiederholter Gabe

Nach wiederholter oraler Verabreichung von Anagrelid an Hunde wurden nach Dosen von

1 mg/kg/Tag oder höher bei männlichen und weiblichen Tieren subendokardiale Blutungen und fokale Myokardnekrosen beobachtet, wobei die männlichen Tiere dafür sensitiver waren. Der NOEL (No Observed Effect Level) für männliche Hunde (0,3 mg/kg/Tag) entspricht dem 0,1-, 0,1– bzw.

1 ,6-Fachen der AUC beim Menschen für Anagrelid in einer Dosis von 2 mg/Tag bzw. für die Metaboliten BCH24426 und RL603.

Reproduktionsto­xikologie

Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (das > 1.000-Fache einer Dosis von 2 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähig­keit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag Prä- und Postimplantati­onsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Zahl von lebenden Embryonen beobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) hinsichtlich dieser Wirkung war um das 143-, 12– und 11-Fache höher als die AUCs für Anagrelid und die Metaboliten BCH24426 bzw. RL603 beim Menschen nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.

Studien zur embryofetalen Entwicklung

Die Gabe von toxischen Dosen Anagrelid an trächtige Ratten und Kaninchen war mit einer erhöhten Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von > 10 mg/kg zu einem nicht schädlichen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) waren die AUCs für Anagrelid sowie für die Metaboliten BCH24426 und RL603 um das jeweils 14-, 2– bzw. 2-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Dosis von 2 mg/Tag Anagrelid.

In einer Dosis von > 60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer und erhöhte die Mortalität bei den Muttertieren bzw. bei den Feten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid, und die Metaboliten BCH24426 und RL603 um das 425-, 31– und um das 13-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.

Mutagenes und karzinogenes Potenzial

Studien zum gentoxischen Potenzial von Anagrelid ergaben keine Hinweise auf mutagene oder klastogene Wirkungen.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstu­die an Ratten wurden nicht neoplastische und neoplastische Befunde beobachtet und mit einer überhöhten pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang gebracht oder einer solchen Wirkung zugeschrieben. Unter anderem stieg die Inzidenz von adrenalen Phäochromozytomen relativ zur Kontrollgruppe bei den Männchen bei allen Dosen (> 3 mg/kg/Tag) sowie bei den Weibchen ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis bei den Männchen (3 mg/kg/Tag) entspricht der 37-Fachen AUC-Belastung beim Menschen nach einer Dosis von 1 mg zweimal täglich. Adenokarzinome epigenetischen Ursprungs im Uterus konnten mit einer Enzyminduktion aus der Familie der CYP1-Enzyme in Zusammenhang gebracht werden. Diese Karzinome wurden bei Weibchen beobachtet, die eine Dosis von 30 mg/kg/Tag erhielten, was der 572-Fachen AUC-Belastung beim Menschen nach einer Dosis von 1 mg zweimal täglich entspricht.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Lactose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Povidon (K29/32)

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Kapselhülle

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Anagrelid Mylan 0,5 mg Hartkapseln

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Anagrelid Mylan 1 mg Hartkapseln

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) von 30 ml oder 75 ml mit einem manipulationssiche­ren, kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) mit einem Trockenmittel.

Packungsgröße: 100 Hartkapseln.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. inhaber der zulassung

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN

Irland

8. zulassungsnummer

EU/1/17/1256/001

EU/1/17/1256/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 2018