Anxut 10 mg - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Anxut5 mg, Tabletten

Anxut 10 mg, Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITAIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette Anxut5 mg enthält 5 mg Buspironhydrochlo­rid

1 Tablette Anxut10 mg enthält 10 mg Buspironhydrochlo­rid

Dieses Arzneimittel enthält Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tabletten

Die Anxut 5 mg/10 mg Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Zur symptomatischen Behandlung von Angstzuständen mit folgender Leitsymptomatik: Angst, innere Unruhe, Spannungszustände.

Hinweis:

Nicht alle Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Behandlung. Sie können auch Folgeerscheinungen körperlicher oder seelischer Erkrankungen sein und können u. U. durch gezielte Behandlung der Grundkrankheit behoben werden. Anxut ist nicht in der Lage, Entzugssymptome nach Absetzen von Benzodiazepinen zu beheben. Deshalb sollten vor Beginn der Therapie mit Anxut Tabletten die Patienten von Benzodiazepinen allmählich und ausschleichend abgesetzt werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der individuellen Ausgangslage des Patienten.

Für Erwachsene ab dem 18. Lebensjahr gilt zu Behandlungsbeginn:

3mal täglich 5 mg Buspironhydrochlo­rid (entsprechend 3mal täglich 1 Tablette Anxut 5 mg bzw. 3 mal täglich ½ Tablette Anxut 10 mg).

Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 20 – 30 mg (entsprechend 4 – 6 Tabletten Anxut 5 mg bzw. 2 – 3 Tabletten Anxut 10 mg), aufgeteilt auf mehrere Einzeldosen, gesteigert werden.

Die maximale Tagesdosis sollte 60 mg pro Tag nicht überschreiten. Eine Einzeldosis von 30 mg Buspironhydrochlo­rid sollte nicht überschritten werden.

Die Bioverfügbarkeit von Buspiron wird durch Nahrungsmittel gesteigert. Buspiron sollte daher immer zur gleichen Tageszeit und entweder immer auf nüchternen Magen oder immer nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wird Buspiron zusammen mit eienm starken CYP3A4-Inhibitor gegeben, ist eine geringere Anfangsdosis zu wählen, die nur nach einer medizinischen Beurteilung schrittweise gesteigert werden sollte (siehe Abschnitt 4.5).

Grapefruitsaft führt zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron. Patienten, die Buspiron einnehmen, sollten daher keine größeren Mengen Grapefruitsaft trinken (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts kein sofortiger Nutzen zu erwarten ist.

Wenn sich die Symptome nicht innerhalb von 4–8 Wochen bessern, sollte die Behandlung mit Buspiron neu bewertet werden. Nutzen und Dosierung der Behandlung sind in regelmäßigen Abständen zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Patienten-Gruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nach einer Einmalgabe von Buspiron an Patienten mit mäßig bis moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 20–49 ml/min/1,72 m2), wurde ein Anstieg der Buspiron-Blutkonzentration beobachtet. Eine gleichzeitige Erhöhung der Halbwertszeit konnte hierbei nicht beobachtet werden. Bei diesen Patienten sollte Buspiron mit Vorsicht und in einer niedrigen Dosis angewendet werden; zweimal tägliche Einnahme wird angeraten. Vor einer möglichen Dosissteigerung sind Ansprechen und Symptome der Patienten sorgfältig zu beurteilen. Eine Einmalgabe bei anurischen Patienten führte zu einem Anstieg der Blutkonzentration des Mataboliten 1-Pyrimidin/Piperazin (1-PP), wobei eine Dialyse keine Veränderung der Blutkonzentration von Bsupiron oder 1-PP bewirkte. Buspiron sollte nicht bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance < 20 ml/min/1,72 m2 und insbesondere nicht bei anurischen Patienten angewendet werden, da es zu erhöhten Konzentrationen von Buspiron und dessen Metaboliten kommen kann (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Wirkstoffe wie Buspiron zeigen einen verminderten „First-Pass-Effekt“, wenn sie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden. Nach einer Einmalgabe von Buspiron an Patienten mit Leberzirrhose wurden neben einer Erhöhung der Halbwertszeit höhere Konzentrationen an unverstoffwechsel­tem Buspiron gemessen. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Buspiron mit Vorsicht anzuwenden und eine vorsichtige Dosistitration durchzuführen, um die Wahrscheinlichkeit zentraler Nebenwirkungen, die aufgrund hoher Spitzenkonzen­trationen von Buspiron auftreten können, zu senken. Dosiserhöhungen sollten vorsichtig und nur nach 4–5-tägiger Erfahrung mit der vorangegangenen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Buspiron ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Derzeit liegen keine Daten vor, die eine Änderung des Dosierungsschemas des Patienten aufgrund von Alter oder Geschlecht unterstützen.

Kinder und Jugendliche

Placebo-kontrollierte Studien an 334 Patienten, denen Buspiron für maximal 6 Wochen in der für Erwachsene empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, belegten, dass die Einnahme von Buspiron nicht zur Behandlung der generalisierten Angststörung bei Patienten unter 18 Jahren geeingnet ist. Bei paediatrischen Patienten waren die Plasmakonzentra­tionen von Buspiron höher, als die Plasmakonzentra­tionen von Erwachsenen, denen die gleichen Dosen verabreicht wurden.

4.3    gegenanzeigen

Buspiron darf nicht angewendet werden bei:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von Buspiron bei Patienten, die einen MAO-Hemmer einnehmen könnte ein Risiko für die Patienten darstellen. Es liegen Berichte vor, dass es zu einem Anstieg des Blutdrucks kommt, wenn Buspiron einem Therpieschema in dem MAO-Hemmern eingeschlossen sind, hinzugefügt wird. Eine gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern und Buspiron wird daher nicht empfohlen.Buspiron sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit:

Buspiron sollte nicht als Monotherapie zur Behandlungen einer Depression angewendet werden und kann möglicherweise die klinischen Symptome einer Depression maskieren.

Kinder und Jugendliche

Buspiron soll bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.2).

Medikamentenmis­sbrauch und Abhängigkeit

Klinische und experimentelle Studien an Menschen und Tieren geben keinen Hinweis darauf, dass Buspiron die Gefahr einer Gewöhnung oder Abhängigkeitsen­twicklung mit sich bringt.

Entzugssymptome bei beruhigungsmit­telabhängigen Patienten

Da Buspiron keine Kreuztoleranz gegenüber Benzodiazepinen und anderen Sedati-va/Hypnotika aufweist, wird es die Entzugssymptome, die oftmals bei Absetzen dieser Präparate auftreten, nicht verhindern. Deshalb sollten vor Therapiebeginn mit Buspiron diese Arzneimittel allmählich und ausschleichend abgesetzt werden. Dies gilt besonders bei Patienten, die Arzneimittel mit dämpfender Wirkung auf das ZNS langfristig eingenommen haben.

Langzeit-Toxizität

Eine notwendige Langzeitbehandlung sollte intensiv überwacht werden. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung muss durch Absetzversuche in größeren Abständen (mehreren Monaten) regelmäßig überprüft werden. Psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen sollten parallel zur Behandlung mit Buspiron nicht vernachlässigt werden. Da der Wirkmechanismus von Buspiron nicht vollständig bekannt ist, kann die LangzeitToxizität im zentralen Nervensystem oder anderen Organsystemen nicht vorhergesagt werden.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Anxut Tabletten nicht einnehmen.

4.5

Wechselwirkungen mit Alkohol wurden in experimentellen Studien nicht beobachtet, trotzdem sollte der gleichzeitige Alkoholgenuss vermieden werden.

Es liegen keine ausreichenden Daten zur gleichzeitigen Einnahme von Anxut Tabletten mit angstlösenden Präparaten Anxiolytika / Sedetiva und weiteren zentralwirksamen Medikamenten (z.B. Neuroleptika und Antidepressiva) sowie Antihypertensiva, Antidiabetika, Antikoagulanzien, Kontrazeptiva und Herzglykosiden vor. Deshalb sollte die gleichzeitige Einnahme von Anxut und diesen Arzneimitteln sorgfältig überwacht werden.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Buspiron

Kombination nicht empfohlen;

MAO-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern kann zu einem Blutdruckanstieg führen. Eine gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern und Buspiron wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin

Die gleichzeitige Verabreichung von Buspironhydrochlo­rid (10 mg als Einzeldosis) und Erythromycin (1,5 g einmal täglich über vier Tage) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron (Anstieg der Cmax um das 5-fache und Anstieg der AUC um das 6-fache). Bei gleichzeitiger Anwendung von Buspiron und Erythromycin wird eine niedrige Buspi-ronhydrochlorid-Dosis (z.B. 2,5 mg zweimal täglich) empfohlen. Weitere Dosisanpassun-gen eines der beiden Arzneimittel sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen er-folgen.

Itraconazol

Die gleichzeitige Anwendung von Buspironhydrochlo­rid (10 mg als Einzeldosis) und Itrco-nazol (200 mg einmal täglich über vier Tage) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron (Anstieg der Cmax um das 13-fache und Anstieg der AUC um das 19-fache). Bei gleichzeitiger Anwendung von Buspiron und Itraconazol wird eine niedrige Buspironhydrochlo­rid-Dosis (z.B. 2,5 mg einmal täglich) empfohlen. Weitere Dosisanpassungen eines der beiden Arzneimittel sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen erfolgen.

Kombinationen, die mit Vorsicht anzuwenden sind:

Diltiazem

Die gleichzeitige Anwendung von Buspironhydrochlo­rid (10 mg als Einzeldosis) und Diltiazem (60 mg dreimal täglich) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron (Anstieg der Cmax um das 5,3-fache und Anstieg der AUC um das 4-fache). Bei Kombination von Buspiron und Diltiazem können die Wirkung und die Toxizität von Buspiron verstärkt sein. Weitere Dosisanpassungen eines der beiden Arzneimittel sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen erfolgen.

Verapamil

Die gleichzeitige Anwendung von Buspironhydrochlo­rid (10 mg als Einzeldosis) und Verapamil (80 mg dreimal täglich) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron (Anstieg der Cmax und der AUC um das 3,4-fache). Bei Kombination von Buspiron mit Verapamil können die Wirkung und die Toxizität von Buspi-ron verstärkt sein. Weitere Dosisanpassungen eines der beiden Arzneimittel sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen erfolgen.

Rifampicin

Rifampicin induziert den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Buspiron. Daher führte die gleichzeitige Anwendung von Buspironhydrochlo­rid (30 mg als Einzeldosis) und Rifampicin (600 mg einmal täglich über 5 Tage) bei gesunden Probanden zu verminderten Plasmakonzentra­tionen (Cmax um 84% niedriger und AUC um 90% niedriger) und einer geringeren pharmakodynamischen Wirkung von Buspiron.

Kombinationen, die zu berücksichtigen sind:

SSRI

Die Kombination von Buspiron mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI) wurde in mehreren klinischen Studien an über 300.000 Patienten geprüft. Obwohl keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet wurden, traten in seltenen Fällen Krampfanfälle bei Patienten auf, die gleichzeitig SSRI und Buspiron einnahmen.

In Einzelfällen wurde bei Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie aus Buspiron und SSRI erhielten, in der allgemeinen klinischen Anwendung von Krampfanfällen berichtet.

Buspiron ist in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln (einschließlich MAO-Hemmern, L-Tryptophan, Triptanen, Tramadol, Linezolid, SSRI, Lithium und Johanniskraut) mit Vorsicht anzuwenden, da einzelne Berichte über ein Serotonin-Syndrom bei Patienten vorliegen, die gleichzeitig mit SSRI behandelt wurden. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom muss die Behandlung mit Buspiron unverzüglich abgesetzt und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Proteinbindung

In vitro kann Buspiron weniger fest an Proteine gebundene Arzneimittel wie Digoxin verdrängen. Die klinische Bedeutung dieser Eigenschaft ist nicht bekannt.

Nefazodon

Die gleichzeitige Gabe von Buspironhydrochlo­rid (2,5 oder 5 mg zweimal täglich) und Nefazodon (250 mg zweimal täglich) an gesunde Probanden führte zu deutlichen Anstiegen der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron (Anstieg der Cmax um das bis zu 20-fache und Anstieg der AUC um das bis zu 50-fache) und zu einer statistisch signifikanten Reduktion (ungefähr 50%) des Plasmaspiegels von 1-Pyrimidinylpi­perazin, dem Metaboliten von Buspiron. Bei Buspironhydrochlo­rid-Dosierungen von 5 mg zweimal täglich wurden leichte Anstiege der AUC von Nefazodon (23%) und dessen Metaboliten Hydoxynefazo-don (HO-NEF) (17%) und mCPP (9 %) be-obachtet. Bei Nefazodon und dessen Metabolit HO-NEF wurden leichte Anstiege der Cmax (8% bzw. 11%) beobachtet.

Das Nebenwirkungsprofil bei Patienten, die Buspiron 2,5 mg zweimal täglich und Nefazo-don 250 mg zweimal täglich erhielten, war ähnlich jenem bei Patienten, die nur eines der beiden Arzneimittel erhielten. Bei Patienten, die Buspiron 5 mg zweimal täglich und Nefazodon 250 mg zweimal täglich erhielten, traten Nebenwirkungen wie Benommenheit, Asthenie, Schwindel und Somnolenz auf. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nefazodon wird empfohlen, die Dosis von Buspiron zu senken. Weitere Dosisanpassungen eines der beiden Arzneimittel sollten in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen erfolgen.

Grapefruitsaft

Die gleichzeitige Anwendung von Buspironhydrochlo­rid 10 mg und Grapefruitsaft (doppelt konzentrierte Menge von 200 ml über 2 Tage) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Buspiron (Anstieg der Cmax um das 4,3-fache und der AUC um das 9,2-fache). Patienten, die Buspiron einnehmen, sollten daher keine größeren Mengen Grapefruitsaft trinken.

Andere Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4

Bei gemeinsamer Anwendung mit einem stark wirksamen CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol oder Ritonavir) wird eine vorsichtig angewendete niedrige Dosis von Buspiron empfohlen. Bei Anwendung in Kombination mit einem stark wirksamen CYP3A4-Induktor wie z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin oder Johanniskraut kann eine Anpassung der Dosis von Buspiron erforderlich sein, um die angstlösende Wir-kung von Buspi-ron aufrechtzuerhalten.

Fluvoxamin

Bei einer kurzzeitigen Behandlung mit Fluvoxamin und Buspiron werden doppelt so hohe Plasmakonzentra­tionen von Buspiron beobachtet wie bei einer Monotherapie mit Buspi-ron.

Trazodon

Die gleichzeitige Gabe von Trazodon kann bei manchen Patienten zu einer 3– bis 6-fachen Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) führen.

Cimetidin

Die gleichzeitige Anwendung von Buspiron und Cimetidin führte zu einem geringfügigen Anstieg des Metaboliten 1-(2-Pyrimidinyl)-piperazin von Buspiron. Aufgrund der umfangreichen Proteinbindung von Buspiron. Aufgrund der umfangreichen Proteinbindungen von Buspiron (ungefähr 95%) ist bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit hoher Proteinbindung Vorsicht geboten.

Baclofen, Lofexidin, Nabilon und Antihistaminika können sedative Wirkungen verstärken.

Einfluss von Buspiron auf andere Arzneimittel

Diazepam

Wenn Buspiron im Rahmen einer bestehenden Diazepamtherapie angewendet wurde,

kam es zu keiner statistisch signifikanten Änderung der pharmakokinetischen Parameter im Steady-State (Cmax, AUC und Cmax) von Diazepam, aber die Blutkonzentration von Nordiazepam stieg um ungefähr 15%. Gleichzeitig kam es zu leichten unerwünschten klinischen Begleiterscheinung wie Schwindel, Kopfschmerzen und Übelkeit.

Haloperidol

Die gleichzeitige Anwendung von Haloperidol und Buspiron kann zu einem Anstieg der Serumkonzentration von Haloperidol führen.

Digoxin

Beim Menschen ist Buspiron zu ungefähr 95% an Plasmaprotein gebunden. Buspiron verdrängt fest an Serumproteine gebundene Wirkstoffe (z.B. Warfarin) in vitro nicht aus ihrer Bindung. In vitro kann Buspiron jedoch weniger fest an Proteine gebundene Wirkstoffe wie Digoxin verdrängen. Die klinische Signifikanz dieser Eigenschaften ist nicht bekannt.

Warfarin

Es liegen Berichte über einen Anstieg der Prothrombinzeit nach zusätzlicher Gabe von Buspiron zu einer Warfarin-haltigen Therapie vor.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Buspiron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen bezüglich der Reproduktionsto­xizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte Buspiron während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Die Wirkungen von Buspiron auf die Wehen und die Geburt sind nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Buspiron oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Buspiron verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Buspirone hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Es wird darauf hingewiesen dass es im Zusammenhang mit Buspiron zu Schläfrigkeit und Schwindel kommen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

In der Regel treten Nebenwirkungen zu Beginn einer Behandlung mit Buspiron auf und klingen für gewöhnlich während der Behandlung oder nach Dosisreduktion wieder ab.:

Ergebnisse aus klinischen Studien:

Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität, Benommenheit, Übelkeit, Aufregung und Schwit-zen/feucht-kalte Empfindungen waren die einzigen Nebenwirkungen, die bei Patienten, die Buspiron erhielten im Vergleich zur Placebogruppe deutlich häufiger auftraten (p < 0,10).

Nebenwirkungen sind nachstehend gemäß MedDRA-Konvention nach Systemorganklassen aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis <1/100)

Selten (> 1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des An-zneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

Nebenwirkungen im Rahmen der klinischen Erfahrung

*Schwindel schließt Benommenheit mit ein

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Bei normalgesunden Studienteilnehmern betrug die maximal tolerierte Tagesdosis 375 mg. Es wurden dabei vor allem folgende Symptome beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Erschöpfung, Pupillenverengung und Magenbeschwerden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt für das Produkt. Buspiron wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Es sollte eine sofortige Magenspülung durchgeführt werden. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Einnahme von weiteren Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Azaspirodecandion-Derivate

ATC-Code: N05BE01

Buspiron gilt als kompletter Agonist präsynaptischer 5HT1A-Rezeptoren und als partieller Agonist postsynaptischer 5HT1A-Rezeptoren im ZNS. Für die Anxiolyse mit Buspiron spielen offenbar adaptative Modulationen der 5HT-Neurotransmission nach wiederholter Gabe eine wesentliche Rolle, weshalb es zu einem über 2 – 4 Wochen verzögerten Wirkungseintrit­t kommt.

Der Buspiron-Metabolit 1-[2-Pyrimidinyl]-Piperazin (1PP) hat als potenter a2-Antagonist Wirkungen auf das noradrenerge System, die mit psychostimula­torischen und antidepressiven Effekten assoziiert sein können.

Die Verhinderung bzw. Umkehr Stress-induzierter Verhaltensstörungen kann als das möglicherweise grundlegende Charakteristikum von Buspiron und anderen 5HT1A-Agonisten gelten. In einer Reihe von präklinischen Modellen hatte Buspiron Eigenschaften, die für Anxiolytika und Antidepressiva typisch sind.

Buspiron oder 1PP interagieren nicht mit dem GABA-Benzodiazepin-Rezeptorkomplex. Im Unterschied zu Benzodiazepinen ergaben sich mit Buspiron keine Hinweise auf hypnotischsedative, muskelrelaxierende, antikonvulsive, alkoholpotenzi­erende und

abhängigkeitser­zeugende Wirkungen. Nach Absetzen von Buspiron ist im Unterschied zu Benzodiazepinen nicht mit Entzugsersche­inungen oder dem raschen Wiederauftreten von Angstsymptomen (Rebound) zu rechnen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Aufnahme wird Buspiron bei Versuchstieren und Menschen rasch und umfassend absorbiert, unterliegt jedoch einem weitgehenden first pass-Metabolismus, so daß die systemische Verfügbarkeit nur etwa 4 % beträgt. Maximale Plasmaspiegel werden nach 60 – 90 Minuten erreicht; sie zeigen über den gesamten therapeutischen Bereich eine lineare Abhängigkeit von der verabfolgten Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 2 – 3 Stunden. Im Plasma sind mehr als 95 % der Wirksubstanz an Proteine gebunden. Die pharmakologischen Parameter verändern sich weder bei Dauereinnahme (keine Kumulation), noch wurden Abweichungen bei gesunden älteren Menschen gefunden.

Ein wesentlicher pharmakologisch aktiver Metabolit von Buspiron bei Versuchstieren und beim Menschen ist 1-[2-Pyrimidinyl]-Piperazin (1PP). Maximale Plasmakonzentra­tionen von 1PP werden ebenfalls 60 – 90 min nach oraler Buspiron-Gabe erreicht, übersteigen jedoch die Buspiron-Konzentration 7–8fach. Die Plasmahalbwertszeit von 1PP ist mit etwa 6 h länger als die von Buspiron. Nach wiederholten therapeutischen Dosen von Buspiron wurde eine 13fach höhere Exposition mit 1PP im Vergleich zur Muttersubstanz bestimmt.

Die Ausscheidung von Buspironhydrochlo­rid sowie seiner Metabolite erfolgt zu

29 – 63 % im Urin und zu 18 – 38 % in den Faeces.

Eine im Jahr 1996 durchgeführte Bioverfügbarke­itsstudie an 20 männlichen Probanden mit 3 × 10 mg Buspiron, verabreicht als Einzeldosis, ergab für Buspiron im Vergleich zum Referenzpräparat:

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabwe­ichung).

Die Messungen des pharmakologisch aktiven Metaboliten 1-[2-Pyrimidinyl]-Piperazin (1PP) ergaben folgende Resultate:

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabwe­ichung).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Untersuchungen mit verschiedenen Tierarten wurde eine mäßige akute Toxizität von Buspiron festgestellt. Nach oraler Gabe betrug die LD50 bei Ratten 330 – 660 mg/kg KG, bei Mäusen 200 – 420 mg/kg KG, bei Hunden etwa 300 mg/kg KG und bei Affen etwa 350 mg/kg KG. Todesfälle traten meist unmittelbar nach der Substanzapplikation auf und waren begleitet von tonisch-klonischen Krämpfen, Körperversteifungen und anderen Zeichen einer ZNS-Toxizität.

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter oraler Verabreichung von Buspiron an Ratten (bis 160 mg/kg KG/d) und Mäusen (bis 200 mg/kg KG/d) zeigten sich dosisabhängige Körpergewichtsver­luste, vereinzelt traten bei Ratten Tremor, Hyperventilation und Tachykardie auf, bei Mäusen kam es zu Amyloidablagerungen im Nieren- und Hodengewebe (bis hin zur Hodenatropie) sowie dem Magen-Darm-Trakt.

Nach wiederholter oraler Verabreichung von Buspiron an Affen wurde eine dosisabhängige Mortalität (> 50 % bei 100 mg/kg KG/d Buspiron) und ZNS-Toxizität berichtet, u. a. mit Tremor, Hypoaktivität, Katatonie, Sediertheit und abnormen Kaubewegungen.

Organspezifische toxische Veränderungen wurden insgesamt nicht beobachtet.

Reproduktionsto­xikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Effekte von Buspiron. Bei laktierenden Ratten werden Buspiron (-Metabolite) mit der Milch ausgeschieden.

Buspiron zeigte in in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmu­tationen sowie einer DNA-Reparatur keine mutagenen bzw. genotoxischen Effekte.

In Langzeitstudien mit Ratten (bis 160 mg/kg KG/d für 2 Jahre) und Mäusen (bis 200 mg/kg KG/d für 18 Monate) ergaben sich keine Hinweise auf kanzerogene Effekte von Buspiron.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Calciumhydrogen­phosphat-Dihydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Carboxymethylstärke-Natrium

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Hinweis für Diabetiker: 1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Art:

Polypropylen-Tiefziehfolie, 300 µm, transparent farblos, versiegelt mit Aluminiumfolie, 15 µg; Blisterstreifen mit 10 Tabletten

Packungsgrößen:

Packungen zu 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3) Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.  inhaber der zulassung

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

D-60549 Frankfurt am Main

Telefon: 069/665850

Telefax: 069/6658525

8.    zulassungsnummer(n)

Anxut 5 mg 11424.00.00

Anxut 10 mg 11424.01.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

04. November 1996 / 21. Mai 2002