Arzerra - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Ein ml des Konzentrats enthält 20 mg Ofatumumab.

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Ofatumumab in 5 ml.

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1.000 mg Ofatumumab in 50 ml.

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, hergestellt in einer re

Zelllinie (NS0).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 34,8 mg Natrium pro 300 mg Dosis, 116 mg Natrium pro 1.000 mg Dosis und 232 mg Natrium pro 2.000 mg Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, sie

nitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusio

Klare bis opaleszente, farblose bis s

g (steriles Konzentrat).

gelbe Flüssigkeit.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Nicht vorbehandelte chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Arzerra in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL, die noch keine vorangegangene Therapie hatten und die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Rezidivierte CLL

Arzerra in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter CLL.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Refraktäre CLL

Arzerra ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind.

Für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

4.2 dosierung und art der anwendung

Arzerra sollte nur unter der Anleitung eines in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arztes verabreicht werden. Es müssen Bedingungen vorliegen, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.

überwacht

Überwachung

Die Patienten sollten während der Gabe von Ofatumumab engmaschig au infusionsbedingter Reaktionen einschließlich eines Zytokin-Freisetzungs-Syndr werden, insbesondere während der ersten Infusion.

Prämedikation

Die Patienten sollten folgende Arzneimittel als Prämedikation 30 Minuten bis 2 Stunden vor jeder Infusion von Arzerra nach folgendem Dosierungsschema erhalten:

Prämedikations-Schema für Arzerra

Antihistaminikum o

Diphenhydramin 50 mg oder Cetirizin 10 mg (oder Äquivalent)

oder intravenös ■>, _____________­________________________­________________________­_____________

*Bis zu 13 Infusionen bei nicht vorbehandelter CLL; bis zu 7 Infusionen bei rezidivierter CLL **Das Kortikosteroid kann nach Ermessen des Arztes für die nachfolgenden Infusionen entweder

reduziert

oder entfallen, wenn bei der/den vorangegangenen Infusion(en) keine

schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkung aufgetreten ist.

Das Kortikosteroid kann nach Ermessen des Arztes für die nachfolgenden Infusionen reduziert werden, wenn bei der/den vorangegangenen Infusion(en) keine schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkung aufgetreten ist.

Dosierung

Nicht vorbehandelte CLL :

Bei nicht vorbehandelter CLL wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Jeder Zyklus dauert 28 Tage, gerechnet ab Tag 1 des Zyklus.

Das beste Ansprechen ist definiert als ein klinisches Ansprechen, das sich nach 3 weiteren Therapiezyklen nicht mehr verbessert.

Rezidivierte CLL

Bei rezidivierter CLL wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Jeder Zyklus dauert 28 Tage, gerechnet ab Tag 1 des Zyklus.

Nicht vorbehandelte CLL und rezidivierte CLL

Erste Infusion

Die initiale Geschwindigkeit der ersten Arzerra-Infusion sollte 12 ml/h betragen. Während der Infusion sollte die Infusionsgeschwin­digkeit alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal 400 ml/h (siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der Infusion, beachten Sie nachfolgenden Abschnitt „Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Nachfolgende Infusionen

Wenn die vorangegangene(n) Infusion(en) ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungen beendet wurde(n), können die nachfolgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwin­digkeit von 25 ml/h begonnen werden; die Infusionsgeschwin­digkeit sollte alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal 400 ml/h (siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der Infusion, beachten Sie nachfolgenden Abschnitt „Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen

Im Falle leichter bis mittelschwerer Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, mit der halben Infusionsgeschwin­digkeit wie zum Zeitpunkt der Unterbrechung erneut begonnen werden. Wenn die Infusionsgeschwin­digkeit vor der Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht über die Anfangsgeschwin­digkeit von 12 ml/h erhöht worden ist, sollte die Infusion mit 12 ml/h, der Standard-Infusionsgeschwin­digkeit zu Beginn der Infusion, erneut begonnen werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit kann entsprechend Standardvorge­hensweisen, dem Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patienten kontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht überschritten werden).

Im Falle einer s Zustand de

genden Nebenwirkung sollte die Infusion unterbrochen und, nachdem der h stabilisiert hat, mit einer Infusionsgeschwin­digkeit von 12 ml/h erneut

begonne

E soll ei

n. Die Infusionsgeschwin­digkeit kann entsprechend Standardvorge­hensweisen, dem des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patienten kontinuierlich erhöht werden (dabei rhöhung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht überschritten werden).

Arzerra sollte bei Patienten, die eine anaphylaktische Reaktion auf das Arzneimittel entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden.

Refraktäre CLL

Das empfohlene Dosierungsschema umfasst 12 Dosen, die folgendermaßen verabreicht werden:

5 Wochen später

Erste und zweite Infusion

Die initiale Geschwindigkeit der ersten und zweiten Arzerra-Infusion sollte 12 ml/h betragen.

Während der Infusion sollte die Infusionsgeschwin­digkeit alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal 200 ml/h (siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der Infusion, beachten Sie nachfolgenden Abschnitt „Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen“.

Nachfolgende Infusionen

Wenn die vorangegangene(n) Infusion(en) ohne schwerwiegende infusionsbedingte Nebenwirkungen beendet wurde(n), können die nachfolgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwin­digkeit von

25 ml/h gestartet werden und sollten alle 30 Minuten erhöht werden bis maximal 400 ml/h (siehe Abschnitt 6.6). Bei Auftreten einer infusionsbedingten Nebenwirkung während der Infusion, beachten Sie nachfolgenden Abschnitt „Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwirkungen“.

d, sobald sich um Zeitpunkt

Dosismodifikation und Re-Initiierung der Therapie nach infusionsbedingten Nebenwir

Im Falle leichter bis mittelschwerer Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen un der Zustand des Patienten stabilisiert hat, mit der halben Infusionsgeschwin­digkeit wie z

der Unterbrechung erneut begonnen werden. Wenn die Infusionsgeschwin­dig

der

Unterbrechung wegen einer Nebenwirkung nicht über die Anfangsgeschwind worden ist, sollte die Infusion mit 12 ml/h, der Standard-Infusionsgeschwind

it von 12 ml/h erhöht it zu Beginn der end

Infusion, erneut begonnen werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit kann ent Standardvorge­hensweisen, dem Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit durch den Patienten kontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Verdoppelung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht überschritten werden).

Im Falle einer schwerwiegenden Nebenwirkung sollte die Infusion unterbrochen und, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, mit einer In eschwindigkeit von 12 ml/h erneut

begonnen werden. Die Infusionsgeschwin­digkeit tsprechend Standardvorge­hensweisen, nach

Ermessen des Arztes und der Verträglichkeit für den Patienten kontinuierlich erhöht werden (dabei soll eine Erhöhung der Geschwindigkeit alle 30 Minuten nicht überschritten werden).

Arzerra sollte bei Patienten, die eine anap dauerhaft abgesetzt werden.

tische Reaktion auf das Arzneimittel entwickeln,

Besondere Patienten

Kinder und Jugendli

Die Sicherheit und Wirks it von Arzerra bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Die Anwendung von Arzerra wird daher bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es wurden keine wesentlichen altersabhängigen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Basierend auf den verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirks it bei Älteren ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Nie

rungen

Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen durchgeführt. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Es wurden keine formellen Studien mit Arzerra bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen durchgeführt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Patienten mit Leberfunktion­sstörungen eine Dosisanpassung benötigen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Arzerra ist zur intravenösen Infusion und muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendunginfusionsbedingte reaktionenintravenös gegebenes ofatumumab wurde mit infusionsbedingten reaktionen in verbind diese reaktionen können zu einer vorübergehenden unterbrechung oder zum abbrucracht.behandlung führen. eine prämedikation kann die infusionsbedingten reaktionen ab können dennoch, vorwiegend während der ersten infusion, auftreten. infusionsbkönnen anaphylaktoide ereignisse, bronchospasmen, kardiale ereignisse (z. b / infarkt, bradykardie), schüttelfrost, husten, zytokin-freisetzungs-syndr fatigue, hautrötung, bluthochdruck, hypotonie, übelkeit, schmerzen, lunge hautausschlag und nesselsucht beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt.hen, diese reaktionen diale ischämiechfall, dyspnoe, em, pruritus, fieber, seltenen fällenkönnen diese reaktionen zum tod führen. auch bei einer prämedikurde über schwerwiegendereaktionen einschließlich des zytokin-freisetzungs-syndroms nach anwendung von ofatumumab berichtet. beim auftreten einer schweren infusionsbedingten reaktion muss die infusion von arzerra sofort unterbrochen und eine symptomatische behandlung eingeleitet werden (siehe abschnitt 4.2).beim auftreten einer anaphylaktischen reaktion sollte arzerra sofort und dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine angemessene medizinische behandlung eingeleitet werden.infusionsbedingte reaktionen treten hauptsä sich bei den nachfolgenden infusionen alungenfunktion in der vorgeschicht schwere reaktionen und sollten dahe werden.tumorlysesyndromwährend der ersten infusion auf, mit der tendenz, wächen. patienten mit einer verringertenin erhöhtes risiko für pulmonale komplikationen durchrend der infusion von arzerra engmaschig überwachtbei patienten mit cll kann ein tumorlysesyndrom (tls) bei anwendung von arzerra auftreten. risikofaktoren für tls beinhalten eine hohe tumorlast, hohe konzentrationen zirkulierender zellen (> 25.000/mm3), hypovolämie, niereninsuffizienz, erhöhte harnsäurewerte vor beginn der behandlung und erhöhte laktat-dehydrogenase-werte. das tls-management beinhaltet eine korrektur von elektrolytstörungen, überwachung der nierenfunktion, aufrechterhaltung eines aus      enen flüssigkeitshaushalts und unterstützende maßnahmen.proe multifokale leukoenzephalopathiebei cll-patienten, die eine zytotoxische pharmakotherapie, einschließlich ofatumumab, erhalten hatten, wurden fälle progressiver multifokaler leukoenzephalopathien (pml), die zum tod führten, berichtet. die diagnose einer pml sollte bei jedem arzerra-patienten in betracht gezogen werden, der über ein erstmaliges auftreten oder über veränderungen vorbestehender neurologischer anzeichen und symptome berichtet. wenn die diagnose einer pml vermutet wird, sollte arzerra abgesetzt und eine überweisung an einen neurologen in betracht gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen

Obwohl nur begrenzte Daten aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Ofatumumab vorliegen, sind keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt. Zwischen Ofatumumab und Fludarabin, Cyclophosphamid, Bendamustin, Chlorambucil oder dessen wirksamen Metaboliten Phenylessigs ost wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkun­gen beoba

Die Wirksamkeit werden. Daher

Wenn eine zeit Impfung

Lebend- oder inaktivierten Impfstoffen kann durch Ofatumumab beeinträchtigt ine gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel mit Ofatumumab vermieden werden. Gabe für unvermeidbar gehalten wird, muss der Nutzen gegen die Risiken einer

ienten unter einer Ofatumumab-Therapie abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Da Ofatumumab eine fetale B-Zell-Depletion verursachen kann, ist während der Arzerra-Therapie und für 12 Monate nach der letzten Arzerra-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden mit einer Schwangerschaf­tsrate von weniger als 1 %) anzuwenden. Nach diesem Zeitraum sollte die Planung einer Schwangerschaft unter Berücksichtigung der Grunderkrankung vom behandelnden Arzt beurteilt werden.

Schwangerschaft

Basierend auf Ergebnissen tierexperimenteller Studien und dem Wirkmechanismus (siehe Abschnitt 5.1) kann Ofatumumab eine fetale B-Zell-Depletion verursachen.

Es wurden keine geeigneten und ausreichend kontrollierten Studien bei Schwangeren um abklären zu können, ob ein Arzneimittel-abhängiges Risiko besteht. In einer tier

Reproduktionsstu­die, bei der trächtigen Affen Ofatumumab verabreicht wurde, Teratogenität oder maternale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Ofatu Schwangeren nicht verabreicht werden, es sei denn, der mögliche Nutzen fü mögliche Risiko für das ungeborene Kind.

utter übersteigt das

, die in utero Ofatumumab

führt, entellen eine

sollte

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen von

Neugeborenen und Kleinkindern

ausgesetzt waren, sollte bis zu einer Erholung der B-Zellen vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4

und 4.5).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Arzerra in die Muttermilc

die Muttermilch sezerniert. Die Sicherheit ein bekannt. Der Übergang von Ofatumumab i Studien untersucht. Veröffentlichte Da­te

Kleinkindern nicht zu einer wesentlic Blutkreislauf führt. Ein Risiko für das Stillen soll während der werden.

eht, jedoch werden humane IgG-Globuline in endung von Ofatumumab in der Stillzeit ist nicht ttermilch wurde nicht in tierexperimentellen

n darauf hin, dass das Stillen von Neugeborenen und ahme dieser mütterlichen Antikörper in den

Fertilität

ugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das it Arzerra und danach für weitere 12 Monate unterbrochen

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ofatumumab auf die Fertilität vor. Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

4.7 A

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Basis der Pharmakologie von Ofatumumab ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Ofatumumab sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Ofatumumab basiert auf den Daten von 1.168 Patienten in klinischen Studien bei CLL (siehe Abschnitt 5.1). Diese umfassen 643 Patienten (mit rezidivierter oder refraktärer CLL), die mit Ofatumumab als Monotherapie behandelt wurden, und 525 Patienten, die mit Ofatumumab in Kombination mit Chemotherapie (Chlorambucil oder Bendamustin oder Fludarabin und Cyclophosphamid) behandelt wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Ofatumumab als Monotherapie und unter Ofatumumab in Kombination mit Chemotherapie berichtet wurden, sind unten nach MedDRA-Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet, wobei folgende Konvention verwendet wird: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei den 1.168 Patienten, die Ofatumumab in klinischen Studien bei CLL erhalten hatten, waren die häufigsten Nebenwirkungen infusionsbedingte Reaktionen, die bei 711 Patienten (61 %) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung auftraten. Die Mehrzahl der infusionsbedingten Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Sieben Prozent der Patienten hatten infusionsbedingte Reaktionen vom Grad > 3 zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung. Zwei Prozent der infusionsbedingten Reaktionen führten zum Therapieabbruch. Es gab keine tödlich verlaufenden infusionsbedingten Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Infektionen

Bei 682 (58 %) der 1.168 Patienten, die Ofatumumab in klinischen Studien bei CLL erhalten hatten, traten Infektionen auf. Diese beinhalteten bakterielle, virale und Pilz-Infektionen. Bei 268 (23 %) der 1.168 Patienten traten Infektionen vom Grad > 3 auf. Bei 65 (6 %) der 1.168 Patienten verlief die Infektion letal.

Neutropenie

Bei 420 (36 %) der 1.168 Patienten, die Ofatumumab in klinischen Studien erhalten hatten, trat ein mit einer verringerten Neutrophilenzahl verbundenes unerwünschtes Ereignis auf. Bei 129 (11 %) trat ein mit einer verringerten Neutrophilenzahl verbundenes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auf.

In der Zulassungsstudie bei nicht vorbehandelter CLL (OMB110911; Ofatumumab plus Chlorambucil bei 217 Patienten, Chlorambucil allein bei 227 Patienten) wurde über eine länger andauernde Neutropenie (definiert als Neutropenie vom Grad 3 oder 4, die sich nicht innerhalb von 24 bis 42 Tagen nach der letzten Dosis der Studienmedikation zurückgebildet hatte) bei 41 Patienten (9 %) berichtet (23 Patienten [11 %] wurden mit Ofatumumab und Chlorambucil, 18 Patienten [8 %] mit Chlorambucil allein behandelt). Neun (4 %) mit Ofatumumab und Chlorambucil behandelte Patienten sowie drei mit Chlorambucil allein behandelte Patienten zeigten eine verzögert auftretende Neutropenie (definiert als eine mindestens 42 Tage nach der letzten Behandlung aufgetretene Neutropenie vom Grad 3 oder 4). In der Zulassungsstudie bei Patienten mit rezidivierter CLL (OMB110913; Ofatumumab plus Fludarabin und Cyclophosphamid bei 181 Patienten, Fludarabin und Cyclophosphamid bei 178 Patienten) wurde bei 38 Patienten (11 %) über eine länger andauernde Neutropenie berichtet (18 Patienten [10 %] wurden mit Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid, 20 Patienten [11 %] mit Fludarabin und Cyclophosphamid behandelt). 13 (7 %) der mit Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid behandelten Patienten sowie 5 (3 %) der mit Fludarabin und Cyclophosphamid behandelten Patienten zeigten eine verzögert auftretende Neutropenie.

Herz-Kreislauf-System

Die Auswirkung mehrfacher Dosen von Arzerra auf das QTc-Intervall wurde in einer gepoolten Analyse dreier offener Studien an CLL-Patienten (N = 85) untersucht. In der gepoolten Analyse wurde eine Verlängerung des medianen/mittleren QT/QTc-Intervalls über 5 ms beobachtet. Es wurden keine großen Änderungen im mittleren QTc-Intervall (d. h. > 20 Millisekunden) festgestellt. Keiner der Patienten hatte eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 500 ms. Es wurde kein konzentration­sabhängiger Anstieg des QTc-Intervalls festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC10

Wirkmechanismus

Ofatumumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG1), der spezifisch an ein bestimmtes Epitop bindet, das beide extrazelluläre Schleifen des CD20-Moleküls, die kleine und die große, umfasst. Das CD20-Molekül ist ein transmembranäres Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium und auf B-Zell-Tumoren exprimiert wird. B-Zelltumore umfassen die CLL (im Allgemeinen mit niedrigerer CD20-Expression assoziiert) und Non-Hodgkin-Lymphome (von denen > 90 % der Tumore eine starke CD20-Expression aufweisen). Das CD20-Molekül wird nicht von der Zelloberfläche abgelöst und wird nach Antikörperbindung nicht internalisiert.

Die Bindung von Ofatumumab an das CD20-Epitop proximal zur Membran induziert die Anziehung und Aktivierung des Komplement-Systems auf der Zelloberfläche, die die Komplement-abhängige Zytotoxizität auslöst und zu einer Lyse der Tumorzellen führt. Ofatumumab zeigte eine relevante Lyse von Zellen mit hohem Expressionsgrad an Komplement-Deaktivierungsmo­lekülen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression als auch von Rituximab-resistenten Zellen induziert. Zusätzlich ermöglicht die Bindung von Ofatumumab die Attraktion von natürlichen Killerzellen und damit die Zelltod-Induktion durch eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen fielen die peripheren B-Zellzahlen nach der ersten Infusion mit Ofatumumab ab. Bei allen Patienten mit CLL induzierte Ofatumumab, sowohl als Monotherapie als auch in einer Kombinationsthe­rapie, eine schnelle und tiefgreifende B-Zell-Depletion.

Bei einer Verabreichung von Ofatumumab als Monotherapie bei Patienten mit refraktärer CLL betrug der mediane Abfall der B-Zellzahlen 22 % nach der ersten Infusion und 92 % zum Zeitpunkt der achten wöchentlichen Infusion. Die peripheren B-Zellzahlen blieben während der verbleibenden Therapie bei den meisten Patienten niedrig und lagen bei den Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, bis zu 15 Monate nach der letzten Dosis unterhalb des Ausgangswerts.

Bei einer Verabreichung von Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL betrug der mediane Abfall der B-Zellzahlen 94 % nach dem ersten Zyklus und > 99 % vor dem sechsten monatlichen Zyklus. 6 Monate nach der letzten Dosis betrug der mediane Abfall der B-Zellzahl > 99 %.

Eine Verabreichung von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid bei Patienten mit rezidivierter CLL führte, ausgehend vom Ausgangswert, zu einem medianen Abfall von 60 % nach der ersten Infusion. Eine vollständige Depletion (100 %) wurde nach 4 Zyklen erreicht.

Immunogenität

Therapeutische Proteine wie Ofatumumab besitzen ein Immunogenitätspo­tenzia klinische CLL-Entwicklungspro­gramm hinweg wurden Serumproben von mehr auf Anti-Ofatumumab-Antikörper während der Behandlung und nach Behandl 8 Wochen bis 2 Jahren geprüft. Eine Bildung von Anti-Ofatumumab-Antikö als 0,5 % der CLL-Patienten nach Behandlung mit Ofatumumab beobach

s gesamte Patienten iträumen von urde bei weniger

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nicht vorbehandelte CLL

In der Studie OMB110911 (randomisiert, offen, parallele ultizentrisch) wurde die

Wirksamkeit von Arzerra in Kombination mit Chlora rgleich zu Chlorambucil allein bei

447 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL geprüft, nicht für eine Fludarabin-basierte

Therapie geeignet eingestuft wurden (z. B. wegen fortgeschrittenem Alter oder Vorliegen von

Komorbiditäten) und bei denen eine aktive un

Patienten erhielten entweder Arzerra als m 1.000 mg an Tag 8; nachfolgende Zykle

Chlorambucil (10 mg/m2 oral an den oral an den Tagen 1 bis 7 alle 28 Ta

d behandlungsbedürfti­ge Erkrankung vorlag. Die tliche Infusion (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und

.000 mg an Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit bis 7 alle 28 Tage) oder Chlorambucil allein (10 mg/m

. Die Patienten erhielten die Behandlung über mindestens

3 Monate bis zum besten Ansprechen oder bis zu einem Maximum von 12 Zyklen. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Spanne: 35 bis 92 Jahre), 27 % der Patienten waren > 75 Jahre alt, 63 % männlichen Geschlechts und 89 % kaukasischer Abstammung. Der mediane geriatrische kumulative Krankheits-Score (CIRS-G) betrug nd 31 % der Patienten hatten einen CIRS-G von > 10. Die mediane Kreatinin-Clearance , bestimmt mit Hilfe der Cockroft-Gault-Formel, betrug 70 ml/min, und

48 % der Patienten eine CrCl von < 70 ml/min. In die Studie wurden Patienten mit einem

„Eastern Coopera Oncology Group“ (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2 aufgenommen, wobei 91 % einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 hatten. Ungefähr 60 % der Patienten erhielten 3 bis 6 Zyklen Arzerra, und 32 % erhielten 7 bis 12 Zyklen. Die mediane Zahl der von Patienten abgeschlossenen Zyklen betrug 6 (entsprechend einer Gesamt-Dosis von 6.300 mg Arzerra).

Der primäre Endpunkt war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt von einem verblindeten unabhängigen Überprüfungsgremium (Independent Review Committee , IRC) unter

Verwendung der aktualisierten Leitlinien (2008) der internationalen Arbeitstagung für chronische lymphatische Leukämie (IWCLL), in der aktualisierten Fassung der vom nationalen Krebsinstitut der USA gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG). Die Gesamt-Ansprechrate (ORR) einschließlich der kompletten Remissionen (CR) wurde ebenso von einem IRC anhand der IWCLL-2008-Leitlinien beurteilt.

Arzerra zeigte in Kombination mit Chlorambucil eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen PFS (um 71 %) im Vergleich zu Chlorambucil allein (HR: 0,57; 95 %-KI: 0,45; 0,72) (siehe Tabelle 1 und Abbildung 1). Der Nutzen bezüglich des PFS nach Zugabe von Arzerra wurde bei allen Patienten, einschließlich denen mit ungünstigen biologischen Merkmalen (wie eine 17p- oder 11q-Deletion, nicht mutierte IGHV, ß2M > 3.500 f_ig/l und ZAP-70-Expression), beobachtet.

Tabelle 1 Zusammenfassung zum PFS unter Arzerra in Kombination mit Chlorambucil im Vergleich zu Chlorambucil allein bei nicht vorbehandelter CLL

Abkürzungen: ß2M = Beta-2-Mikroglobulin, KI = Konfidenzintervall, CIRS-G = Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics , CLL = chronische lymphatische Leukämie, CrCl = Kreatinin-Clearance, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group , IGHV = variable Region der schweren Immunoglobulin-Kette, IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (Independent Review Committee) , N = Anzahl, NR = Nicht erreicht, PFS = progressionsfreies Überleben, ZAP-70 = mit der Zeta-Kette verbundene Proteinkinase 70.

Für die heterogene nicht-kaukasische Population und bei Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 2 liegen nur begrenzte Daten vor.

s

<u

Xi

<u

3 X 'p

(Z5

’S

<u

Ö/j

.'S

<u

Chlorambucil

Ofatumumab plus

Chlorambucil

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben bei nicht vorbehandelter CLL nach Beurteilung durch das IRC

1,0

0,9

0,3

0,0

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,2

0,1

Zeit des progressionsfreien Überlebens (Monate)

Tabelle 2 Zusammenfassung der sekundären Ergebnisse unter Arzerra in Kombination mit Chlorambucil im Vergleich zu Chlorambucil allein bei nicht vorbehandelter CLL

ORR (%)

P-Wert

CR (%)

CR mit negativer MRD (% der CR)

Medi Mon 95

–

echdauer, alle Patienten,

P-Wert

Chlorambucil

Arzerra und Chlorambucil

(N = 221)

69 82

(62,1; 74,6) (76,7; 87,1)

p < 0,001

12

37

13,2

22,1

(10,8; 16,4) (19,1; 24,6)

p < 0,001

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, CLL = chronische lymphatische Leukämie, CR = komplette Remission, IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (Independent Review Committee) , MRD = minimale Resterkrankung, N = Anzahl, ORR = Gesamt-Ansprechrate

In der Studie OMB115991 wurde die Wirksamkeit von Arzerra in Kombination mit Bendamustin bei 44 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL, die als nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet eingestuft wurden, geprüft. Die Patienten erhielten Arzerra als monatliche Infusion (Zyklus 1: 300 mg an Tag 1 und 1.000 mg an Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1.000 mg an Tag 1 alle 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin (90 mg/m2 intravenös an den Tagen 1 und 2 alle 28 Tage). Die Patienten erhielten die Behandlung über maximal 6 Zyklen. Die mediane Zahl der von den Patienten abgeschlossenen Zyklen betrug 6 (entsprechend einer Gesamt-Dosis von 6.300 mg Arzerra).

Der primäre Endpunkt war die Gesamt-Ansprechrate (ORR) gemäß der Beurteilung durch die Prüfärzte anhand der IWCLL-2008-Leitlinien.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Arzerra in Kombination mit Bendamustin eine wirksame Therapie darstellt, die eine Gesamt-Ansprechrate von 95 % (95 %-KI: 85; 99) und eine Rate an kompletten Remissionen von 43 % aufwies. Mehr als die Hälfte der Patienten (56 %) mit einer kompletten Remission hatten nach Beendigung der Behandlung mit der Studienmedikation keine nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD-negativ) mehr.

Es sind keine Daten zum Vergleich von Arzerra mit Bendamustin oder Chlorambucil gegen ein Rituximab-basiertes Behandlungsschema wie Rituximab mit Chlorambucil verfügbar. Daher ist der Vorteil einer solchen neuen Kombination gegenüber einem Rituximab-basi Behandlungsschema

nicht bekannt.

Rezidivierte CLL

In der Studie OMB110913 (randomisierte, offene, multizentrische Studie mit parallelen Armen) wurde die Wirksamkeit von Ofatumumab in Kombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid im Vergleich zu Fludarabin und Cyclophosphamid bei 365 Patienten mit rezidivierter CLL (definiert als

Patienten, die mindestens eine vorangegangene CL oder partielle Remission/Response erreicht hatten,

oder mehr Monaten nachweislich zu einer Kr Verhältnis zwischen den Behandlungsarmen und der prognostischen Marker ausgeglichen

L-Therapie erhalten und zuvor eine vollständige bei denen es jedoch nach einem Zeitraum von sechs itsprogression gekommen war) beurteilt. Das

r hinsichtlich der Ausgangsmerkmale der Erkrankung d für eine Population mit rezidivierter CLL

repräsentativ. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 32 bis 90 Jahre, 7 % der Patienten waren > 75 Jahre alt), 60 % waren männlich und 16 %, 55 % und 28 % der Patienten wiesen Binet-Stadium A, B bzw. C auf. Die Mehrheit der Patienten (81 %) hatte 1 – 2 vorangegangene

Vorbehandlung) erhalten; 21 % der Patienten hatten zuvor

1. Für die heterogen Leistungsstatus vo

Therapielinien (ca. 50 % dav

Rituximab erhalten. Der eine CrCL von < 70 ml

CIRS-Score betrug 7 (Spanne: 4 bis 17), 36 % der Patienten hatten d 93 % der Patienten zeigten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder aukasische Population sowie für Patienten mit einem ECOG-

iegen nur begrenzte Daten vor.

Die Patienten erhielten Ofatumumab als intravenöse Infusionen (Zyklus 1: 300 mg am Tag 1 und 1.000 mg am Tag 8; nachfolgende Zyklen: 1.000 mg am Tag 1 alle 28 Tage). Rund 90 % der Patienten erhielten 3 – 6 Zyklen Ofatumumab und 66 % bekamen 6 Zyklen.

Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt von einem verblindeten unabhängigen Gremium (Independent Review Committee , IRC) unter Verwendung der aktualisierten Leitlinien (2008) der vom nationalen Krebsinstitut der USA unterstützten Arbeitsgruppe (NCI-WG), war im Behandlungsarm Ofatumumab plus Fludarabin-Cyclophosphamid (OFA+FC) im Vergleich zum Behandlungsarm Fludarabin-Cyclophosphamid (FC) verlängert (28,9 Monate gegenüber 18,8 Monate; HR: 0,67; 95 %-KI: 0,51 – 0,88, p = 0,0032). Dies führte im Ergebnis zu einer Verbesserung des medianen PFS um 10 Monate (siehe Abbildung 2). Das auf der Beurteilung vor Ort (durch den Prüfarzt) basierende PFS stand im Einklang mit dem primären Endpunkt und führte im Ergebnis zu einer Verbesserung des medianen PFS um ~11 Monate (OFA+FC 27,2 Monate gegenüber 16,8 Monate für FC; HR: 0,66; 95 %-KI: 0,51 – 0,85, p = 0,0009).

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben bei rezidivierter CLL

Wahrscheinlichket für progressionsfreies Überleben l

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

OFA +

FC

FC

Zeit des progressionsfreien Überlebens (Monate)

Die Gesamtansprechrate (ORR) wurde ebenso von einem beurteilt. Die ORR war für OFA+FC höher als für FC mediane Zeitdauer bis zur nächsten Therapie war i (48,1 Monate gegenüber 40,1 Monate; HR: 0,73; 9

hand der NCI-WG-2008-Leitlinien enüber 68 %, p = 0,0003). Die

+FC-Arm länger als im FC-Arm

I: 0,51 – 1,05). Die mediane Zeitdauer bis

zur Krankheitspro­gression war im OFA+FC-Arm länger als im FC-Arm (42,1 Monate im Vergleich zu 26,8 Monaten; HR: 0,63; 95 %-KI: 0,45 – 0,87).

Bei einer medianen Nachbeobachtun

OFA+FC-Arm und 69 Todesfälle ( zeigten eine Hazard Ratio

FC-Arm; 95 %-KI: 0,56 –

von ca. 34 Monaten wurden 67 Todesfälle (37 %) im %) im FC-Arm berichtet. Die Werte für das Gesamtüberleben

Refraktäre CLL

0,78 (56,4 Monate im OFA+FC-Arm gegenüber 45,8 Monate im 0,1410).

Arzerra wurde 223 Patienten mit refraktärer CLL als Monotherapie (Studie Hx-CD20–406) verabreicht. Da iane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Spanne: 41 bis 87 Jahre), die Mehrzahl

war männli

eschlechts (73 %) und kaukasischer Abstammung (96 %). Die Patienten hatten im

Median erapien erhalten, einschließlich Rituximab (57 %). Von diesen 223 Patienten waren

95 Patie efraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab (definiert anhand des Versagens, mindestens

eine partielle Remission mit Fludarabin oder Alemtuzumab zu erzielen, oder des Fortschreitens der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Fludarabin oder Alemtuzumab). Zytogenetische Ausgangsdaten (FISH) sind von 209 Patienten verfügbar. 36 Patienten wiesen einen normalen Karyotyp auf, bei 174 Patienten wurden chromosomale Aberrationen gefunden; 47 Patienten wiesen eine 17p-Deletion auf, 73 Patienten eine 11q-Deletion, 23 Patienten eine Trisomie 12q und 31 Patienten eine 13q-Deletion als einzige Aberration.

Die Gesamtansprechrate betrug 49 % bei Fludarabin- und Alemtuzumab-refraktären Patienten (siehe Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten der Studie in Tabelle 3). Patienten, die eine vorangegangene Rituximab-Therapie, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, erhalten hatten, sprachen auf die Behandlung mit Arzerra mit einer ähnlichen Häufigkeit an wie die Patienten, die keine vorangegangene Rituximab-Therapie erhalten hatten.

Tabelle 3 Zusammenfassung des Ansprechens auf Arzerra bei Patienten mit refraktärer CLL

1 Das Gesamtansprechen wurde durch einen unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens nach den Richtlinien der 1996iger NCI-WG-Leitlinien für CLL bewertet.

^1/

Verbesserungen wurden auch in einzelnen Komponenten der NCI-WG-Ansprechkriterien gezeigt. Diese beinhalteten mit konstitutionellen Symptomen, Lymphadenopathie, Organomegalie oder Zytopenien assoziierte Verbesserungen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Zusammenfassung der klinischen Verbesserungen mit einer Mindestdauer von 2 Monaten bei refraktären Patienten mit Anomalitäten zu Behandlungsbeginn

/!>

Ferner wurde Arzerra einer Gruppe von Patienten (n = 112) mit deutlicher Lymphknotenver­größerung (definiert als Vorhandensein mindestens eines Lymphknotens > 5 cm) gegeben, die ebenfalls Fludarabin-refraktär waren. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 43 % (95,3 %-KI: 33; 53). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate (95 %-KI: 4,6; 6,4) und das mediane

Gesamtüberleben 17,4 Monate (95 %-KI: 15,0; 24,0). Bei Patienten mit vorausgegangener Rituximab-Therapie betrug die Ansprechrate 38 % (95 %-KI: 23 %; 61 %). Auch bei diesen Patienten trat bezogen auf die Wirksamkeitsen­dpunkte und hämatologischen Parameter eine vergleichbare klinische Besserung auf wie bei Patienten, die sowohl Fludarabin- als auch Alemtuzumab-refraktär waren.

Zusätzlich wurde eine Gruppe von Patienten (n = 16), die Fludarabin nicht vertragen hatten/für Fludarabin nicht geeignet waren und/oder die eine Behandlung mit Alemtuzumab nicht vertragen hatten, mit Arzerra behandelt. Die Gesamt-Ansprechrate in dieser Gruppe betrug 63 % (95,3 %-KI: 35; 85).

Eine offene zweiarmige randomisierte Studie (OMB114242) wurde zum Vergleich der Monotherapie mit Arzerra (n = 79) gegen eine Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (n = 43) bei Patienten (n = 122) mit Fludarabin-refraktärer „bulky“ CLL nach Versagen mindestens 2 vorausgegangener Therapien durchgeführt. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Endpunkts PFS nach Einschätzung eines unabhängigen Begutachtungsau­sschusses (5,4 vs.

3,6 Monate, HR = 0,79, p = 0,27) gefunden. Das PFS im Arzerra-Monotherapie-Arm war vergleichbar mit den in der Studie Hx-CD20–406 beobachteten Ergebnissen.

Eine Dosis-Findungs-Studie (Hx-CD20–402) wurde an 33 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 61 Jahre (Spanne: 27 bis 82 Jahre), die

Mehrzahl war männlichen Geschlechts (58 %) und alle waren kaukasischer Abstammung. Die Behandlung mit Arzerra (wenn als 4 Infusionen in wöchentlichen Abständen gegeben) führte zu einer objektiven Ansprechrate von 50 % in der höchsten Dosis-Gruppe (erste Dosis: 500 mg; zweite, dritte und vierte Dosis: 2.000 mg) und beinhaltete 12 partielle Remissionen und eine partielle noduläre

Remission. In der höchsten Dosis-Gruppe betrug die mediane Zeit bis zur Progression 15 (95 %-KI: 15; 22,6) in der gesamten analysierten Population, und 23 Wochen (KI: 20; 31 ansprechenden Patienten. Die Dauer des Ansprechens betrug 16 Wochen (KI: 13; 19) und zur nächsten CLL-Therapie 52,4 Wochen (KI: 36,9 – nicht abschätzbar).

en

ie Zeit bis

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Arzerra eine Freistellu

Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Indikation chronische lymphatische Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Insgesamt war die Pharmakokinetik von Ofatumu unabhängig davon, ob es als Monotherapie oder in

ab über alle Indikationen hinweg konsistent, ombination mit Fludarabin und Cyclophosphamid mab wies eine nicht-lineare Pharmakokinetik au­f,

oder mit Chlorambucil verabreicht wurde. die mit der über die Zeit abnehmenden C

ce zusammenhängt.

Resorption

Arzerra wird als intravenös

Verteilung

verabreicht; daher sind Daten zur Resorption nicht zutreffend.

Ofatumumab besitzt ein kleines Verteilungsvolumen, wobei die mittleren Vss-Werte über die Studien, Dosis-Stufen und Zahl der Infusionen hinweg zwischen 1,7 und 8,1 l schwanken.

Biotrans

Ofa

ab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen

Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht. Klassische Biotransforma­tionsstudien wurden nicht durchgeführt.

Elimination

Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: ein zielunabhängiger Weg wie bei anderen IgG-Molekülen und ein zielvermittelter Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht. Nach der ersten Ofatumumab-Infusion trat eine schnelle und anhaltende Depletion von CD20±B-Zellen auf, die eine verringerte Zahl von CD20±Zellen für die Bindung weiterer Antikörper bei den nachfolgenden Infusionen hinterließ. Als Ergebnis waren die Clearance-Werte von Ofatumumab nach späteren Infusionen im Vergleich zur ersten Infusion geringer und die Halbwertszeiten signifikant verlängert; bei wöchentlichen Infusionen stiegen die AUC- und Cmax-Werte stärker an als auf Basis der nach den Daten der Erstinfusion zu erwarteten Akkumulation.

Die wichtigsten Pharmakokinetik-Parameter von Ofatumumab als Monotherapie oder als Teil einer Kombinationsthe­rapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Pharmakokinetik-Parameter von Ofatumumab (geometrisches

3.560

klus 1 61,4

Rezidivierte CLL

(Ofatumumab + FC)

1. Infusion (300 mg) 1.000 m

8. T

on

Zyklus 4 313

89.100

11,2

19,9

(1) Zyklus, für d<

gt von atlichen Infusionen ä 1.000 mg

Cmax: maxi

Ofatum

Dos Die

in dieser Tabelle die Pharmakokinetik-Parameter dargestellt sind. atumumab-Konzentration am Ende einer Infusion, AUC: Exposition gegenüber

über einen Dosierungszeitraum hinweg, CL: Ofatumumab-Clearance nach mehrfachen inale Halbwertszeit

wurden auf drei signifikante Stellen gerundet.

Besondere Patientenpopu­lationen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

In einer populationski­netischen Analyse bei Patienten im Alter von 21 bis 87 Jahren wurde über die Studien hinweg gefunden, dass das Alter keinen signifikanten Faktor für die Pharmakokinetik von Ofatumumab darstellt.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen vor.

Geschlecht

In einer Populationsanalyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (12 %) Einfluss auf das zentrale Verteilungsvolumen von Ofatumumab, wobei höhere Cmax- und AUC-Werte bei weiblichen Patienten beobachtet wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten weiblich und 52 % männlich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Nierenfunktion­sstörungen

In einer Populationsanalyse bei Patienten mit einer berechneten Ausgangs-Kreatinin-Clearance zwischen 26 und 287 ml/min über die Studien hinweg wurde gefunden, dass die berechnete Kreatinin-

Clearance zu Beginn der Behandlung keinen signifikanten Faktor für die Pharmakokinetik von Ofatumumab darstellt. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Es liegen begrenzte pharmakokinetische Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-< 30 ml/min) vor.

Leberfunktion­sstörungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung der Auswirkung von Leberfunktion­sstörungen durchgeführt. IgG1-Moleküle wie Ofatumumab werden durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme abgebaut, deren Vorkommen nicht auf das Lebergewebe beschränkt ist; deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die Leberfunktion einen Einfluss auf die Elimination von Ofatumumab hat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten lassen keine besonderen Risiken für den

en erkennen.

Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affe der erwarteten Depletion der

peripheren B-Zellen und der B-Zellen im lymphatisch ohne damit assoziierte

toxikologische Befunde. Wie erwartet wurde eine Verminderung der über IgG vermittelten

Immunantwort auf Keyhole-Limpet-Hämocya verzögerte Überempfindlichke­itsreaktionen ge Zerstörung der roten Blutkörperchen auf, verm

nin beobachtet, es wurde aber kein Einfluss auf funden. Bei wenigen Tieren trat eine verstärkte utlich als Folge von gegen den Wirkstoff gerichteten en umhüllten. Ein bei diesen Affen beobachteter

Affen-Antikörpern, die die roten Blutkörpe

dementsprechender Anstieg der Retikulozytenzahl deutet auf eine regenerative Antwort im Knochenmark hin.

Nach intravenöser Verabrei Javaneraffen an den Tagen

Teratogenität gefun von Ofatumumab Infusion der ma

hung von 100 mg/kg Ofatumumab einmal wöchentlich an trächtigen 0 bis 50 der Gestation wurden keine maternale oder fetale Toxizität oder Ende der Organogenese (Tag 48 der Gestation) entsprach die Exposition

MRHD) vo pharmak in der fetal

Cinf) dem 0,46– bis 3,6-Fachen der Exposition beim Menschen nach der achten empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose , mg. Am Tag 100 der Gestation wurde in Übereinstimmung mit der

ischen Wirkung von Ofatumumab eine B-Zell-Depletion im fetalen Nabelschnurblut und ilz beobachtet. Das Gewicht der Milz verminderte sich im Vergleich zu den

Kontrollwerten um etwa 15 % in der Gruppe, die eine geringe Dosis erhielt, und um etwa 30 % in der Gruppe, die eine hohe Dosis erhielt. Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt. Eine postnatale Besserung konnte daher nicht gezeigt werden.

Da Ofatumumab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden mit Ofatumumab keine Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Arginin

Essigsäure, Natriumsalz (E262)

Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E433)

Edetinsäure, Dinatriumsalz (E386)

Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Durchstechflasche 3 Jahre.

Verdünnte Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Raumtemperatur (weniger als 25 °C) gezeigt.

wurde für 48 Stunden bei

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel u nach der Zubereitung verwendet

werden. Falls diese nicht unmittelbar verwendet wird, Aufbewahrungszeiten und –

bedingungen bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Ver­dünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnah

Kühl lagern und transportieren Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im

Aufbewahrungsbedi

6.5

C).

on aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

n nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumversi­egelung, die 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten.

Arzerra ist in Packungen mit 3 Durchstechflas­chen erhältlich.

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Farblose Durchstechflaschen aus Glas der Klasse I mit Bromobutyl-Gummistopfen und Aluminiumversi­egelung, die 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten.

Arzerra ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung

Da Arzerra Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kein Konservierungsmit­tel enthält, sollte die Verdünnung unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden nach Zubereitung verwendet werden. Nicht verbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.

Vor Verdünnung von Arzerra

Überprüfung des Arzerra-Konzentrats vor der Verdünnung auf Teilchen und Verfärbung.

Ofatumumab sollte eine farblose bis schwachgelbe Lösung sein. Bei Verfärbung darf das Arzer Konzentrat nicht verwendet werden.

Zur Überprüfung darf die Durchstechflasche mit Ofatumumab nicht geschüttelt wer

Wie ist die Infusionslösung zu verdünnen?

Das Arzerra-Konzentrat muss mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) zur Injektion vor der Anwendung steril verdünnt werden.

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

300 mg Dosis: Es sind 3 Durchstechflas­chen zu verwenden (gesamt 15 ml, 5 ml pro Durchstechflasche)

Vor der Anwendung sind 15 ml von einem 1.000 ml-B

it 0,9%iger Natriumchlorid-erfen;

umab-Konzentrats zu entnehmen und

Lösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und

Von jeder der 3 Durchstechflas­chen sind 5 ml de in den 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;

Nicht schütteln; Mischen der verdünnten Lös

urch behutsames Umdrehen des Beutels.

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstell 1.000 mg Dosis: Es ist 1 Durchstechflasche zu verwenden (gesamt 50 ml, 50 ml pro Durchstechflasche)

Infusionslösung

Vor der Anwendung sind 50

einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-

Lösung (9 mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;

Von der Durchstechflasche sind 50 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmen und in den 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;

Nicht schütteln; Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.

2.000 mg Dosis: Durchstechflasc – Vor der A

Lö

Durchstechflaschen zu verwenden (gesamt 100 ml, 50 ml pro nwendung sind 100 ml von einem 1.000 ml-Beutel mit 0,9%iger Natriumchlorid-mg/ml) zur Injektion zu entnehmen und zu verwerfen;

der 2 Durchstechflas­chen sind 50 ml des Ofatumumab-Konzentrats zu entnehmen

nd in den 1.000 ml-Infusionsbeutel zu injizieren;

icht schütteln; Mischen der verdünnten Lösung durch behutsames Umdrehen des Beutels.

Wie ist die verdünnte Lösung zu verabreichen?

Arzerra darf nicht als intravenöse Stoßinjektion oder Bolus verabreicht werden. Die Verabreichung sollte über eine intravenöse Infusionspumpe erfolgen.

Die Infusion muss innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung abgeschlossen sein. Nicht verbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.

Arzerra darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Arzneimitteln oder intravenös zu verabreichenden Lösungen in einer Infusion verabreicht werden. Um dies zu vermeiden, müssen Infusionsschläuche vor und nach der Verabreichung von Ofatumumab mit 0,9%iger Natriumchlorid­Lösung (9 mg/ml) zur Injektion ausgespült werden.

Nicht vorbehandelte CLL und rezidivierte CLL

Die erste Infusion soll über 4,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:

Wenn die erste Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten die verbleibenden 1.000 mg-Infusionen über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden. Bei Auftreten von infusionsbedingten Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, nachdem der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, erneut begonnen werden (nähere Informationen siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsschema

Refraktäre CLL

Die erste und zweite Infusion soll über 6,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden:

Wenn die zweite Infusion ohne eine schwerwiegende Nebenwirkung beendet wurde, sollten die verbleibenden Infusionen (3 bis 12) über 4 Stunden (siehe Abschnitt 4.2) über einen peripheren Zugang oder einen Verweilkatheter nach dem folgenden Schema verabreicht werden. Bei Auftreten von infusionsbedingten Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen und, nachdem der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat, erneut begonnen werden (nähere Informationen siehe Abschnitt 4.2).

Infusionsschema

*Wenn die zweite Infusion ohne Auftreten von schwerwiegenden infusionsbedingten Nebenwirkungen beendet wurde. Wenn irgendwelche infusionsbedingten Nebenwirkungen beobachtet werden, sollte die Infusion unterbrochen und erneut begonnen werden, sobald der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat (siehe Abschnitt 4.2). _____________­________________________­_______

n Anforderungen

Wenn eine Nebenwirkung beobachtet wird, sollte die Infusionsgeschwin­digkeit reduzie (siehe Abschnitt 4.2).

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Arzerra 100 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/10/625/001

Arzerra 1.000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

EU/1/10/625/00

9.

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. April 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Februar 2015