Fachinformation - Asacol 800 mg magensaftresistente Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Asacol 800 mg magensaftresistente Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede magensaftresistente Tablette enthält 800 mg Mesalazin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 152.8 mg Lactose, siehe Abschnitt 4.4.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Magensaftresistente Tablette.
Überzogene, rot/braune längliche Tabletten mit einer Größe von 17 × 8 × 8 mm
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Asacol wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren zur:
Behandlung akuter Schübe der Colitis ulcerosa.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Zur Behandlung akuter Schübe der Colitis ulcerosa: 2 x täglich 3 Tabletten Asacol 800 mg.
Ältere Patienten
Außer bei schwerwiegend beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion kann die normale Dosierung für Erwachsene verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Studien mit älteren Patienten wurden nicht durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Es gibt nur begrenzte Informationen zur Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 18 Jahre).
Kinder ab 6 Jahren
Akuter Schub: Individuelle Anpassung der Dosis, beginnend mit 30-50 mg/kg Körpergewicht/Tag über mehrere Dosen verteilt. Maximale Dosis: 75 mg/kg Körpergewicht/Tag über mehrere Dosen verteilt. Die Gesamtdosis sollte 4.0 g/Tag nicht
überschreiten.
Dosierungsschema
| Körpergewicht | Dosierung |
|---|---|
| 22 – 40 kg | 2 x täglich 1 Tablette Asacol 800 mg |
| 2 x täglich 2 Tabletten Asacol 800 mg |
Asacol Tabletten mit einer niedrigeren Wirkstärke (400 mg) stehen zur genaueren Anpassung der Kinderdosierung zur Verfügung.
Art der Anwendung
Oral.
Die Tabletten sind vor einer Mahlzeit unzerkaut mit etwas Flüssigkeit zu schlucken. Sie dürfen vor der Einnahme weder zerkaut, zerquetscht noch zerteilt werden. Wird eine Dosis oder werden mehrere Dosen ausgelassen, ist die nächste Dosis wie gewohnt einzunehmen.
Die Dauer der Behandlung beträgt zur Induktion einer Remission in der Regel 10 Wochen.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Salicylate.
- Schwere Leberfunktionsstörung.
- Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR unter 30 mL/min/1.73 m2)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Asacol 800 mg sollte unter ärztlicher Kontrolle verabreicht werden.
Blutuntersuchungen (Differenzialblutbild; Leberfunktionsparameter wie ALT oder AST; Serum-Kreatinin) und Urinstatus (Teststreifen) sollten vor und während der Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes erhoben werden. Als Richtlinie werden Kontrollen 14 Tage nach Beginn der Behandlung und dann alle 4 Wochen für die nächsten 12 Wochen empfohlen. Bei normalem Befund sind vierteljährliche Kontrolluntersuchungen erforderlich. Beim Auftreten zusätzlicher Krankheitszeichen sollten diese Untersuchungen sofort durchgeführt werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit erhöhtem Serum-Kreatinin oder Proteinurie ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Asacol eine Nierenfunktionsstörung auftritt, sollte an die Möglichkeit einer Mesalazin-induzierten Nephrotoxizität gedacht werden. Kurze Überwachungsintervalle nach Beginn der Therapie mit Asacol ermöglichen das Erkennen seltener, akuter Nierenfunktionsstörungen. Bei Nachweis einer Nierenfunktionsstörung ist die Behandlung mit Asacol unverzüglich zu beenden und die Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen.
Nephrolithiasis
Es wurden Fälle von Nephrolithiasis bei Verabreichung von Mesalazin gemeldet, einschließlich Nierensteinen mit einem Gehalt von 100 % Mesalazin. Es wird empfohlen, während der Behandlung eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sicherzustellen.
Mesalazin kann nach Kontakt mit Natriumhypochlorit-Bleichmitteln zu einer rotbraunen
Verfärbung des Urins führen (z. B. in Toiletten, die mit dem in bestimmten Bleichmitteln enthaltenen Natriumhypochlorit gereinigt wurden).
Schwere Nebenwirkungen der Haut
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), im Zusammenhang mit Mesalazin-Behandlungen berichtet.
Mesalazin sollte beim ersten Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer Hautreaktionen wie z. B. Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.
Dyskrasie
Sehr selten wurde über schwerwiegende Dyskrasie berichtet. Bei Verdacht oder Hinweis auf eine Blutstörung (unerklärliches Bluten, Blutergüsse, kleinfleckige Blutungen in der Haut oder den Schleimhäuten, Blutarmut, anhaltendes Fieber oder Halsschmerzen) ist die Behandlung mit Asacol unverzüglich zu beenden und die Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen.
Leberfunktionsstörung
Es gibt Berichte über erhöhte Leber-Enzymwerte von Patienten, die Mesalazin-haltige Präparate eingenommen haben. Vorsicht ist geboten wenn Asacol einem Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird.
Kardiale Überempfindlichkeitsreaktionen
Mesalazin-induzierte kardiale Überempfindlichkeitsreaktionen (Myo- und Perikarditis) sind selten unter Asacol beobachtet worden. Bei Verdacht auf eine Mesalazin-induzierte kardiale Überempfindlichkeitsreaktion darf Asacol nicht wieder eingenommen werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit früherer Myo- oder Perikarditis allergischer Genese unabhängig von deren Ursache.
Idiopathische intrakranielle Hypertonie
Bei Patienten, die Mesalazin erhalten, wurde über idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) berichtet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer idiopathischen intrakraniellen Hypertonie, einschließlich schwerer oder wiederkehrender Kopfschmerzen, Sehstörungen oder Tinnitus, hingewiesen werden. Wenn eine idiopathische intrakranielle Hypertonie auftritt, sollte ein Absetzen von Mesalazin in Betracht gezogen werden.
Lungenerkrankung
Patienten mit einer Lungenerkrankung, insbesondere Asthma, sollten während der Behandlung mit Asacol besonders sorgfältig überwacht werden.
Vorbestehendes Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür
Aufgrund theoretischer Überlegungen sollte die Behandlung von Patienten mit vorbestehendem Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür nur mit Vorsicht erfolgen.
Sulfasalazin-bedingte Nebenwirkungen
Bei Patienten mit bekannten Sulfasalazin-bedingten Nebenwirkungen sollte die Therapie unter gezielter ärztlicher Überwachung durchgeführt werden. Bei Auftreten akuter Symptome einer Unverträglichkeit wie Bauchkrämpfe, akute Bauchschmerzen, Fieber, starke Kopfschmerzen oder Hautausschlag ist die Behandlung unverzüglich zu beenden.
Tabletten im Stuhl
Es liegen einige Berichte über intakte Tabletten im Stuhl vor. Bei den beobachteten intakten Tabletten könnte es sich jedoch in manchen Fällen um die leeren Hüllen des Tablettenüberzugs handeln. Falls wiederholt intakte Tabletten im Stuhl beobachtet werden, sollte der Patient den behandelnden Arzt konsultieren.
Ältere Patienten
Die Anwendung bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht geschehen und das Präparat sollte nur Patienten mit normaler oder nicht schwerwiegend beeinträchtigter Leber- oder Nierenfunktion verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Es gibt nur begrenzte Informationen zur Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 18 Jahre), siehe Abschnitt 4.2.
Kohlenhydrat-Intoleranz
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Asacol nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Es gibt schwache Hinweise, dass Mesalazin die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin mindern könnte.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin oder Thioguanin behandelt werden, sollte die Möglichkeit einer Verstärkung des myelosuppressiven Effektes von Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Thioguanin berücksichtigt werden. Als Folge können lebensbedrohliche Infektionen auftreten. Patienten sollten gezielt auf Anzeichen einer Infektion bzw. Myelosuppression überwacht werden.
Besonders bei Einleitung einer solchen Kombinationstherapie und danach sollte regelmäßig (wöchentlich) das Blutbild kontrolliert werden, insbesondere die Leukozyten-, Thrombozyten- und Lymphozytenzahlen (siehe Abschnitt 4.4). Ist die Anzahl der Leukozyten nach einem Monat stabil, erscheint es gerechtfertigt, für die folgenden 12 Wochen die Kontrolluntersuchungs-Intervalle auf 4 Wochen und anschließend auf 3 Monate zu verlängern.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Asacol bei schwangeren Frauen vor. Jedoch wurden bei einer begrenzten Anzahl exponierter schwangerer Frauen (627) keine negativen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder Gesundheit der Föten/Neugeborenen gefunden. Zurzeit sind keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.
In einem Einzelfall wurde unter Langzeitanwendung einer hohen Dosis Mesalazin (2 – 4 g, oral) während der Schwangerschaft Nierenversagen bei einem Neugeborenen beobachtet.
Studien an Tieren mit oraler Mesalazin Applikation zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen bezüglich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung. Asacol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt.
Stillzeit
N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure und in geringerem Umfang Mesalazin treten in die Muttermilch über. Die klinische Bedeutung dieser Tatsache ist nicht bekannt. Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen während der Stillzeit bei Frauen vor.
Überempfindlichkeitsreaktionen wie Durchfall beim Säugling können nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Asacol während der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt. Falls der Säugling Durchfall entwickelt, sollte das Stillen beendet werden.
Fertilität
Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Asacol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Asacol 800 mg magensaftresistenten Tabletten wurde in einer kontrollierten Studie bei 140 Patienten mit milder bis moderater akuter Schübe der Colitis ulcerosa während 10 Wochen gegenüber weiteren 141 Patienten unter Placebo getestet.
Die folgenden wesentlichen Nebenwirkungen wurden unter Asacol beobachtet:
Eosinophilie (1.4%); Kopfschmerzen (1.4%), Leukopenie (0.7%), Thrombozytopenie (0.7%), Fieber (0.7%), Arthralgie (0.7%), Myalgie (0.7%), Husten (0.7%) und Hautausschlag (0.7%).
Es wurde über organspezifische Nebenwirkungen, die Herz, Lungen, Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse, sowie die Haut und das subkutane Gewebe betreffen, berichtet. Bei Auftreten von akuten Symptomen einer Unverträglichkeit wie Bauchkrämpfe, akute Bauchschmerzen, Fieber, starke Kopfschmerzen und Hautausschlag muss die Behandlung unverzüglich beendet werden.
Es wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), im Zusammenhang mit Mesalazin-Behandlungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen, die in einer klinischen Studie mit Asacol 800 mg magensaftresistenten Tabletten beobachtet wurden, werden nachfolgend relevante Nebenwirkungen aus acht kontrollierten sowie fünf offenen klinischen Studien mit insgesamt
739 Patienten, die mit Asacol 400 mg magensaftresistenten Tabletten behandelt wurden, von Spontanmeldungen, der Literatur sowie dem EU Mesalazin Basis Sicherheitsprofil gelistet. Die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen kann aufgrund der Datenquelle nicht zuverlässig geschätzt werden.
| Organklasse | Häufigkeit | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Sehr häufig ≥ 1/10 | Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10 | Gelegentlich ≥ 1/1´000 bis < 1/100 | Selten ≥ 1/10´000 bis < 1/1´000 | Sehr selten < 1/10´000 | Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar | ||||||
Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems | -- | -- | Eosinophilie (als Teil einer allergischen Reaktion). | -- | Verändertes Blut- bild (aplastische Anämie, Agranulo-zytose, Panzyto- penie, Neutropenie, Leukopenie, Throm-bozytopenie), hämatologische Störungen. | -- | |||||
Erkrankungen des Immun- systems | -- | -- | Überempfindlich-keitsreaktionen wie allergisches Exanthem, Arzneimittelfieber. | -- | Lupus erythematosus Syndrom, Pancolitis. | -- | |||||
Erkrankungen des Nerven- systems | Kopfschmerzen | Schwindel. | Parästhesie. | -- | Periphere Neuropathie. | Idiopathische intrakranielle Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4) | |||||
Herzer- krankungen | -- | -- | -- | Myokarditis, Perikarditis. | -- | -- | |||||
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | -- | -- | Dyspnoe, Husten. | -- | Allergische und fibro tische Lungenreak- tionen (einschließ-lich Bronchospas-mus, Alveolitis, pulmonale Eosino-philie, Lungeninfil- tration, Pneumonitis), interstitielle Pneu-monie, eosinophile Pneumonie, Lungen-erkrankung. | Pleuritis | |||||
Erkrankungen des Gastroin-testinaltrakts | -- | Erbrechen, Übelkeit, Dyspepsie, Bauch- schmerzen. | Durchfall, Blähungen. | -- | akute Pankreatitis. | -- | |||||
| Leber- und Gallen-erkrankungen | -- | -- | -- | -- | Veränderung der Leberfunktionspara-meter (Erhöhung der Transaminasen und Cholestase-Parame-ter), Hepatitis, cholestatische Hepatitis. | -- | |||||
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes | -- | Hautaus- schlag. | Urticaria, Juckreiz, Alopezie. | Lichtempfin dlichkeit* | -- | Arzneimittel-reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen | |||||
| (DRESS-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) |
*siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
**Nähere Informationen sind Abschnitt 4.4 zu entnehmen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Eine unbekannte Zahl der oben erwähnten Nebenwirkungen ist wahrscheinlich mit der zugrundeliegenden Erkrankung und nicht mit der Asacol/Mesalazin Behandlung assoziiert. Dies trifft insbesondere auf gastrointestinale Nebenwirkungen, Arthralgie und Alopezie zu.
Skelettmusku-latur-, Binde-gewebs- und Knochener-krankungen | -- | Arthralgie. | Myalgie. | -- | -- | Lupus-ähnliches Syndrom mit Perikarditis und Pleuroperikarditis als prominente Symptome sowie Hautausschlag und Gelenk- schmerzen. |
|---|---|---|---|---|---|---|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege | -- | -- | -- | -- | Nierenfunktions-störung einschliess-lich akuter und chronischer inter- stitieller Nephritis und Niereninsuf-fizienz, nephrotisches Syndrom, Nieren-versagen das bei frühem Absetzen der Behandlung reversibel sein kann. | Nephrolithiasis* * |
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse | -- | -- | -- | -- | Oligospermie (reversibel). | -- |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verab-reichungsort | -- | -- | Fieber, Brustschmerzen. | -- | -- | Unverträglich-keit gegen Mesalazin mit Erhöhung des C-reaktiven Proteins und / oder Verschlimmer-ung der Symptome der Grunderkrank-ung |
Untersuchun- gen | -- | -- | -- | -- | -- | Kreatinin im Blut erhöht, Gewichts-abnahme, Kreatinin-Clearance verringert, Amylase erhöht, Sedimentations-geschwindigkeit der roten Blutkör-perchen erhöht, Lipase erhöht, BUN erhöht. |
Um eine Dyskrasie infolge der Entwicklung einer Knochenmarkdepression zu vermeiden, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Unter gleichzeitiger Verabreichung von Mesalazin mit Immunsuppressiva wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin oder Thioguanin kann eine lebensbedrohliche Infektion auftreten (siehe Abschnitt 4.5).
Lichtempfindlichkeit
Bei Patienten mit bereits bestehenden Hauterkrankungen, wie beispielsweise atopischer Dermatitis und atopischem Ekzem, wurden schwerwiegendere Reaktionen berichtet.
Kinder und Jugendliche
Es gibt nur begrenzte Erfahrung zur Sicherheit der Anwendung von Asacol bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 18 Jahre), siehe Abschnitt 4.2. Es wird angenommen, dass die Zielorgane möglicher Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen dieselben sind wie bei Erwachsenen (Herz, Lungen, Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Haut, subkutanes Gewebe).
Melden des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Abteilung Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt wenige Daten zur Überdosierung (z.B. beabsichtigter Suizid mit einer hohen oralen Dosis Mesalazin), die nicht auf eine renale oder hepatische Toxizität hinweisen.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: intestinale Antiphlogistika, ATC-Code: A07EC02.
Wirkmechanismus
Asacol 800 mg enthält Mesalazin, auch als 5-Aminosalicylsäure bezeichnet, das über einen noch nicht vollständig geklärten Mechanismus eine entzündungshemmende Wirkung ausübt. Mesalazin hemmt die LTB4-stimulierte Migration von intestinalen Makrophagen. Durch das Einschränken der Migration der Makrophagen in die entzündeten Bereiche kann Mesalazin die Darmentzündung reduzieren. Die Bildung proinflammatorischer Leukotriene (LTB4 und 5-HETE) in Makrophagen der Darmwand wird gehemmt. Kürzlich wurde die durch Mesalazin ausgelöste Aktivierung des PPAR-γ Rezeptors aufgezeigt, die einer nukleären Aktivierung intestinaler Entzündungsreaktionen entgegenwirkt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Unter Versuchsbedingungen hemmte Mesalazin die Cyclooxygenase und von daher die Freisetzung von Thromboxan B2 und Prostaglandin E2. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist jedoch noch unklar. Mesalazin hemmt die Bildung des plättchenaktivierenden Faktors (PAF). Mesalazin ist auch ein Antioxidans; es verringert nachweislich die Bildung reaktiver Sauerstoffprodukte und fängt freie Radikale ab.
Das Risiko eines kolorektalen Karzinoms (CRC) ist bei Colitis-ulcerosa-Patienten leicht erhöht.
In experimentellen Modellen und in Biopsien von Colitis-ulcerosa-Patienten wurde gezeigt, dass Mesalazin sowohl die entzündungsabhängigen als auch die entzündungsunabhängigen Signalwege herunterreguliert, die an der Entwicklung des Colitis-ulcerosa-assoziierten kolorektalen Karzinoms beteiligt sind. Diese Beobachtungen zeigen die Bedeutung von Mesalazin in der Prävention des Colitis-ulcerosa-assoziierten kolorektalen Karzinoms. Klinische Daten aus Metaanalysen zu Patientenkollektiven sowohl aus tertiären wie auch aus nichttertiären Zentren sind nicht eindeutig bezüglich des präventiven Nutzens von Mesalazin in der Karzinogenese bei Colitis ulcerosa.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Asacol 800 mg zur Behandlung akuter Schübe der Colitis ulcerosa wurde in einer kontrollierten Studie bei 140 Patienten mit milder bis moderater Colitis ulcerosa während 10 Wochen untersucht und mit dem Ergebnis von weiteren 141 Patienten unter Placebo verglichen. Nach 6 Wochen waren 30.0% der Patienten unter Asacol 800 mg in klinischer Remission im Vergleich zu 20.7% der Patienten unter Placebo. Nach 10 Wochen waren 40.7% der Patienten unter Asacol 800 mg in klinischer Remission im Vergleich zu 21.3% der Patienten unter Placebo. Die entsprechenden Raten für das Erreichen der endoskopischen Remission betrugen nach 6 Wochen 45.7% gegenüber 24.8% und nach 10 Wochen 52.1% gegenüber 36.9%.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Asacol Tabletten sind mit einem pH-empfindlichen Polymer beschichtet, das die Freisetzung von Mesalazin nur bei einem pH > 7 ermöglicht, das heißt im terminalen Ileum und im Colon, den Prädilektionsstellen der Entzündung. Nach dem anfänglichen Aufbrechen der Beschichtung wird Mesalazin unabhängig vom pH weiterhin freigesetzt. Asacol Tabletten wurden so entwickelt, dass die Resorption von Mesalazin im Verdauungstrakt weitgehend minimiert wird.
Nach einer Einzeldosis von 2.4 g Mesalazin (3 Asacol 800 mg magensaftresistente Tabletten) bei gesunden Probanden in nüchternem Zustand wurden nach 4.5 h quantifizierbare Mengen (> 2.00 ng/mL) Mesalazin im Plasma beobachtet (Median Tlag). Der geometrische Mittelwert des Cmax von Mesalazin betrug 387.86 ng/mL mit einer mittleren Tmax von 14.0 h, während derjenige von N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure 971.09 ng/mL betrug mit einer identischen mittleren Tmax, d.h. 14.0 h.
Basierend auf der Wiederfindung von unverändertem Mesalazin und dessen Hauptmetaboliten N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure im Urin wurde nach oraler Gabe in nüchternem Zustand ca. 23 % (davon mehr als 95 % als Metabolit) der Dosis innerhalb von 60 h renal ausgeschieden.
In der gleichen Studie betrug die relative Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme 123.4%.
Basierend auf der Wiederfindung von unverändertem Mesalazin und dessen Hauptmetaboliten N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure im Urin wurde nach oraler Gabe bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme 22.7 % (davon mehr als 95 % als Metabolit) der Dosis innerhalb von 60 h renal ausgeschieden.
Verteilung
Ungefähr 43 % des Mesalazins und etwa 78 % der N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure sind an Plasmaproteine gebunden. Etwa 77 % der verabreichten Dosis verbleiben im Darmlumen und in der
Darmschleimhaut. Nach einer Einzeldosis von 2.4 g Mesalazin (3 Asacol 800 mg magensaftresis-tente Tabletten) war das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht (VdW) bei gesunden Probanden in nüchternem Zustand 147.73 L/kg (geometrischer Mittelwert: 76.06 L/kg). Basierend auf der Resorption von 23.2 % der verabreichten Dosis ergibt sich für das VdW ein Wert von 34.27 L/kg (geometrischer Mittelwert: 17.65 L/kg). In der Muttermilch wurden niedrige Konzentrationen von Mesalazin und N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure nachgewiesen. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.
Biotransformation
Mesalazin wird sowohl in der Darmschleimhaut als auch in der Leber zu inaktivem N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure metabolisiert. Etwa 96 % des nach oraler Gabe im Urin gefundenen Wirkstoffes liegt als dessen Hauptmetabolit N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure vor.
Elimination
Mesalazin wird hauptsächlich renal und im Stuhl als Mesalazin bzw. N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure ausgeschieden. Nach einer Gabe von 2.4 g Mesalazin (3 Asacol 800 mg magensaftresistente Tabletten) lag der geometrische Mittelwert der totalen scheinbaren Clearance für Mesalazin bei gesunden Probanden in nüchternem Zustand bei ca. 318 L/h (CV% = 137.67 %, interindividuell). Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit betrug 17 h (Bereich 10 bis 50 Stunden).
Zirka 23 % der in nüchternem Zustand verabreichten Gesamtdosis wurde innerhalb von 60 Stunden im Urin wiedergefunden, hauptsächlich als N-Acetyl-Aminosalicylsäure sowie in geringem Anteil als unveränderter Wirkstoff (ca. 1%).
Linearität/Nicht-Linearität
In einer Cross-over Studie mit 3 Testperioden und 3 aufsteigenden oralen Dosen von Asacol 400 mg magensaftresistenten Tabletten, die alle 6 Stunden über 4 aufeinanderfolgende Dosen (totale tägliche Mesalazin Dosis: 3200, 4800, 6400 mg) verabreicht wurden, konnte gezeigt werden, dass die Resorptions- und die Eliminationskinetik von Mesalazin für die 3 untersuchten Dosierungen dosisunabhängig ist. Für jede Dosis galt, dass etwa ¾ der Dosis für die therapeutische Aktivität im Colon verfügbar war. Nur etwa ¼ jeder Dosis wurde resorbiert und im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als N-Acetyl-5-Aminosalicylsäure. Basierend auf der im Urin ausgeschiedenen Menge, der Plasma-Cmax und der kombinierten Plasma AUCs wurde auf eine lineare Dosis-Wirkungsbeziehung für die geprüften Dosierungen geschlossen. Die klinische Wirksamkeit von Asacol sollte gemäss dieser Studie eine ähnliche Abhängigkeit von der Dosierung aufweisen.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Talkum
Povidon (25000)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E572)
Triethylcitrat
Methacrylsäure–Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Macrogol 6000
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchdrückpackung Asacol 800 mg mit
N1 50 magensaftresistenten Tabletten
N2 100 magensaftresistenten Tabletten
N3 300 magensaftresistenten Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Asacol 800 mg magensaftresistente Tabletten sind in PVC/Aluminium Durchdrückpackungen zu jeweils 10 Tabletten erhältlich. Diese sind in Faltschachteln zu 50, 100 oder 300 Tabletten (5, 10 oder 30 Durchdrückpackungen) verpackt.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Tillotts Pharma GmbH
Warmbacher Str. 80
79618 Rheinfelden, Deutschland
Tel.: +49 7623 96651979
E-Mail: tpgmbh@tillotts.com
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
89227.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2014.
10. STAND DER INFORMATION
04.2025
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig