ASUMATE 20/21+7 0,10 mg/0,02 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

ASUMATE 20/21+7 0,10 mg/0,02 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 0,10 mg Levonorgestrel und 0,02 mg Ethinylestradiol

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 89,38 mg wasserfreie Lactose.

Der Filmüberzug enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) und Sojalecithin (E322).

Diese Filmtablette enthält keine Wirkstoffe.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 89,50 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Die wirkstoffhaltigen Tabletten sind rosa und rund mit einem Durchmesser von ca. 5,7 mm.

Die Placebo-Tabletten sind weiß und rund mit einem Durchmesser von ca. 5,7 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur oralen Empfängnisverhütung

Bei der Entscheidung ASUMATE 20/21+7 zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von ASUMATE 20/21+7 mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2    dosierung und art der anwendung

Art der Anwendung: Zum Einnehmen

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa um dieselbe Zeit, falls erforderlich, mit etwas Flüssigkeit in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden.

Die Einnahme der Tabletten ist durchgehend. Es muss täglich an 28 aufeinander­folgenden Tagen eine Filmtablette eingenommen werden. Jede nachfolgende Packung muss am Tag nach der Einnahme der letzten Tablette aus der vorherigen Packung angefangen werden. Normalerweise

setzt die Blutung 2–3 Tage nach der Einnahme der ersten Placebo-Tablette ein und kann eventuell bei Beginn der neuen Packung immer noch andauern.

Wenn vorher keine hormonellen Empfängnisver­hütungsmittel eingenommen wurden (im letzten Monat)

Die erste Tablette muss am 1. Tag des Monatszyklus der Frau (d. h. am 1. Tag ihrer Menstruationsblu­tung) eingenommen werden.

Es ist möglich mit der Einnahme zwischen Tag 2 und 5 zu beginnen, jedoch wird in diesem Fall während der ersten 7 Tage des ersten Einnahmezyklus eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen.

Wenn vorher ein Kombinationspräpa­rat zur hormonellen Kontrazeption verwendet wurde (kombiniertes orales Kontrazeptivum (KOK), Vaginalring oder transdermales Pflaster) Die Frau sollte mit ASUMATE 20/21+7 vorzug­sweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette (die letzte Tablette, die Wirkstoffe enthält) ihres vorherigen KOK, spätestens aber am Tag nach der üblichen Einnahmepause oder nach der letzten Placebo-Tablette ihres vorherigen KOK beginnen. Bei Verwendung eines Vaginalrings oder transdermalen Pflasters sollte die Frau vorzugsweise am Tag der Entfernung mit der Einnahme von ASUMATE 20/21+7 beginnen, spätesten aber an dem Tag, an dem die nächste Anwendung geplant wäre.

Wenn vorher eine reine gestagenhaltige Methode (rein gestagenhaltige Pille, Injektion, Implantat) oder ein gestagenfreiset­zendes Intrauterin-System (IUS) angewendet wurde

Die Frau kann jederzeit von der rein gestagenhaltigen Pille wechseln (von einem Implantat oder IUS am Tag der entsprechenden Entfernung bzw. von einer Injektion zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste Injektion fällig wäre), allerdings sollte ihr geraten werden, in all diesen Fällen für die ersten 7 Tage der Tabletteneinnahme eine zusätzliche Barrieremethode (zum Beispiel ein Kondom) anzuwenden.

Nach einer Fehlgeburt oder einem Schwangerschaf­tsabbruch im ersten Schwangerschaf­tsdrittel Die Frau darf sofort mit der Einnahme beginnen. In diesem Fall muss sie keine zusätzlichen empfängnisver­hütenden Maßnahmen ergreifen.

Nach Entbindung oder Fehlgeburt im zweiten Schwangerschaf­tsdrittel

Zur Anwendung in der Stillzeit, siehe Abschnitt 4.6. Schwanger­schaft und Stillzeit.

Aufgrund eines erhöhten Risikos thromboembolischer Ereignisse in der Zeit nach der Geburt sollte die Einnahme bei nicht stillenden Frauen frühestens 28 Tage nach der Entbindung bzw. nach einem Schwangerschaf­tsabbruch im zweiten Trimester beginnen. In den ersten 7 Tagen der Einnahme sollte zusätzlich eine nicht-hormonelle Verhütungsmethode angewendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte vor dem eigentlichen Beginn der KOKEinnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden oder die Frau muss auf die erste Regelblutung warten.

ASUMATE 20/21+7 kann angewendet werden, solange eine hormonelle Verhütungsmethode gewünscht wird und der Nutzen der hormonellen Empfängnisverhütung größer ist als die gesundheitlichen Risiken (zu regelmäßigen Nachuntersuchungen siehe Abschnitt 4.4).

ASUMATE 20/21+7 enthält eine sehr geringe Menge an Hormonen und als Folge davon ist der Spielraum für die empfängnisver­hütende Wirksamkeit gering, wenn eine Tablette vergessen wird.

Wenn die Einnahme weniger als 12 Stunden verspätet ist, ist die empfängnisver­hütende Wirkung nicht verringert. Die Frau sollte die Tablette, sobald es ihr einfällt, einnehmen und die weitere Tabletteneinnahme wie gewohnt fortsetzen.

Falls die Einnahme länger als 12 Stunden verspätet ist, dann kann die empfängnisver­hütende Wirkung verringert sein. Das Vorgehen bei vergessener Einnahme der Tabletten richtet sich nach den folgenden zwei Grundregeln:

1. Die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Die ununterbrochene Einnahme der Tablette über 7 Tage ist notwendig, um eine ausreichende Unterdrückung der Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock-Achse zu erreichen.

Entsprechend kann nachfolgende Empfehlung zur täglichen Anwendung gegeben werden:

1. Woche

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette, sobald es ihr einfällt, einnehmen, auch wenn dies bedeutet, zwei Tabletten gleichzeitig zu nehmen. Danach wird die Einnahme der weiteren Tabletten wie gewohnt fortgesetzt. Zusätzlich sollte während der folgenden 7 Tage eine Barrieremethode (z.B. ein Kondom) verwendet werden. Wenn in den vorangegangenen 7 Tagen bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher sie an der PlaceboTablet­tenphase liegen, desto größer ist das Risiko einer Schwangerschaft.

2. Woche

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette, sobald es ihr einfällt, einnehmen, auch wenn dies bedeutet, zwei Tabletten gleichzeitig zu nehmen. Danach sollte sie die Einnahme der weiteren Tabletten wie gewohnt fortsetzen. Sofern die Frau ihre Tabletten in den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette vorschriftsmäßig eingenommen hat, sind keine zusätzlichen empfängnisver­hütenden Maßnahmen erforderlich. Wenn sie jedoch mehr als 1 Tablette vergessen hat, dann wird der Frau empfohlen, zusätzliche empfängnisver­hütende Maßnahmen während der folgenden 7 Tage anzuwenden.

3. Woche

Das Risiko einer verminderten Zuverlässigkeit steigt, je näher die Placebo-Tablettenphase kommt. Jedoch kann ein verminderter Verhütungsschutz mit der Anpassung des Tabletten-Einnahmeplans immer noch vermieden werden. Bei Einhaltung einer der folgenden Optionen werden keine zusätzlichen empfängnisver­hütenden Maßnahmen erforderlich, sofern alle Tabletten in den 7 Tagen, vor der ersten vergessenen Tablette vorschriftsmäßig eingenommen wurden. Ist dies nicht der Fall, sollte die Anwenderin die erste von diesen beiden Optionen befolgen und außerdem zusätzliche empfängnisver­hütende Maßnahmen während der nächsten 7 Tage anwenden.

1. Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette, sobald es ihr einfällt, einnehmen, auch wenn dies bedeutet, zwei Tabletten gleichzeitig zu nehmen. Danach sollte sie die Einnahme der weiteren Tabletten wie gewohnt fortsetzen, bis alle wirkstoffhaltigen Tabletten eingenommen wurden. Die 7 Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe müssen entsorgt werden. Mit der Einnahme der nächsten Blisterpackung muss direkt begonnen werden. Die übliche Entzugsblutung wird dabei wahrscheinlich bis zum Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung ausbleiben, es können jedoch Durchbruch- oder Schmierblutungen während der Einnahme der Tabletten aus der neuen Packung auftreten.

2. Der Frau kann auch geraten werden, die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der angebrochenen Blisterpackung zu unterbrechen. Sie sollte dann während der nächsten 7 Tage

die Placebo-Tabletten der letzten Reihe, einschließlich der Tage, an denen sie die Tabletten vergessen hat, einnehmen und danach mit der nächsten Packung fortfahren.

Wenn die Frau die Einnahme von Tabletten vergessen hat und danach in der PlaceboTablet­tenphase keine Entzugsblutung bekommt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft berücksichtigt werden.

Im Falle von starken gastrointestinalen Störungen kann es sein, dass die Wirkstoffe nicht vollständig aufgenommen werden, und zusätzliche empfängnisver­hütende Maßnahmen sollten angewendet werden.

Treten Erbrechen oder schwerer Durchfall innerhalb von 3–4 Stunden nach Einnahme der wirkstoffhaltigen Tablette auf, sollte die Empfehlung bezüglich einer vergessenen Tabletteneinnahme im Abschnitt 4.2 „Was sollte beachtet werden, wenn die Einnahme von Tabletten vergessen wurde“ befolgt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Wenn die Frau ihren üblichen Einnahmezeitplan nicht ändern möchte, dann muss sie die zusätzliche(n) Tablette(n) aus einer anderen Blisterpackung einnehmen. Bei anhaltenden oder wiederkehrenden Magen-DarmStörungen sollten zusätzlich nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angewendet und der Arzt informiert werden.

Um die Menstruation (Entzugsblutung) zu verschieben, muss die Frau ohne Einnahme der PlaceboTabletten mit der nächsten Blisterpackung von ASUMATE 20/21+7 fortfahren. Die Menstruation kann bis zum Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung so lange wie gewünscht hinausgezögert werden. Während des Hinauszögerns kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der Placebo-Tablettenphase wird mit der regelmäßigen Einnahme von ASUMATE 20/21+7 fortge­fahren.

Um die Menstruation auf einen anderen Wochentag zu verschieben, kann die Frau die bevorstehende Placebo-Tablettenphase um so viele Tage, wie sie möchte, verkürzen. Je kürzer die Placebo-Tablettenphase, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Entzugsblutung ausbleibt und Durchbruch- oder Schmierblutungen während der nächsten Packung auftreten (wie beim Hinauszögern der Menstruation).

4. 3 gegenanzeigen

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOKs) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Wenn einer dieser Fälle während der Einnahme von KOKs auftritt, muss die Einnahme sofort unterbrochen werden.

– Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z.B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

– Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z.B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

– Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

– Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

– Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z.B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z.B. Angina pectoris)

– Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z.B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

– Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocyste­inämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardioli­pinAntikörper, Lupusantikoagulans)

– Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

– Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

nicht normalisiert haben (einschließlich Dubin-Johnson Syndrom und Rotorsyndrom)

Genitalorgane oder der Brust)

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

ASUMATE 20/21+7 enthält Sojaöl. Bei Allergien gegen Erdnuss oder Soja, sollte das Arzneimittel nicht angewandt werden.

ASUMATE 20/21+7 ist kontraindiziert für die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir, Dasabuvir, Glecaprevir/Pi­brentasvir oder

Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir enthalten (siehe Abschnitt4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Eignung von ASUMATE 20/21+7 sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder

Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von ASUMATE 20/ 21+7 beendet werden sollte.

ASUMATE 20/ 21+7 enthält den Azofarbstoff Allurarot-Aluminium-Komplex (E129)

und Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132). Diese Azofarbstoffe können allergische Reaktionen hervorrufen.

Gefäßerkrankungen

Das Vorliegen eines einzelnen ernsthaften Risikofaktors oder bei mehreren Risikofaktoren für venöse oder arterielle Erkrankungen kann jeweils als Kontraindikation gewertet werden. Die Möglichkeit einer Antikoagulans-Therapie sollte auch in Erwägung gezogen werden. KOK Anwenderinnen sollte explizit erklärt werden, dass sie sich beim Auftreten möglicher Symptome einer Thrombose mit ihrem Arzt in Verbindung setzen sollen. Im Falle des Verdachts auf oder einer bestätigten Thrombose, sollte das KOK abgesetzt werden. Aufgrund der Teratogenität der Antikoagulans-Therapie (Cumarine) sollte eine angemessene alternative Verhütungsmethode in Betracht gezogen werden.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie im Kindbett muss berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Die Entscheidung, ASUMATE 20/21+7 anzuwen­den, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von ASUMATE 20/21+7; wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 61 von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel­haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Die Anzahl an VTE pro Jahr ist niedriger als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1–2 % der Fälle tödlich.

1 Mittelwert der Spannweite 5–7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel­haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Anzahl au

VTE -Ereignissen

12

10

8

6

4

2

0

Nicht-KHK-Anwenderinnen (2 Ereignisse)

Levonorgestrel-enthaltende KHK (5–7 Ereignisse)

Norgestiinat-enthaltende KHK (5–7 Ereignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z.B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

ASUMATE 20/21+7 ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;

– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

– plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

– stechender Brustschmerz;

– starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

– schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z.B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z.B. als Atemwegsinfek­tionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). ASUMATE 20/21+7 ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Körperseite;

– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsver­lust oder Koordinationsstörun­gen;

– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwi­erigkeiten;

– plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

– Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;

– in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumore

In einigen epidemiologischen Studien wurde von einem erhöhten Risiko für ein Zervixkarzinom (Gebärmutterhal­skrebs) bei Langzeitanwen­derinnen von KOK berichtet. Aber es besteht Uneinigkeit darüber, in welchem Ausmaß diese Ereignisse durch das Sexualverhalten und andere Faktoren, wie z.B. dem humanen Papillomavirus (HPV), beeinflusst werden.

Eine quantitative Zusammenfassung (Meta-Analyse) von 54 epidemiolo­gischen Studien hat ergeben, dass ein geringfügig erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR=1,24) bei Frauen, die gegenwärtig KOK einnehmen, besteht. Dieses erhöhte Risiko geht im Laufe der 10 Jahre nach Absetzen des KOK allmählich zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren nur selten auftritt, ist die hohe Anzahl der diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Frauen, die zu diesem Zeitpunkt ein KOK einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien liefern keine Hinweise für einen kausalen Zusammenhang.

Das beobachtete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühzeitige Diagnosestellung von Brustkrebs bei KOK-Anwenderinnen, die biologischen Wirkungen von KOKs oder eine Kombination aus

beiden zurückzuführen sein. Der bei Langzeitanwen­derinnen diagnostizierte Brustkrebs tendiert dazu, weniger weit entwickelt zu sein, als Brustkrebs bei Nicht-Anwenderinnen.

In seltenen Fällen wurde von gutartigen Lebertumoren und noch seltener von bösartigen Lebertumoren bei Anwenderinnen von KOKs berichtet. In vereinzelten Fällen verursachten diese Tumore lebensgefährliche innere Blutungen. Bei Auftreten von starken Schmerzen im Oberbauch, Hepatomegalie (Lebervergrößerung) oder Anzeichen von intraabdominalen Blutungen bei Frauen, die KOKs einnehmen, muss ein Lebertumor als Differentialdi­agnose in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Erkrankungen

Bei Frauen mit Hypertriglyze­ridämie oder einem diesbezüglich positiven Befund in der Familienanamnese kann unter Einnahme von KOK ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis bestehen.

Obwohl bei vielen Frauen unter Einnahme von KOK leichte Blutdruckanstiege gemeldet wurden, sind klinisch bedeutende Blutdruckanstiege selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist es erforderlich, die Einnahme des KOK sofort abzubrechen. Wenn unter der Anwendung von einem KOK bei bereits bestehendem Bluthochdruck eine anhaltende klinisch signifikante Hypertonie oder ein signifikanter Anstieg beim Blutdruck nicht durch die blutdrucksenkende Therapie gestoppt werden können, muss die Einnahme von KOK abgebrochen werden. Die Einnahme des KOK kann bei Bedarf fortgesetzt werden, wenn unter der blutdrucksenkenden Therapie wieder normalisierte Werte erreicht werden.

Es gibt Berichte, dass die folgenden Beschwerden während einer Schwangerschaft und unter Einnahme von KOKs auftreten oder sich verschlimmern können, wobei ein Zusammenhang mit der KOK-Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen werden kann: Ikterus und/oder Pruritus in Verbindung mit Cholestase, Entstehung von Gallensteinen, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis und Gehörverlust durch Otosklerose.

Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Bei akuten oder chronischen Leberfunktion­sstörungen muss das KOK eventuell abgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben. Wenn bereits bei einer vorausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualhormonen Gelbsucht und/oder Juckreiz im Zusammenhang mit Cholestase aufgetreten sind und diese erneut auftreten, dann ist es erforderlich, die Einnahme von KOKs abzubrechen.

Obwohl die KOKs die periphere Insulinresistenz oder Glukosetoleranz beeinflussen können, gibt es keinen Beweis, der die Änderung der Therapie bei Diabetikerinnen rechtfertigt, die niedrig dosierte KOKs einnehmen (Gehalt < 0,05 mg Ethinylestradiol). Jedoch sollten Diabetikerinnen unter Einnahme von KOKs engmaschig und besonders am Anfang der Einnahme überwacht werden.

Verschlechterung von endogener Depression, Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcera wurde während der Einnahme von KOKs festgestellt.

Chloasma kann insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der medizinischen Anamnese auftreten.

Frauen mit einer Neigung zu Chloasma sollten sich während der Einnahme von KOKs nicht dem Sonnenlicht oder ultravioletter Strahlung aussetzen.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und

Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan­kungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Die Tabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständiger-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Vor der Einnahme oder Wiederaufnahme der Behandlung mit ASUMATE 20/21+7 muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert.

Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von ASUMATE 20/21+7 im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsle­itlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Die Wirksamkeit von KOKs kann z.B. durch unregelmäßige Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe Abschnitt 4.2), Magen/Darmprobleme während der Einnahme von wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe Abschnitt 4.2) oder durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) beeinträchtigt werden.

Bei allen KOKs kann es, insbesondere in den ersten Monaten, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- und Durchbruchblu­tungen) kommen. Deshalb ist die Untersuchung von einer unregelmäßigen Blutung erst nach einer Anpassungszeit von etwa drei Zyklen (Monaten) sinnvoll.

Falls unregelmäßige Blutungen andauernd oder nach vorher regulären Zyklen vorkommen, muss nach nicht hormonellen Ursachen untersucht werden, und es müssen geeignete diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um bösartige Tumore oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Diese Maßnahmen können Kürettage beinhalten.

Bei einigen Frauen tritt die Entzugsblutung während der Placebo-Tablettenphase nicht ein. Wenn das KOK vorschriftsmäßig, gemäß den beschriebenen Anweisungen im Abschnitt 4.2 eingenommen wurde, ist es sehr unwahrscheinlich, dass die Frau schwanger ist. Wenn jedoch das KOK vor dem ersten Ausbleiben der Entzugsblutung nicht gemäß diesen Anweisungen

eingenommen wurde oder wenn zwei Entzugsblutungen ausgeblieben sind, dann muss erst eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Einnahme des KOK fortgesetzt wird.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Hinweis: Die Zusammenfassung der Merkmale gleichzeitig verschriebener Arzneimittel sollte auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln können vorkommen, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Vorgehensweise

Eine Enzymreduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden. Der maximale enzyminduzierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weniger Wochen beobachtet. Nach Beendigung der Therapie kann der enzyminduzierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitige Behandlung

Frauen, die mit Leberenzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Behandlung angewendet werden. Wenn das Arzneimittel auch dann noch weiter eingenommen wird, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, müssen die Placebo Tabletten entsorgt werden und es sollte sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden.

Langzeitbehan­dlung

Bei Frauen, die längerfristig mit Enzym-induzierenden Wirkstoffen behandelt werden, wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen. Folgende Wechselwirkungen wurden in der medizinischen Literatur beschrieben:

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion) wie z.B.:

Rifampicin, Rifabutin, Barbiturate, Antiepileptika (wie Barbexaclon, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Oxcarbazepin, Topiramat und Felbamat), Griseofulvin, Modafinil und einige Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir). Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten dürfen nicht gleichzeitig mit ASUMATE 20 21/7 angewendet werden, da sie die empfängnisver­hütende Wirksamkeit von ASUMATE 20 21/7 verringern können. Es wurde über Durchbruchblutungen und ungewollte Schwangerschaften berichtet. Die enzyminduzierende Wirkung kann bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Johanniskraut anhalten.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK, wie z.B.:

Viele HIV/HCV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer, einschließlich Kombinationen mit HCV Inhibitoren, können bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK die Plasmakonzentra­tionen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Veränderungen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimittel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel

sollte von Frauen während einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmern eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden.

Substanzen, die die Clearance von KOK reduzieren (Enzymhemmer):

Eine gleichzeitige Verabreichung von starken und mittleren CYP3A4-Hemmern wie imidazole Antimykotika (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Verapamil, Makrolide (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Troleandomycin), Diltiazem und Grapefruitsaft, kann die Plasmakonzentration von Estrogenen oder Gestagenen oder beiden erhöhen.

Etoricoxib in Dosen von 60 bis 120 mg/Tag hat bei gleichzeitiger Kombination mit einem hormonellen Verhütungsmittel, das 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, gezeigt, dass die Plasmakonzentration von Ethinylestradiol jeweils um das 1,4 bis 1,6-fache ansteigt.

Arzneimittel, die die Magen-Darm-Motilität steigern, z.B. Metoclopramid kann die Aufnahme von Hormonen verringern.

Troleandomycin kann das Risiko einer intrahepatischen Cholestase erhöhen, wenn es gleichzeitig mit KOK verabreicht wird.

Levonorgestrel/Et­hinylestradiol können den Metabolismus von bestimmten anderen Arzneimitteln beeinflussen.

In vitro ist Ethinylestradiol ein reversibler Inhibitor von CYP 2C19, CYP 1A1 und CYP 1A2 sowie ein mechanismusba­sierter Inhibitor von CYP 3A4/5, CYP 2C8 und CYP 2J2. In klinischen Studien erhöhte die Anwendung eines hormonellen Kontrazeptivums, das Ethinylestradiol enthielt, die Plasmakonzentra­tionen von CYP 3A4-Substraten (z. B. Midazolam) nicht oder nur schwach, während die Plasmakonzentra­tionen von CYP 1A2-Substraten schwach (z. B. Theophyllin) oder mäßig erhöht (z. B. Melatonin Tizanidin).

Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika kann aufgrund einer Auswirkung auf die Glukosetoleranz verändert sein.

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradi­olhaltige kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) verwendeten. Außerdem

wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen beobachtet, die ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pi­brentasvir oder mit Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Deshalb müssen ASUMATE 20/21+7 Anwen­derinnen auf eine alternative Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmittel, die nur ein Gestagen enthalten oder nicht-hormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Behandlung diesen Arzneimittelkom­binationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit diesen Arzneimitteln kann mit ASUMATE 20/21+7 wieder begonnen werden.

Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Ergebnisse bestimmter Labortests, einschließlich der biochemischen Parameter für Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, die Plasmaspiegel für (Transport)-Proteine, z. B. kortikosteroid­bindendes Globulin und Lipid/Lipoprotein-Fraktionen, Parameter für den Kohlenhydratstof­fwechsel und Parameter für Koagulation und Fibrinolyse, beeinflussen und der Serum-Folsäurespiegel kann verringert sein. Art und Ausmaß hängen zum Teil von der Dosierung der eingesetzten Hormone ab.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

ASUMATE 20/21+7 ist während der Schwangerschaft nicht angezeigt.

Wenn eine Schwangerschaft während der Anwendung von ASUMATE 20/21+7 eintritt, muss die Einnahme des Arzneimittels sofort abgebrochen werden.

Daten aus einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften lassen keine nachteiligen Auswirkungen von Levonorgestrel allein auf den Fötus erkennen.

Tierstudien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Unerwünschte hormonelle Auswirkungen auf die Entwicklung des Urogenitaltrakts können nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dennoch zeigten die meisten derzeit verfügbaren epidemiologischen Studien, die sich auf eine unbeabsichtigte Exposition des Fötus gegenüber Gestagen/Östrogen-Kombinationen beziehen, keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Stillzeit kann durch die Anwendung von KOKs beeinflusst werden, weil sie die Menge der Muttermilch verringern und ihre Zusammensetzung verändern können. Kleine Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten können bei einer Einnahme von KOKs mit der Milch ausgeschieden werden. Bei gestillten Kindern wurde über unerwünschte Nebenwirkungen wie Gelbsucht und Brustschwellungen berichtet.

Falls möglich, sollte, bis die Mutter komplett abgestillt hat auf nicht hormonelle Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

ASUMATE 20/21+7 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Die Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva ist mit einem erhöhten Risiko für Folgendes verbunden:

Weitere Informationen finden Sie im Abschnitt 4.4.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (≥ 1/10) im Zusammenhang mit der Anwendung von ASUMATE 20/21+7 sind Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), Schmierblutungen und Zwischenblutungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von

Ethinylestradi­ol/Levonorges­trel festgestellt:

* Exogene Östrogene können Symptome eines erblichen und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Der Folsäurespiegel im Serum kann durch eine KOK-Therapie gesenkt werden. Im Falle einer Schwangerschaft, die kurz nach Absetzen des oralen Kontrazeptivums eintritt, können verringerte Folatspiegel im Serum klinisch relevant sein.

Zusätzlich wurden die folgenden schweren unerwünschten Ereignisse bei Frauen festgestellt, die KOKs angewendet haben (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“):

Wechselwirkungen

Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (enzyminduzierende Arzneimittel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

( 3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja) kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Falle von Überdosierung berichtet. Auf Basis allgemeiner Erfahrungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva können in Zusammenhang mit einer Überdosis folgende Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und leichte vaginale Blutungen bei jungen Mädchen. Es gibt kein Antidot; die weitere Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe (ATC-Code): Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

ATC-Code: G03AA07

Die empfängnisver­hütende Wirkung von KOKs beruht auf der Zusammenwirkung verschiedener Faktoren. Die wichtigsten von diesen Faktoren sind die Hemmung der Ovulation und die Veränderungen des Zervixsekrets.

Es wurden klinische Studien an 1477 Frauen mit einem Alter zwischen 17 und 49 Jahren durchgeführt. Der gesamte berechnete Pearl-Index aus diesen Studien war 0,84 basierend auf 13 Behandlungszy­klen pro Jahr.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Ethinylestradiol wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig absorbiert. Der Höchstwert der Plasmakonzentration von ca. 50 pg/ml wird innerhalb von 1–2 Stunden nach Einnahme einer Tablette von ASUMATE 20/21+7 erreicht. Während der Resorption und dem First-Pass-Leberstoffwechsels wird Ethinylestradiol stark metabolisiert, was zu einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von ca. 45% (interindividuelle Varianz von ca. 20 – 65%) führt.

Verteilung

Ethinylestradiol ist zum größten Teil (ca. 98%), aber nicht spezifisch, an Plasma-Albumin gebunden und führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von SHBG. Eine mögliche Gewichtsverteilung von Ethinylestradiol ist 2,8 – 8,6 l/kg.

Biotransformation

Ethinylestradiol unterliegt einer präsystemischen Konjugation in der Dünndarmschleimhaut und in der Leber. Der primäre Metabolisierungsweg von Ethinylestradiol führt über die aromatische Hydroxylierung, wodurch verschiedene hydroxylierte und methylierte Metaboliten, die als freie Metaboliten oder als Glucuronid- und Sulfat-Konjugate im Plasma vorhanden sind, gebildet werden. Ethinylestradiol unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Elimination

Ethinylestradi­olwerte im Plasma werden in zwei Phasen, charakterisiert durch Halbwertszeiten von ca. 1 Stunde und 10 – 20 Stunden, entsprechend eliminiert.

Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Ausscheidung der Metaboliten von Ethinylestradiol erfolgt mit dem Urin mit einem Gallenverhältnis von 4:6 und die Halbwertszeit beträgt ca. 1 Tag.

Linearität / Nicht Linearität (Steady-State-Bedingungen)

Die Ethinylestradi­olkonzentrati­on im Plasma verdoppelt sich nach kontinuierlicher Tabletteneinnahme von ASUMATE 20/21+7. Wegen der variablen Halbwertszeit der Abbauendphase im Plasma und der täglichen Verabreichung wird eine Linearität innerhalb einer Woche erreicht.

Resorption

Levonorgestrel wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig absorbiert. Der Höchstwert der Plasmakonzentration von ca. 2,3 ng/ml wird innerhalb von 1,3 Stunden nach Einnahme einer Tablette von ASUMATE 20/21+7 erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei fast 100%.

Verteilung

Levonorgestrel ist größtenteils an Albumin und am Sexualhormon gebundenes Globulin (SHBG) im Plasma gebunden. Nur 1,1% der gesamten Wirkstoffkonzen­tration im Plasma liegt als freies Steroid vor, ca. 65% ist spezifisch an SHBG gebunden und ca. 35% ist unspezifisch an Albumin gebunden. Der von Ethinylestradiol induzierte Anstieg in der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Verteilung von Levonorgestrel in verschiedenen Proteinfraktionen. Die Induktion des Bindeproteins verursacht einen Anstieg in der SHBG-gebundenen Fraktion und einen Abfall in der Albumin-gebundenen Fraktion. Das mögliche Verteilungsvolumen von Levonorgestrel beträgt 129 l nach einer Einzeldosis.

Biotransformation

Levonorgestrel wird hauptsächlich durch Reduktion der ∆4–3-Oxo-Gruppe und Hydroxylierung an den Positionen 2α, 1β und 16β, gefolgt von Konjugation, metabolisiert. Der Großteil der im Blut zirkulierenden Metaboliten sind Sulfate des 3α,5β-Tetrahydrolevo­norgestrels, die Ausscheidung erfolgt überwiegend in Form von Glucuroniden.

Ein Teil des unveränderten Levonorgestrels zirkuliert auch als 17β-Sulfat. Die metabolische Clearance kann mehreren interindividuellen Schwankungen unterliegen, was teilweise die großen Unterschiede erklären kann, die bei den Levonorgestrel-Konzentrationen bei Anwendern beobachtet werden.

Elimination

Levonorgestrelwerte werden im Plasma in zwei Phasen abgebaut. Die terminale Phase wird durch eine Halbwertszeit von ca. 25 Stunden gekennzeichnet. Levonorgestrel und seine Metaboliten werden primär über den Urin (40% bis 68%) und zu 16% bis 48% über die Fäzes ausgeschieden.

Steady-State

Während der kontinuierlichen Anwendung von ASUMATE 20/21+7 steigen die

Levonorgestrelwerte um das Dreifache an und erreichen Steady-State-Bedingungen während der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus. Die Levonorgestrel-Pharmakokinetik wird durch die SHBG-Werte im Plasma, die ansteigen, beeinflusst. Sie steigen während der Anwendung von Estradiol um das 1,5–1,6-fache an. Deswegen sind die Clearance des Serums und das Verteilungsvolumen im Steady State (0,7 ml/min/kg und ca. 100 l) leicht verringert.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol und Levonorgestrel ist gut bekannt. Aufgrund der ausgeprägten Speziesunterschiede haben Ergebnisse tierexperimenteller Untersuchungen mit Östrogenen nur eine begrenzte Aussagekraft für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung eine embryoletale Wirkung. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten beobachtet. Levonorgestrel hat im Tierversuch eine embryoletale Wirkung und bei hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Föten gezeigt.

Reproduktionsto­xizitätsstudi­en an Ratten, Mäusen und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Präklinische Studien (allgemeine Toxizität, Genotoxizität, kanzerogenes Potential und Reproduktionsto­xizität) ergaben keine anderen Effekte als jene, die auf der Grundlage der bekannten Hormonprofile von Ethinylestradiol und Levonorgestrel zu erwarten waren.

Es sollte jedoch bedacht werden, dass Sexualhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA])

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Levonorgestrel und Ethinylestradiol ein Risiko für Organismen in Oberflächengewässern darstellen können (siehe Abschnitt 6.6)

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Wirkstoffhaltige Tabletten (rosafarbene Tabletten)

Lactose

Povidon (K30)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Opadry II Pink:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129)

(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja)

Eisen(III)-oxid (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Placebo-Tabletten (weiße Tablette)

Lactose

Povidon K-30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Opadry II Weiß:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Erhältlich in Umkartons mit 1 × 28 Filmtabletten, 3 × 28 Filmtabletten und 6 × 28 Filmtabletten und 13 × 28 Filmtabletten, in Blisterpackungen mit leicht transparenter PVC/PVDC/Aluminium-Folie.

Jede Blisterpackung enthält jeweils 21 wirkstoffhal­tigen Tabletten (rosa) + 7 Placebo-Tabletten (weiß).

Es sind keine kalendarischen Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Levonorgestrel und Ethinylestradiol können ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Exeltis Germany GmbH

Adalperostraße 84

85737 Ismaning

Tel.: +49 (0) 89 4520529 – 0

Fax: +49 (0) 89 4520529 – 99

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

96081.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Oktober 2017

Datum der Verlängerung der Zulassung: 13. Dezember 2022

10.    stand der information

Juni 2023