Atosiban G&G Pharma 6,75 mg/0,9 ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

Atosiban G&G Pharma 6,75mg/0,9ml Injektionslösung

2.         qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche mit 0,9ml Lösung enthält 6,75mg Atosiban (als Acetat (1:0,34 bis 1:1,84)).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.         darreichungsform

Injektionslösung (Injektionszu­bereitung).

Klare, farblose Lösung mit einem pH von 4,0–5,0 und einer Osmolalität von 265–320mosmol/kg.

4.          klinische angaben

4.1          anwendungsgebiete

Atosiban G&G Pharma ist indiziert zur Hinauszögerung einer drohenden Frühgeburt bei erwachsenen Schwangeren, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

– regelmäßige Uteruskontraktionen mit einer Dauer von mindestens 30Sekunden und einer Häufigkeit von ≥4 pro 30 Minuten

– Öffnung des Muttermundes auf eine Weite von 1 bis 3 (0–3 bei Nulliparae) und Zervixverstre­ichung ≥50%

– Schwangerschaft in der 24. bis 33. abgeschlossenen Schwangerschaf­tswoche

– normale Herzfrequenz des Fetus

4.2         dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Behandlung mit Atosiban G&G Pharma soll von einem in der Behandlung von vorzeitigen Wehen erfahrenen Arzt eingeleitet und begleitet werden.

Atosiban G&G Pharma wird intravenös in drei aufeinanderfol­genden Stufen verabreicht:

Injektionslösung,

(Sättigungsinfusion 300μg/min) mit Atosiban G&G Pharma 37,5mg/5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung,

Atosiban G&G Pharma 37,5mg/5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (nachfolgende Infusion 100μg/min) über bis zu 45 Stunden.

Die Dauer der Behandlung soll 48 Stunden nicht überschreiten. Die bei einem vollständigen Behandlungszyklus Atosiban G&G Pharma verabreichte Gesamtdosis soll 330,75mg Atosiban nicht überschreiten.

Mit der intravenösen Behandlung mittels der initialen Bolusinjektion soll so bald wie möglich nach der Diagnose der vorzeitigen Wehen begonnen werden. Nach Injektion der Bolusdosis wird die Infusion durchgeführt (siehe Fachinformation von Atosiban G&G Pharma 37,5mg/5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung). Bei Fortbestehen der Wehentätigkeit während der Behandlung mit

Atosiban G&G Pharma muss eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.

Die folgende Tabelle zeigt das vollständige Dosierungsschema von Bolusinjektion und nachfolgenden Infusionen:

Sollte eine Wiederholung der Behandlung mit Atosiban erforderlich sein, muss diese ebenfalls mit einer Bolusinjektion von Atosiban G&G Pharma 6,75mg/0,9ml Injektionslösung beginnen, gefolgt von einer Infusion mit Atosiban G&G Pharma 37,5mg/5ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Zur Behandlung von Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Atosiban liegen keine Erfahrungen vor. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist wahrscheinlich nicht erforderlich, da Atosiban nur in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion muss Atosiban mit Vorsicht eingesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atosiban G&G Pharma bei Schwangeren unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Die Anleitung zur Zubereitung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6.

4.3            gegenanzeigen

Atosiban G&G Pharma darf nicht angewendet werden bei:

– Schwangerschaft vor der 24. und nach der 33. abgeschlos­senen Woche

– vorzeitigem Blasensprung >30. Schwangerschaf­tswoche

– gestörter Herzfrequenz des Fetus

– präpartalen Uterusblutungen, die eine sofortige Entbindung notwendig machen

– Eklampsie und schwere Präeklampsie, die eine Entbindung erforderlich machen

– intrauterinem Fruchttod

– Verdacht auf intrauterine Infektion

– Placenta praevia

– Abruptio placentae

– anderen Zuständen der Mutter oder des Fetus, bei welchen das Fortbestehen der

Schwangerschaft ein Risiko wäre

Überempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4

Wird Atosiban Patientinnen verabreicht, bei denen ein vorzeitiger Blasensprung nicht ausgeschlossen werden kann, muss der Nutzen einer Aufschiebung der Entbindung sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Auftreten einer Chorioamnionitis abgewogen werden.

Zur Behandlung von Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Atosiban liegen keine Erfahrungen vor. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist wahrscheinlich

nicht erforderlich, da Atosiban nur in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion muss Atosiban mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Zum Einsatz von Atosiban bei Mehrlingsschwan­gerschaften oder während der 24. bis 27. Schwanger­schaftswoche liegen wegen der geringen Anzahl behandelter Patientinnen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Der Nutzen von Atosiban bei diesen Patientinnen ist daher nicht gesichert. Eine Wiederholung der Behandlung mit Atosiban G&G Pharma ist möglich. Es liegen jedoch nur eingeschränkte klinische Erfahrungen mit mehrfachen Wiederholungen der Behandlung (bis zu drei Wiederholungen) vor (siehe Abschnitt 4.2).

Bei intrauteriner Wachstumsretar­dierung ist die Entscheidung über die Fortsetzung oder erneute Initiierung der Behandlung mit Atosiban G&G Pharma von der Beurteilung des fetalen Reifezustandes abhängig.

Während der Verabreichung von Atosiban und bei fortdauernder Wehentätigkeit sollte eine Kontrolle der Wehentätigkeit und der Herzfrequenz des Fetus erwogen werden.

Als Antagonist von Oxytocin kann Atosiban theoretisch die Relaxation des Uterus und postpartale Blutungen begünstigen. Daher muss nach der Entbindung der Blutverlust überwacht werden. In klinischen Prüfungen wurde jedoch keine inadäquate Uteruskontraktion post partum beobachtet. Mehrlingsschwan­gerschaften und Arzneimittel mit tokolytischer Wirkung wie Calciumkanalblocker und Beta-Sympathomimetika werden mit einem erhöhten Risiko für Lungenödeme in Verbindung gebracht. Deshalb darf Atosiban im Fall von Mehrlingsschwan­gerschaften und/oder bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel mit tokolytischer Wirkung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.5            wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es ist unwahrscheinlich, dass Atosiban an Cytochrom P 450-vermittelten

Arzneimittelwechsel­wirkungen beteiligt ist. In-vitro- Untersuchungen haben gezeigt, dass Atosiban nicht als Substrat für das Cytochrom P 450-System fungiert und die Cytochrom P 450-Enzyme, die Arzneimittel metabolisieren, nicht hemmt.

Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Labetalol und Betametason wurden an gesunden Probandinnen durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Atosiban und Betametason oder Labetalol festgestellt.

4.6              fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Atosiban darf nur eingesetzt werden, wenn eine vorzeitige Wehentätigkeit zwischen der 24. und 33. abgeschlossenen Schwangerschaf­tswoche diagnostizier­t wurde.

Falls während der Schwangerschaft bereits ein Kind gestillt wird, soll das Stillen während der Behandlung mit Atosiban G&G Pharma unterbrochen werden, da die Freisetzung von Oxytocin während des Stillens die Uteruskontraktion verstärken und den Effekt der Tokolyse aufheben kann. In klinischen Prüfungen mit Atosiban wurden keine Wirkungen auf das Stillvermögen beobachtet. Geringe Mengen Atosiban gelangen aus dem Plasma in die Muttermilch stillender Mütter.

Studien zur embryo-fetalen Toxizität haben keine toxischen Wirkungen von Atosiban gezeigt. Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung abdeckten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7

Nicht zutreffend.

4.8         nebenwirkungen

In klinischen Prüfungen wurden bei der Mutter während der Verabreichung von Atosiban mögliche Nebenwirkungen durch Atosiban beschrieben. Insgesamt traten im Verlauf der klinischen Studien bei 48% der mit Atosiban behandelten Patientinnen Nebenwirkungen auf. Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel leicht. Übelkeit (14%) ist bei den Müttern die am häufigsten berichtete Nebenwirkung.

Beim Neugeborenen ergaben die klinischen Prüfungen keinerlei spezifische Nebenwirkungen durch Atosiban. Die beim Kind beobachteten Nebenwirkungen lagen im Rahmen der normalen Streuung und waren in der Häufigkeit mit der Placebo- und Beta-Sympathomimetika-Gruppe vergleichbar.

Die Häufigkeit der nachfolgenden Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100);

selten (≥1/10.000, <1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nach Markteinführung wurde über respiratorische Ereignisse wie Dyspnoe und Lungenödem berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel mit tokolytischer Wirkung wie Calciumantagonisten und Beta-Sympathomimetika und/oder bei Frauen mit Mehrlingsschwan­gerschaften.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9            überdosierung

Es wurden einige Fälle einer Überdosierung mit Atosiban beschrieben. Sie traten jedoch ohne spezifische Anzeichen oder Symptome auf. Eine spezifische Behandlung bei Überdosierung ist nicht bekannt.

5.         pharmakologische eigenschaften

5.1            pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Gynäkologika ATC-Code: G02CX01

Atosiban G&G Pharma enthält Atosiban (INN), ein synthetisches

Peptid([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-Oxytocin), das als kompetitiver Antagonist von humanem Oxytocin auf Rezeptorebene wirkt. Bei Ratten und Meerschweinchen bindet Atosiban an Oxytocin-Rezeptoren und senkt die Kontraktionsfre­quenz und den Tonus der Uterusmuskulatur, was zur Unterdrückung der Wehentätigkeit führt. Außerdem wurde gezeigt, dass Atosiban an den Vasopressin-Rezeptor bindet und so die Wirkung von Vasopressin hemmt. Am Tier zeigte Atosiban keine kardiovaskulären Wirkungen.

Bei frühzeitiger Wehentätigkeit beim Menschen wirkt Atosiban bei empfohlener Dosierung der Wehentätigkeit entgegen und sorgt für eine Ruhigstellung des Uterus. Nach Verabreichung von Atosiban setzt rasch eine Uterusrelaxation ein, wobei die Wehen innerhalb von 10 Minuten signifikant verringert werden, so dass eine stabile Ruhigstellung des Uterus (≤4 Wehen/Stunde) für 12 Stunden erreicht wird.

Klinische Phase-III-Studien (CAP-001 Studien) beinhalten Daten von 742 Patientinnen, bei denen eine frühzeitige Wehentätigkeit in der 23. bis 33. Schwanger­schaftswoche festgestellt wurde und die randomisiert entweder Atosiban (entsprechend dieser Vorschrift) oder einen β-Agonisten (dosistitriert) erhielten.

Primärer Endpunkt : Das Hauptzielkriterium war der Anteil an Frauen, bei denen keine Geburt erfolgte und bei denen keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung erforderlich war. Die Daten zeigen, dass bei 59,6% (n=201) bzw. 47,7% (n=163) der mit Atosiban bzw. β-Agonist behandelten Frauen (p=0,0004) keine Geburt erfolgte und keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung erforderlich war. Die meisten Behandlungsversager in den CAP-001 Studien wurden durch eine geringe Verträglichkeit verursacht. Behandlungsversager durch ungenügende Wirksamkeit traten signifikant häufiger (p=0,0003) bei den mit Atosiban behandelten Frauen (n=48, 14,2%) als bei den mit dem ß-Agonisten behandelten Frauen (n=20, 5,8%) auf.

Die Wahrscheinlichkeit, dass keine Geburt erfolgt und dass keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung benötigt wird, war in den CAP-001 Studien für die in der 24. bis

28. Schwanger­schaftswoche mit Atosiban bzw. mit Beta-Sympathomimetika behandelten Frauen vergleichbar. Diese Ergebnisse basieren jedoch auf einer sehr geringen Patientenzahl (n=129 Patientinnen).

Sekundäre Endpunkte : Die Nebenzielkriterien beinhalteten den Anteil an Frauen, bei denen keine Geburt innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung erfolgte. Es bestand kein Unterschied zwischen der Atosiban- und der Beta-Sympathomimetika-Gruppe hinsichtlich dieses Endpunktes. Die mittlere (SD) Schwangerschaf­tswoche bei Geburt war bei beiden Gruppen gleich:

35,6 (3,9) und 35,3 (4,2) Wochen in der Atosiban- bzw. der β-Agonist-Gruppe (p=0,37). Die Häufigkeit der Einweisung in eine Neugeborenen-Intensivstation war bei beiden Gruppen gleich (ca. 30%), ebenso die Dauer des Aufenthalts und der Ventilationsthe­rapie. Das mittlere (SD) Geburtsgewicht betrug 2.491 (813) g in der Atosiban-Gruppe und 2.461 (831) g in der β-Agonist-Gruppe (p=0,58).

Die Ergebnisse für den Fetus und die Mutter schienen sich zwischen der Atosiban- und der ß-Agonisten-Gruppe nicht zu unterscheiden, doch die Aussagekraft der klinischen Studien war nicht ausreichend, um einen möglichen Unterschied auszuschließen.

Von den 361 Patientinnen, an denen in den Studien der Phase III eine Behandlung mit Atosiban durchgeführt wurde, wurde die Behandlung bei 73 mindestens einmal, bei 8 mindestens zweimal und bei 2 dreimal wiederholt (siehe Abschnitt 4.4).

Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Atosiban bei Frauen vor der 24. vollendeten Schwangerschaf­tswoche nicht durch kontrollierte, randomisierte Studien gesichert sind, wird die Anwendung von Atosiban bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

In einer Placebo-kontrollierten Studie traten 5/295 (1,7%) fetale Todesfälle bzw. Todesfälle bei Neugeborenen in der Placebo-Gruppe auf. In der Atosiban-Gruppe waren 15/288 (5,2%) fetale Todesfälle bzw. Todesfälle bei Neugeborenen, von denen zwei im Alter von fünf und acht Monaten auftraten. Elf der 15 Todesfälle in der Atosiban-Gruppe traten in der 20. bis 24.

Schwangerschaf­tswoche auf, obwohl die Patientenverteilung in dieser Untergruppe ungleichmäßig war (19 Frauen in der Atosiban-Gruppe, vier in der Placebo-Gruppe). Bei Frauen ab der 24.

Schwangerschaf­tswoche gab es keine Unterschiede in der Mortalitätsrate (1,7% in der Placebo-Gruppe und 1,5% in der Atosiban-Gruppe).

5.2            Pharmakokinetische Eigenschaften

Gesunde, nicht schwangere Probandinnen, denen Atosiban-Infusionen (10 bis 300μg/min über

12 Stunden) verabreicht wurden, zeigten einen dosisabhängigen Anstieg der Steady-state-Plasmakonzentra­tionen.

Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertzeit waren nicht dosisabhängig.

Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit, denen Atosiban als Infusion (300μg/min für 6 bis

12 Stunden) verabreicht wurde, erreichten die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen innerhalb von einer Stunde nach dem Beginn der Infusion (Mittelwert 442±73ng/ml, Bereich 298 bis 533ng/ml).

Nach Beendigung der Infusion nahm die Plasmakonzentration mit einer initialen Halbwertzeit (t ) und einer terminalen Halbwertzeit (tβ) von 0,21±0,1 bzw. 1,7±0,3 Stunden rasch ab. Der Mittelwert der Clearance betrug 41,8±8,2 l/h, und das mittlere Distributionsvo­lumen betrug 18,3±6,8 l.

Die Plasmaprotein­bindung von Atosiban beträgt bei Schwangeren 46 bis 48%. Es ist nicht bekannt, ob sich der freie Anteil zwischen Mutter und Fetus substantiell unterscheidet. Atosiban geht nicht in die roten Blutkörperchen über.

Atosiban ist placentagängig. Nach Infusion von 300μg/min bei gesunden Schwangeren am Termin ergab sich ein Atosiban-Konzentration­sverhältnis von 0,12 zwischen Fetus und Mutter.

In humanen Urin- und Plasmaproben wurden zwei Metaboliten identifiziert. Das Verhältnis des Hauptmetaboliten M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-Oxytocin) zu den

Atosiban-Konzentrationen im Plasma betrug 1,4 und 2,8 in der zweiten Stunde bzw. bei Infusionsende. Es ist nicht bekannt, ob M1 im Gewebe akkumuliert. Atosiban findet sich nur in geringen Mengen im Urin; die Konzentration im Urin ist ca. 50 Mal niedriger als die von M1. Der

Anteil von mit den Faeces ausgeschiedenem Atosiban ist nicht bekannt. Der Hauptmetabolit M1 hat auf die In-vitro-Hemmung einer Oxytocin-induzierten Wehentätigkeit eine ca. 10 Mal geringere Wirkung als Atosiban. Der Metabolit M1 wird mit der Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 4.6).

Zur Behandlung von Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Atosiban liegen keine Erfahrungen vor. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist wahrscheinlich nicht erforderlich, da Atosiban nur in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion muss Atosiban mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es ist unwahrscheinlich, dass Atosiban hepatische Cytochrom P 450-Isoformen beim Menschen hemmt (siehe Abschnitt 4.5).

5.3             präklinische daten zur sicherheit

Zweiwöchige intravenöse Toxizitätsstudien (in Ratten und Hunden) mit Dosen, die etwa 10 Mal höher waren als die therapeutische Humandosis, sowie dreimonatige Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden (bis zu 20mg/kg/Tag s.c.) ergaben keine toxischen systemischen Wirkungen. Die höchste subkutane Atosiban-Dosis, nach der es zu keinen Nebenwirkungen kam, entsprach etwa dem Doppelten der therapeutischen Humandosis.

Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung abdeckten. Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Atosiban-Gaben von der Implantation bis zur Spätschwangerschaft zeigten keine Wirkungen auf die Muttertiere und Feten. Der Rattenfetus wurde einer ungefähr 4 Mal höheren Dosis ausgesetzt als der menschliche Fetus während der Verabreichung der intravenösen Infusion an die Mutter. Untersuchungen am Tier zeigten eine Hemmung des Stillvermögens, wie aufgrund der Hemmung der Oxytocinwirkung zu erwarten ist.

In In-vitro- und In-vivo- Untersuchungen war Atosiban weder onkogen noch mutagen.

6.         pharmazeutische angaben

6.1             liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Salzsäure 3,65% (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2             inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3            dauer der haltbarkeit

30 Monate.

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.

6.4

Im Kühlschrank lagern (2°C–8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5             art und inhalt des behältnisses

Eine Durchstechflasche Injektionslösung enthält 0,9 ml Lösung.

2 ml-Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I), versiegelt mit grauen Brombutyl-Kautschukstopfen mit Fluorpolymer-Beschichtung und Flip-off-Verschluss aus Aluminium mit Plastikknopf.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6            besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Die Durchstechflaschen müssen vor der Anwendung visuell auf Feststoffpartikel und Farbveränderungen geprüft werden.

Vorbereitung der initialen intravenösen Injektion:

Entnehmen Sie 0,9ml aus einer 0,9-ml-Durchstechflasche

Atosiban G&G Pharma 6,75mg/0,9ml Injektionslösung und verabreichen Sie die Lösung langsam als intravenöse Bolusdosis innerhalb einer Minute unter entsprechender ärztlicher Aufsicht in einer Entbindungsstation. Atosiban G&G Pharma 6,75mg/0,9ml Injektionslösung muss sofort verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.

7.          inhaber der zulassung

G&G Pharmaceutical (Netherlands) B.V.

Olympisch Stadion 24, 28

1076DE Amsterdam

Niederlande

8.         zulassungsnummer

2203915.00.00

9.         datum der erteilung der zulassung

08.12.2016

10.         stand der information

14.10.2020