Azithromycin dura 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 250 mg Azithromycin (als Dihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 3,08 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 500 mg Azithromycin (als Dihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 6.16 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

250 mg Filmtabletten:

Weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette, ca. 14,0 mm lang, 7,0 mm breit und 4,55 mm dick, auf beiden Seiten glatt.

500 mg Filmtabletten:

Weiße bis cremefarbene, längliche Filmtablette, ca. 18.7 mm lang, 8,7 mm breit und 6,45 mm dick, mit einer tiefen Bruchkerbe auf der einen Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Azithromycin dura kann zur Behandlung der folgenden Krankheiten eingesetzt werden, wenn diese durch Azithromycin-empfindliche Erreger verursacht wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

– akute bakterielle Sinusitis (angemessen diagnostiziert)

– akute bakterielle Otitis media (angemessen diagnostiziert)

– Pharyngitis, Mandelentzündung

– akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis (angemessen diagnostiziert)

– leichte bis mäßig starke ambulant erworbene Pneumonie

– Haut- und Weichteilinfek­tionen

– unkomplizierte Urethritis und Cervizitis, durch Chlamydia trachomatis oder Neisseria

gonorrhoeae (nicht-multiresistente Stämme) verursacht

Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung antibakterieller Wirkstoffe sind zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Bei unkomplizierter durch Chlamydia trachomatis verursachter Urethritis und Cervizitis beträgt die Dosis 1000 mg als orale Einzeldosis.

Empfindliche Neisseria gonorrhoeae : Die empfohlene Dosis beträgt 1000 mg oder 2000 mg Azithromycin in Kombination mit 250 mg oder 500 mg Ceftriaxon entsprechend lokalen klinischen Behandlungsrichtli­nien. Bei Patienten, die allergisch gegen Penicillin und/oder Cephalosporine sind, sollten die verordnenden Ärzte die lokalen Behandlungsrichtli­nien konsultieren.

Bei allen anderen Indikationen beträgt die Dosis 1500 mg, gegeben als 500 mg Tagesdosis an 3 aufeinander folgenden Tagen. Alternativ kann die gleiche Gesamtdosis (1500 mg) auch über einen Zeitraum von fünf Tagen verabreicht werden, wobei 500 mg am ersten Tag und vom zweiten bis fünften Tag jeweils 250 mg eingenommen werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten erhalten die gleiche Dosierung wie Erwachsene. Da ältere Patienten unter proarrhythmischen Beschwerden leiden könnten, sollte besonderes Augenmerk auf das Risiko einer Entwicklung von Herzrhythmusstörun­gen und Torsade de pointes liegen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Azithromycin dura sollte nur Kindern mit einem Körpergewicht von über 45 kg gegeben werden, wobei die normale Erwachsenendosis angewendet werden sollte. Für Kinder unter 45 kg stehen andere Darreichungsformen von Azithromycin, z. B. Suspensionen, zur Verfügung.

Nierenfunktion­sstörung: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 10–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung: Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Azithromycin dura sollte einmal täglich als Einzeldosis eingenommen werden. Die Filmtabletten können zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser geschluckt.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika, Lactose oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Überempfindlichke­it

Wie für Erythromycin und andere Makrolide wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, u. a. Angioödem und Anaphylaxie (selten mit Todesfolge), dermatologische Reaktionen einschließlich akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten mit Todesfolge) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie uns systematischen Symptomen (DRESS), berichtet. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung.

Bei Auftreten einer allergischen Reaktion sollte das Arzneimittel abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Mediziner sollten sich bewusst sein, dass es bei Absetzen der symptomatischen Behandlung zu einem Wiederauftreten der allergischen Symptomatik kommen kann.

Lebertoxizität

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollte Azithromycin bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die unter Umständen zu einem lebensbedrohlichen Leberversagen führen können (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder hatten andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen.

Beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion, z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie, sollten sofort Leberfunktion­stests/Leberun­tersuchungen durchgeführt werden. Die Behandlung mit Azithromycin sollte gestoppt werden, wenn Leberfunktion­sstörungen auftreten.

Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von abnormaler Leberfunktion, Hepatitis, cholestatischem Ikterus, hepatische Nekrosen und Leberversagen berichtet, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Azithromycin sollte umgehend abgebrochen werden, wenn Anzeichen und Symptome einer Hepatitis auftreten.

Kindliche hypertrophische Pylorusstenose (IHPS)

Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von kindlicher hypertrophischer Pylorusstenose (IHPS) berichtet. Die Eltern und das Pflegepersonal sollten aufgefordert werden, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Irritationen beim Füttern kommt.

Pseudomembranöse Kolitis

Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Daher ist bei Patienten, bei denen nach Beginn oder bis ungefähr 3 Wochen nach der Behandlung mit Azithromycin Durchfall auftritt, an diese Diagnose zu denken. Bei einer durch Azithromycin Filmtabletten induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Ergot-Alkaloide und Azithromycin

Es wurde beobachtet, dass es bei der gleichzeitigen Anwendung von Ergot-Alkaloiden und einigen Makrolid-Antibiotika verstärkt zu Ergotismus kommen kann. Es liegen keine Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Ergot-Alkaloiden und Azithromycin vor. Da die Entwicklung eines Ergotismus nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Azithromycin nicht gleichzeitig mit Ergot-Alkaloiden angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreuzresistenz

Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollten Azithromycin Filmtabletten in diesen Fällen nicht eingenommen werden. Es sollte die regionale Resistenzsituation gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika beachtet werden.

Clostridioides-difficile -assoziierte Diarrhöen

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridioides-difficile -assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da

derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann. Im Falle einer CDAD sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Es wurden bei der Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, eine verlängerte Repolarisation­sphase des Herzens sowie eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt, die ein Risiko von Herzrhythmusstörun­gen und Torsade-de-Pointes-Tachykardien bedingen können (siehe Abschnitt 4.8). Da die folgenden Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade-de-Pointes-Tachykardien), die zu einem Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin daher mit Vorsicht verabreicht werden bei Patienten mit bestehenden Herzrhythmusstörun­gen (insbesondere Frauen und älteren Patienten), wie:

Antidepressiva wie Citalopram; und Flourchinolone wie Moxifloxacin und Levofloxacin.

Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Azithromycin, nachgewiesen.

Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Azithromycin im Rahmen der NutzenRisiko-Bewertung berücksichtigt werden.

Myasthenia gravis

Unter der Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das erstmalige Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin zur Prävention von Infektionen mit Bakterien des Mykobakterium-Avium-Komplexes (MAK) bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen zur Sicherheit und zur Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Azithromycin bei den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Bei schnell rezidivierenden Infektionen sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Vor der Verordnung von Azithromycin ist Folgendes zu beachten:

Schwere Infektionen

Azithromycin Filmtabletten sind nicht geeignet zur Behandlung schwerer Infektionen, bei denen schnell eine hohe Konzentration des Antibiotikums im Blut erreicht werden muss.

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die empirische Behandlung von Infektionen in Gebieten, in denen die Prävalenz resistenter Isolate 10 % oder mehr beträgt (siehe Abschnitt 5.1).

In Gebieten mit einer hohen Inzidenz einer Erythromycin A-Resistenz ist es besonders wichtig, die Entwicklung des Empfindlichke­itsmusters gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika zu berücksichtigen.

Wie bei anderen Makrolid-Antibiotika, wurden für Azithromycin in manchen europäischen Ländern hohe Resistenzraten für Streptococcus pneumoniae (> 30%) dokumentiert (siehe Abschnitt 5.1). Dies ist bei der Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pneumoniae verursacht werden, zu berücksichtigen.

Pharyngitis/Ton­sillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Pharyngitis und Tonsillitis, verursacht durch Streptococcus pyogenes. Hierbei und zur Prophylaxe des akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Sinusitis.

Otitis media acuta

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Otitis media acuta.

Haut- und Weichteilinfek­tionen

Der Haupterreger von Weichteilinfek­tionen, Staphylococcus aureus , ist häufig resistent gegen Azithromycin. Empfindlichke­itstests sind deshalb eine Voraussetzung für die Behandlung von Weichteilinfek­tionen mit Azithromycin.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung infizierter Brandwunden.

Sexuell übertragbare Krankheiten

Im Falle von sexuell übertragbaren Krankheiten sollte eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidum ausgeschlossen werden.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden.

Superinfektionen

Wie bei allen Antibiotika wird empfohlen, auf Zeichen einer Superinfektion mit nicht-empfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, zu achten. Eine Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Azithromycin Filmtabletten und die Einleitung adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung (GFR <10 ml/min) wurde eine Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen um 33 % beobachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Azithromycin dura enthält Lactose und Natrium

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder GlucoseGalactose-Malabsorption sollten Azithromycin dura nicht einnehmen.

Azithromycin dura enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Antazida

In einer pharmakokinetischen Studie zum Einfluss einer gleichzeitigen Gabe von Antazida und Azithromycin wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit beobachtet, obwohl die maximalen Serumkonzentra­tionen um 24 % erniedrigt waren. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Antazida und Azithromycin behandelt werden, sollte die Einnahme nur in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden erfolgen.

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin magensaftresis­tentes Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid hatte keinen Einfluss auf die Absorptionsrate von Azithromycin.

Fluconazol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin führte zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 800 mg Fluconazol. Die Gesamtexposition und die Halbwertszeit von Azithromycin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol nicht verändert, es wurde jedoch eine klinisch nicht relevante Abnahme der Cmax (18 %) von Azithromycin beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady State (750 mg 3mal täglich) führte zu einem Anstieg der Azithromycin-Konzentrationen. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet und eine Dosisanpassung ist nicht nötig.

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die Serumkonzentra­tionen beider Wirkstoffe.

Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und Rifabutin erhielten. Obwohl eine Neutropenie mit der Anwendung von Rifabutin in Verbindung gebracht wurde, konnte ein Kausalzusammenhang mit der Kombination mit Azithromycin nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht vollständig auszuschließen war. Es gab jedoch keinen spezifischen Hinweis darauf, dass es zu einer solchen Wechselwirkung gekommen war.

Cimetidin

In einer pharmakokinetischen Studie, in der die Wirkung von Cimetidin als Einzeldosis, eingenommen zwei Stunden vor Azithromycin, auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht wurde, konnten keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Azithromycin festgestellt werden.

Wirkung von Azithromycin auf andere Arzneimittel:

Wegen der theoretischen Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotalkaloide nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Digoxin und Colchicin (P-gp Substrate)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin und Colchicin wurde über erhöhte Serumspiegel des P-Glykoprotein-Substrats berichtet. Daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und P-gp Substraten wie Digoxin die Möglichkeit erhöhter Digoxinspiegel in Betracht gezogen werden.

Es ist notwendig, während und nach Absetzen der Behandlung mit Azithromycin klinische Kontrollen durchzuführen und möglicherweise Serum-Digoxin-Spiegel zu erheben.

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie ergab sich bei gesunden Probanden kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen aber seit der Markteinführung Berichte über verstärkte Antikoagulation nach der gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin und oralen Cumarin-Antikoagulanzi­en vor.

Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte die Prothrombinzeit bei Patienten unter einer Behandlung mit Cumarin-Antikoagulanzien verstärkt kontrolliert werden, wenn gleichzeitig Azithromycin verabreicht wird.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0–5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Theophyllin

Pharmakokinetische Studien mit gesunden Probanden ergaben bei gleichzeitiger Anwendung keine Hinweise auf Interaktionen zwischen Azithromycin und Theophyllin. Da zwischen anderen Makroliden und Theophyllin Wechselwirkungen berichtet wurden, sollte auf Zeichen erhöhter Theophyllin-Spiegel geachtet werden.

Trimethoprim/Sul­famethoxazol

Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sul­famethoxazol (160 mg/800 mg) über 7 Tage mit Azithromycin 1200 mg am siebten Tag hatte keine signifikante Auswirkung auf die Spitzenkonzen­trationen, die Gesamtexposition oder die Harnausscheidung von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Azithromycin-Serumkonzentra­tionen waren den in anderen Studien beobachteten vergleichbar.

Zidovudin

Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 600 oder 1200 mg Azithromycin hatten nur geringe Auswirkung auf die Plasmapharmako­kinetik oder die renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glucuronid-Metaboliten. Durch die Anwendung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in peripheren mononukleären Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar, könnte aber für den Patienten von Nutzen sein.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-Metabolit-Komplex.

Astemizol, Alfentanil

Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit Astemizol oder Alfentanil vor. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin darf nur mit Vorsicht erfolgen, da in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin eine Wirkungsverstärkung beschrieben wurde.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin (10 mg täglich) und Azithromycin (500 mg täglich) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentra­tionen von Atorvastatin (basierend auf einer Analyse der HMG-CoA-Reduktasehemmung). Es wurden jedoch nach Markteinführung Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten, die Azithromycin zusammen mit Statinen eingenommen haben, berichtet.

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azithromycin keine signifikante Auswirkung auf die Plasmaspiegel von Carbamazepin oder seines aktiven Metaboliten beobachtet.

Cisaprid

Cisaprid wird in der Leber durch das Enzym CYP 3A4 metabolisiert. Da Makrolide dieses Enzym hemmen, kann die gleichzeitige Gabe von Cisaprid zu einer Zunahme der Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikulären Arrhythmien und Torsades de pointes führen.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Didanosin

Die gleichzeitige Gabe von 1200 mg/Tag Azithromycin und 400 mg/Tag Didanosin bei 6 HIV-positiven Probanden schienen im Vergleich zu Placebo die Steady-State-Pharmakokinetik von Didanosin nicht zu beeinflussen.

Efavirenz

Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Azithromycin und 400 mg Efavirenz täglich über 7 Tage führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Indinavir

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin hatte keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Indinavir, verabreicht als dreimal tägliche Gabe von 800 mg über 5 Tage.

Methylprednisolon

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylprednisolon.

Midazolam

Bei gesunden Probanden hatte eine dreitägige Behandlung mit Azithromycin 500 mg/Tag keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von 15 mg Midazolam.

Sildenafil

Bei gesunden männlichen Probanden gab es keine Hinweise auf einen Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich für 3 Tage) auf die AUC und die Cmax von Sildenafil und seinem Hauptmetaboliten.

Triazolam

Bei 14 gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Azithromycin am 1. Tag und 250 mg am 2. Tag mit 0,125 mg Triazolam am 2. Tag, im Vergleich zu Placebo und Triazolam keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Triazolam.

Andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Hydroxychloroquin

Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, da ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien besteht.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte nicht gemeinsam mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Azithromycin bei schwangeren Frauen vor. In Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Tieren erwies sich Azithromycin als plazentagängig, aber es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit von

Azithromycin hinsichtlich einer Anwendung des Wirkstoffes in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte Azithromycin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Stillzeit

Azithromycin geht in die Muttermilch über, aber es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien, die an stillenden Müttern durchgeführt wurden, die die Pharmakokinetik der Azithromycin Exkretion in die Muttermilch beschreiben.

Da es nicht bekannt ist, ob Azithromycin unerwünschte Wirkungen auf das gestillte Kind hat, sollte das Stillen während der Behandlung mit Azithromycin unterbrochen werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesi­edlung kommen. Es wird daher empfohlen die Muttermilch während der Behandlung und bis einschließlich 2 Tage nach Beendigung der Behandlung zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

Fertilität

In an Ratten durchgeführten Fertilitätsstudien wurde nach Verabreichung von Azithromycin eine verminderte Schwangerschaf­tshäufigkeit beobachtet. Die Aussagekraft dieser Befunde für den Menschen ist unklar.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Azithromycin die Verkehrstüchtigkeit des Patienten oder seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen beeinträchtig­t sein.

4.8    nebenwirkungen

Die aufgelisteten Nebenwirkungen wurden aufgrund von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung ermittelt und sind in der Tabelle nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Etwa 13 % der in klinischen Studien eingeschlossenen Patienten berichteten über unerwünschte Ereignisse, wobei Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts am häufigsten waren.

* Nebenwirkungshäu­figkeit abgeschätzt mittels „Dreierregel“

Mycobacterium-avium

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die bei Anwendung von Dosen oberhalb der empfohlenen Dosierung aufgetretenen Nebenwirkungen glichen den bei normalen Dosierungen beobachteten Nebenwirkungen.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind, falls erforderlich, die Verabreichung von Aktivkohle, eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktionen indiziert.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Allgemeine Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide, Azithromycin ATC-Code: J01FA10

Wirkungsweise

Azithromycin ist ein Azalid aus der Unterklasse der Makrolid-Antibiotika. Durch Bindung an die 50S-Ribosomenunte­reinheit verhindert Azithromycin die Translokation von Peptidenketten von einer Seite des Ribosoms zur anderen. Als Folge davon wird die RNA-abhängige Proteinsynthese in empfindlichen Organismen verhindert.

PK/PD-Beziehung

Bei Azithromycin ist AUC/MIC der wichtigste PK/PD-Parameter, der am Besten mit der Wirksamkeit von Azithromycin korreliert.

Nach Auswertung von an Kindern durchgeführten Studien kann die Anwendung von Azithromycin zur Behandlung von Malaria weder als Mono- noch als Kombinationsthe­rapie mit Chloroquin oder Artemisin-basierten Wirkstoffen empfohlen werden, da eine Nicht-Unterlegenheit zu Arzneimitteln gegen Malaria, die zur Behandlung von unkomplizierter Malaria empfohlen werden, nicht gezeigt werden konnte.

Resistenzmecha­nismus

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann von Natur aus bestehen oder erworben sein. Bei Bakterien gibt es drei Hauptresisten­zmechanismen: Modifikation der Zielstruktur, Modifikation des Antibiotikum-Transportmecha­nismus und Modifikation des Antibiotikums.

Es besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Erythromycin, Azithromycin, anderen Makroliden und Lincosamiden bei Streptococcus pneumoniae , β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Enterococcus faecalis und Staphylococcus aureus , einschließlich Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA).

Grenzwerte

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

I Erreger I Sensibel (mg/l) I Resistent (mg/l) 21

1) Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin verwendet werden.

2) Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von Makroliden bei Atemwegsinfektionen mit H. influenzae ist aufgrund der hohen Spontanheilun­gsraten widersprüchlich. Sollte es notwendig sein, Makrolide gegen diese Spezies zu testen, sollten die epidemiologischen Cut-offs (ECOFFs) verwendet werden, um Stämme mit erworbener Resistenz zu erkennen. Der ECOFF für Azithromycin beträgt 4 mg/L.

3) Azithromycin wird immer zusammen mit einem anderen Wirkstoff eingesetzt. Zu Testzwecken, um erworbene Resistenzmecha­nismen nachzuweisen, ist ECOFF = 1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen zur Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz der Nutzen des Mittels zumindest bei einigen Infektionen in Frage gestellt sein, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Erreger, bei denen eine Resistenz problematisch sein kann: Die Prävalenz

der Resistenz liegt in mindestens einem Land der Europäischen Union bei 10% oder höher.

Tabelle: Empfindlichkeit

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: Februar 2018).

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium °

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae$

Legionella pneumophila °

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae °

Chlamydia trachomatis °

Mycoplasma pneumoniae °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)+

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae Ω

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

Ω Bei Isolaten invasiver Erkrankungen liegt die Resistenzrate unter 10 %.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzen­spiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshal­bwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gefunden als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung erscheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.

Nicht-Linearität

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Verteilung

Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50-fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK90 der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentration­sabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 μg/ml und 52 % bei 0,05 μg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Elimination

In einer Mehrfachdosis-Studie mit 12 Probanden, die eine tägliche 1-stündige 500-mg-Azithromycin-Infusion (Konzentration: 1 mg/ml) über 5 Tage erhielten, betrug die über 24 h im Urin ausgeschiedene Menge etwa 11 % nach der 1. Dosis und 14 % nach der 5. Dosis. Diese Werte sind höher als die berichteten jeweiligen Werte nach oraler Azithromycin-Gabe (6 % unverändert im Urin ausgeschiedene Menge). Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Nach oraler Gabe wird Azithromycin hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden. In der Galle wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin nachgewiesen, sowie 10 Metaboliten, die aus der N- und O-Demethylierung, der Hydroxylierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und der Spaltung des Cladinose-Konjugats resultieren. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die eine tägliche 1-stündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml über 2 bis 5 Tage erhielten, betrug die mittlere Cmax 3,63 ± 1,60 μg/ml, die AUC24 betrug 9,60 ± 4,80 μg x h/ml.

Bei Probanden, die eine 3-stündige intravenöse Infusion mit 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 1 mg/ml erhielten, betrugen die mittleren Cmax-, und AUC24-Werte 1,14 ± 0,14 μg/ml bzw. 8,03 ± 0,86 μg x h/ml.

Nierenfunktion­sstörung

Nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin war die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min) im Vergleich zur normalen Nierenfunktion (GFR > 80 ml/min) unverändert. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0–120 (8,8 μg x h/ml vs. 11,7 μg x h/ml), Cmax (1,0 μg/ml vs. 1,6 μg/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Leberfunktion­sstörung

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serumpharmako­kinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktion­sstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Urin erhöht, dies eventuell als Kompensation der verminderten hepatischen Ausscheidung.

Bioverfügbarkeit

Azithromycin wird nach oraler Applikation im ganzen Körper verteilt, die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 37 %. Eine offene, randomisierte Crossover-Studie mit 500 mg Azithromycin, verabreicht als 250-mg-Filmtabletten, bei 36 nüchternen gesunden Männern erbrachte im Vergleich zu den 250-mg-Hartkapseln folgende Ergebnisse:

*logarithmischer Durchschnitt

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In Hochdosis-Tierstudien, mit 40fach höheren Wirkstoffkonzen­trationen als in der klinischen Praxis erwartet, verursachte Azithromycin eine reversible Phospholipidose, jedoch im Allgemeinen ohne erkennbare toxikologische Folgen. Es liegt kein Hinweis darauf vor, dass dies für die normale Anwendung von Azithromycin beim Menschen von Bedeutung ist.

Kanzerogenes Potential

In Embryotoxizitätsstu­dien an Mäusen und Ratten wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der fetalen Ossifikation und der maternalen Gewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten nach der Behandlung mit 50 mg/kg/Tag Azithromycin und darüber, leichte Retardierungen beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Filmtabletten sind in PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen in Faltschachteln erhältlich.

Packungsgrößen:

250 mg Filmtabletten:

6 Filmtabletten

500 mg Filmtabletten:

3 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.  inhaber der zulassung

Mylan Germany GmbH Lütticher Straße 5 53842 Troisdorf

8.  zulassungsnummer(n)

62992.00.00

62992.01.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. November 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. August 2010