Azithromycin Friedrich Eberth 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Azithromycin Friedrich Eberth 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Wirkstoff: Azithromycin

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Azithromycin-Pulver (als Dihydrat), entsprechend 100 mg/ml nach Rekonstitution eines Pulvers für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die rekonstituierte Infusionslösung sollte eine endgültige Konzentration von 1 mg Azithromycin pro ml aufweisen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Azithromycin Friedrich Eberth wird angewendet bei Erwachsenen mit erforderlicher anfänglicher intravenöser Therapie zur Behandlung der folgenden Infektionen, die durch Azithromycin-empfindliche Erreger hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 5.1).

– ambulant erworbene Pneumonie, einschließlich Legionärskrankheit

– Beckenentzündung (PID)

Hinweis

Bei schweren/inten­sivpflichtigen Lungenentzündungen (Pneumonien) und/oder bestehenden Risikofaktoren ist eine Kombinationsthe­rapie (z. B. mit einem Betalaktam-Antibiotikum) erforderlich. Eine Azithromycin-Monotherapie ist bei komplizierten Infektionen, insbesondere bei Infektionen, bei denen Azithromycin-resistente Erreger nicht auszuschließen sind, nicht angeraten.

Die allgemein anerkannten Empfehlungen für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Azithromycin Friedrich Eberth zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Ambulant erworbene Pneumonie:

Die empfohlene Dosis Azithromycin Friedrich Eberth bei Erwachsenen beträgt 500 mg als Infusion einmal täglich über mindestens 2 Tage. Auf die intravenöse Behandlung sollte eine perorale Gabe von 500 mg Azithromycin als tägliche Einzeldosis folgen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt 7– 10 Tage.

Beckenentzündung (PID):

Die empfohlene Dosis Azithromycin Friedrich Eberth bei Erwachsenen beträgt 500 mg als Infusion einmal täglich über 1–2 Tage. Auf die intravenöse Behandlung sollte eine perorale Gabe von 250 mg Azithromycin als tägliche Einzeldosis folgen. Die Gesamtdauer der Behandlung beträgt 7 Tage.

Der Zeitpunkt der Umstellung von der intravenösen auf die nachfolgende perorale Behandlung ist abhängig vom klinischen Ansprechen und Ermessen des behandelnden Arztes.

Ältere Patienten

Ältere Patienten erhalten ebenfalls die unter „Erwachsene“ beschriebene Dosis. Da ältere

Patienten eine Prädisposition für Herzrhythmusstörun­gen aufweisen können, ist aufgrund des Risikos der Entwicklung einer kardialen Arrhythmie und Torsade-de-pointes-Tachykardie besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azithromycin Friedrich Eberth zur Behandlung von Infektionen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 10–80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen: siehe Abschnitt 4.4 und 5.2.

Art der Anwendung

Azithromycin Friedrich Eberth ist nach Auflösung und Verdünnung ausschließlich als intravenöse Infusion anzuwenden. Azithromycin Friedrich Eberth darf nicht als intravenöse Bolus-Injektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Konzentration der Azithromycin-Infusionslösung und die Infusionsgeschwin­digkeit sollte 1 mg/ml über 3 Stunden betragen.

Die Lösung zur intravenösen Anwendung sollte folgendermaßen zubereitet werden:

Auflösung des Pulvers

Der Inhalt einer Flasche mit 500 mg Azithromycin-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird durch Zugabe von 4,8 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und geschüttelt, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat.

Es wird empfohlen, eine Standard-5-ml-Spritze zur Abmessung der genauen Menge von 4,8 ml Wasser für Injektionszwecke zu verwenden. Die so zubereitete Lösung (Konzentrat) enthält 100 mg

Azithromycin pro ml. Parenterale Produkte sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel geprüft werden. Lösungen, die Partikel enthalten, müssen verworfen werden.

Vor der Anwendung wird die Lösung wie unten beschrieben weiter verdünnt.

Verdünnung und Anwendung der rekonstituierten Infusionslösung

5 ml der 100-mg/ml-Azithromycin-Lösung werden in die geeignete Menge (500 ml) eines der nachfolgend aufgeführten Verdünnungsmittel überführt.

Lösungsmittel:

– 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung

– 0,45%ige Natriumchlorid-Lösung

– 5 % Glucose in Wasser

– Ringer-Laktat-Lösung

– 5 % Glucose in Ringer-Laktat-Lösung

– 5 % Glucose in 0,3%iger Natriumchlorid-Lösung

– 5 % Glucose in 0,45%iger Natriumchlorid-Lösung

Die Endkonzentration sollte 1,0 mg/ml betragen.

Bei Gabe einer 500-mg-Dosis Azithromycin sollte die Infusionsdauer von 180 Minuten nicht unterschritten werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Lebertoxizität:

Patienten mit schweren Lebererkrankungen sollte Azithromycin Friedrich Eberth mit Vorsicht gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepatobiliär eliminiert wird. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurde über Fälle von Leberfunktion­sstörung, Hepatitis, cholestatischem Ikterus, hepatischer Nekrose und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten möglicherweise eine vorbestehende Lebererkrankung oder wurden mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt.

Beim Auftreten von Symptomen einer eingeschränkten Leberfunktion (z. B. rasch fortschreitende Asthenie zusammen mit einer Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie) sollten sofort Leberfunktion­stests/Leberun­tersuchungen durchgeführt werden. Die Behandlung mit Azithromycin sollte abgebrochen werden, sobald eine Leberfunktion­sstörung auftritt

Infantile hypertrophe Pylorusstenose

Nach Anwendung von Azithromycin bei Neugeborenen (Behandlung in den ersten 42 Tagen nach der Geburt), wurden Fälle von infantiler hypertropher Pylorusstenose (IHPS) berichtet. Die Eltern und das Pflegepersonal sind aufzufordern, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn es zu Erbrechen oder Reizbarkeit beim Füttern kommt.

Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö

Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Azithromycin, wurde über das Auftreten von Clostridium-difficile -assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann.

C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, da derartige Infektionen therapieresistent gegenüber einer antibiotischen Therapie sein können und eventuell eine Kolektomie notwendig machen. Eine CDAD muss daher bei allen Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotika-Anwendung eine Diarrhö auftritt.

Hierbei ist eine sorgfältige medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu

2 Monate nach einer Antibiotikatherapie auftreten kann.

Pseudomembranöse Kolitis

Nach Anwendung von Makrolid-Antibiotika wurde über Fälle von pseudomembranöser Kolitis berichtet. Diese Diagnose sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn es bei Patienten nach Beginn oder bis zu etwa 3 Monate nach der Behandlung mit Azithromycin zu Diarrhöen kommt. Bei Auftreten einer durch Azithromycin Friedrich Eberth induzierten pseudomembranösen Kolitis sind Antiperistaltika kontraindiziert.

Superinfektionen

Patienten sollten auf mögliche Symptome einer Superinfektion mit nichtempfindlichen Erregern, einschließlich Pilzen, überwacht werden. Bei einer Superinfektion kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Azithromycin Friedrich Eberth auszusetzen und geeignete Maßnahmen einzuleiten.

Kreuzresistenz

Azithromycin zeigt eine Kreuzresistenz mit Erythromycin-resistenten Gram-positiven Stämmen. Aus diesem Grund sollte Azithromycin Friedrich Eberth in diesen Fällen nicht angewendet werden. Regionale Resistenzen gegenüber Azithromycin und anderen Antibiotika sind in Betracht zu ziehen.

Nierenfunktion­sstörung

Zur Sicherheit der üblichen intravenösen Dosis Azithromycin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate von < 10 ml/min liegen keine Daten vor. Bei einer glomerulären Filtrationsrate von 10–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Langzeitanwendung

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Azithromycin in den oben genannten Anwendungsgebieten vor. Falls es zu einem schnellen Wiederauftreten der Infektionen kommt, sollte eine Behandlung mit einem anderen Antibiotikum in Betracht gezogen werden.

Pharyngitis/Ton­sillitis

Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Pharyngitis oder Tonsillitis, die durch Streptococcus pyogenes hervorgerufen wird. In diesem Fall sowie für die Prophylaxe eines akuten rheumatischen Fiebers ist Penicillin das Mittel der ersten Wahl.

Sinusitis

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Sinusitis.

Akute Otitis media

Azithromycin ist häufig nicht das Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer akuten Otitis media.

Infizierte Brandwunden

Azithromycin ist nicht angezeigt zur Behandlung infizierter Brandwunden.

Sexuell übertragene Krankheiten

Bei sexuell übertragenen Krankheiten ist eine gleichzeitige Infektion mit T. pallidum auszuschließen.

Neurologische oder psychiatrische Erkrankungen

Bei Patienten mit neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen sollte die Anwendung von Azithromycin mit Vorsicht erfolgen.

Allergische Reaktionen

In seltenen Fällen wurde über schwerwiegende allergische Reaktionen durch Azithromycin (selten tödlich verlaufend), einschließlich Angioödem oder Anaphylaxie, dermatologische Reaktionen, einschließlich akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) und Medikamentenau­sschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet. Einige dieser Reaktionen gingen mit rezidivierenden Symptomen einher und machten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung erforderlich. Bei Auftreten allergischer Reaktionen sollte die Einnahme von Azithromycin unterbrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Der Arzt sollte sich bewusst sein, dass die allergischen Symptome erneut auftreten können, wenn die symptomatische Therapie beendet wird.

Ergotalkaloide und Azithromycin

Es wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden und MakrolidAntibiotika die Entwicklung eines Ergotismus beschleunigt. Die Wechselwirkungen zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin wurden nicht untersucht. Allerdings ist es möglich, dass es zu einem Ergotismus kommt, sodass Azithromycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden sollten (siehe Abschnitt 4.5).

QT-Verlängerung

Unter einer Behandlung mit Makroliden, einschließlich Azithromycin, wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet, mit der Gefahr, dass sich Arrhythmien oder Torsades de pointes entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Bei bestimmten Risikogruppen ist bei der Nutzen-Risiko-Bewertung das Risiko einer QT-Verlängerung zu berücksichtigen, da es zu einem Herzstillstand kommen kann (in manchen Fällen mit tödlichem Verlauf).

Es handelt sich um folgende Risikogruppen:

– Patienten mit kongenitaler oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung

– Patienten, die gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, die das QT-Intervall verlängern, behandelt werden, wie Antiarrhythmika der Klassen IA (Chinidin und Procainamid) und III (Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Cisaprid und Terfenadin (siehe Abschnitt 4.5),

– antipsychotischen Wirkstoffen wie Pimozid, Antidepressiva wie Citalopram und Fluorchinolonen wie Moxifloxacin und Levofloxacin

– Patienten mit Elektrolytstörun­gen, und zwar insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

– Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer Herzinsuffizienz

– Frauen und ältere Patienten mit vorbestehender Proarrhythmie

Da die mittlere Cmax für Azithromycin nach einer intravenösen Dosis von 500 mg über eine Infusionsdauer von 1 Stunde höher ist als die mittlere Cmax für Azithromycin nach einer oral

eingenommenen Dosis von 1500 mg, besteht die Möglichkeit, dass kurz nach einer einstündigen Infusion von 500 mg Azithromycin i.v. eine stärkere QTc-Verlängerung auftritt.

Myasthenia gravis

Unter einer Therapie mit Azithromycin wurde über eine Exazerbation von Symptomen einer Myasthenia gravis oder das Auftreten eines Myasthenia-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Azithromycin Friedrich Eberth muss wie angegeben rekonstituiert und verdünnt werden und ist über mindestens 180 Minuten als intravenöse Infusion anzuwenden. Es darf nicht als Bolus-Injektion oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Eine Durchstechflasche enthält 4,6 mmol (105,5 mg) Natrium. Dies ist bei Patienten unter einer kontrollierten natriumarmen/sal­zarmen Diät zu berücksichtigen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Antazida/Magen­säurehemmer

Mineralische Antazida sollten nicht gleichzeitig mit Azithromycin Friedrich Eberth gegeben werden, da in einer Studie um bis zu 24 % verringerte Serumspitzenkon­zentrationen von Azithromycin gemessen wurden. Mineralische Antazida sollten somit im zeitlichen Abstand von 2– 3 Stunden vor oder nach Azithromycin eingenommen werden. Das Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC) verringerte sich jedoch nicht.

Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Azithromycin-Resorption und kann somit gleichzeitig mit Azithromycin Friedrich Eberth eingenommen werden.

Cetirizin

Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin über 5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des QT-Intervalls zur Folge.

Ergotalkaloide

Zwar liegen bisher keine entsprechenden Beobachtungen vor, aber eine gefäßverengende Wirkung und Durchblutungsstörun­gen, besonders an Fingern und Zehen, können bei einer gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin Friedrich Eberth und Dihydroergotamin oder nichthydrierten Ergotalkaloiden nicht ausgeschlossen werden. Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Antivirale Wirkstoffe

Es liegen keine ausreichenden Daten zu Wechselwirkungen mit antiviralen Wirkstoffen vor, um Dosisanpassungen zu empfehlen.

Die folgenden Wirkstoffe wurden untersucht:

- Zidovudin

Einzeldosen von 1000 mg Azithromycin und Mehrfachdosen von 1200 oder 600 mg Azithromycin hatten kaum Auswirkung auf die Plasma-Pharmakokinetik oder renale Ausscheidung von Zidovudin oder seines Glucuronid-Metaboliten. Durch die Verabreichung von Azithromycin erhöhte sich jedoch die Konzentration von phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch aktiven Metaboliten, in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist unklar; es könnte jedoch für den Patienten von Nutzen sein.

- Didanosin

Im Vergleich mit Placebo schienen Tagesdosen von 1200 mg Azithromycin und Didanosin (400 mg/Tag) bei sechs HIV-positiven Probanden keine Wirkung auf die Steady-State- Pharmakokinetik von Didanosin zu haben.

Rifabutin

Die gleichzeitige Gabe von Azithromycin und Rifabutin hatte keine Auswirkung auf die mittleren Serumkonzentra­tionen beider Arzneimittel.

Eine Neutropenie wurde bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Azithromycin und Rifabutin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Digoxin und Colchicin (P-Glykoprotein-Substrate)

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, einschließlich Azithromycin, und P-Glykoprotein-Substraten wie Digoxin und Colchicin wurde über erhöhte Plasmaspiegel des P-Glykoprotein-Substrats berichtet. Wenn Azithromycin und P-Glykoprotein-Substrate wie Digoxin und Colchicin gleichzeitig verabreicht werden, sollte die Möglichkeit erhöhter Konzentrationen des Substrats berücksichtigt werden. Es ist notwendig, während und nach Absetzen der Behandlung mit Azithromycin klinische Kontrollen durchzuführen und möglicherweise Serum-Digoxin-Spiegel zu erheben.

Azithromycin interagiert nicht wesentlich mit dem Cytochrom-P450-System in der Leber. Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Bei Azithromycin kommt es zu keiner Induktion oder Inaktivierung des Cytochrom-P450-Systems in der Leber über einen Cytochrom-MetabolitKomplex. Für die folgenden Wirkstoffe, die über Cytochrom-P450 metabolisiert werden, wurden in klinischen Studien keine bedeutsamen Wechselwirkungen mit Azithromycin nachgewiesen: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim/Sul­famethoxazol.

Bei einer gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azithromycin ist dennoch Vorsicht geboten.

Atorvastatin

Die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin (10 mg pro Tag) und Azithromycin (500 mg pro Tag) hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin (basierend auf einer Untersuchung der HMG CoA-Reduktase-Inhibitoren). Nach der Markteinführung wurden jedoch Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Azithromycin in Verbindung mit Statinen erhielten.

Theophyllin

Weder pharmakokinetische noch klinische Untersuchungen zu Azithromycin ergaben Hinweise auf Wechselwirkungen mit Theophyllin. Da jedoch Wechselwirkungen zwischen Theophyllin und einigen anderen Makroliden berichtet wurden, sollten Patienten auch bei einer gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin und Theophyllin-Derivaten auf typische Anzeichen für erhöhte Theophyllin-Spiegel beobachtet werden.

Antikoagulanzien

In pharmakokinetischen Studien mit gesunden Probanden hatte Azithromycin keinen Einfluss auf die gerinnungshemmende Wirkung einer 15-mg-Einzeldosis Warfarin. Es liegen jedoch Berichte über eine erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger Gabe von Azithromycin mit oralen Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte auf die Häufigkeit der Prothrombinzeit-Kontrollen geachtet werden.

Ciclosporin

In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und AUC0–5 von Ciclosporin signifikant erhöht. Daher ist bei der

gleichzeitigen Anwendung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Anwendung dieser Medikamente notwendig wird, sollten die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Terfenadin

In pharmakokinetischen Untersuchungen ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in denen die Möglichkeit einer derartigen Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden werden konnte. Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Azithromycin und Terfenadin ist Vorsicht geboten.

Andere Antibiotika

Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht empfehlenswert.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte nicht zusammen mit anderen Wirkstoffen angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Nelfinavir

Nach gleichzeitiger Gabe von 1200 mg Azithromycin und Nelfinavir im Steady-State (3-mal täglich 750 mg) kam es zu einer Zunahme der Azithromycin-Konzentration. Es wurden keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Verabreichung von Azithromycin verringerte Trächtigkeitsraten festgestellt. Die Bedeutung dieser Erkenntnis für den Menschen ist nicht bekannt.

Umfassende Daten zur Exposition schwangerer Frauen (mehr als 1000 Schwanger­schaften) zeigen keinen Hinweis auf Fehlbildungen oder toxische Auswirkungen auf Feten/Neugeborene durch Azithromycin. Die meisten dieser Daten wurden wahrscheinlich nach peroraler Anwendung des Wirkstoffs erhoben. Es ist somit nicht bekannt, wie repräsentativ diese Daten für die intravenöse Anwendung sind. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionsto­xizität haben gezeigt, dass Azithromycin über die Plazenta den Fötus erreicht, jedoch wurden keine teratogenen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Schwangeren darf Azithromycin Friedrich Eberth nur bei eindeutiger Indikationsstellung gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zurzeit noch nicht möglich ist.

Azithromycin geht in die Muttermilch über. Da nicht untersucht ist, ob Azithromycin schädliche Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat, sollte Azithromycin Friedrich Eberth in der Stillzeit nicht angewendet werden. Unter anderem kann es beim gestillten Säugling zu einer Sensibilisierung sowie zu einer Irritation der Darmflora und einer Sprosspilzbesi­edlung kommen. Es wird empfohlen, während der Behandlung und zwei Tage nach Abschluss der Behandlung die Milch abzupumpen und zu verwerfen. Danach kann das Stillen wieder aufgenommen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Aus der vorliegenden Evidenz ergeben sich keine Hinweise auf eine allgemeine Beeinträchtigung des Konzentrations- oder Reaktionsvermögens durch Azithromycin. Durch das Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) kann jedoch ggf. das Reaktionsvermögen verändert und die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtig­t sein.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10),

Häufig (≥ 1/100, < 1/10),

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

Sehr selten (< 1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die während einer intravenösen und anschließenden peroralen Anwendung von Azithromycin zur Behandlung einer ambulant erworbenen Pneumonie am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö/lockerer Stuhlgang, Übelkeit, Abdominalschmerz und Erbrechen. Während der intravenösen Anwendung von Azithromycin wurde über Entzündungen und Schmerzen an der Infusionsstelle berichtet.

Die während einer intravenösen und anschließenden peroralen Anwendung von Azithromycin zur Behandlung von Beckenentzündungen (PID) am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, Abdominalschmerz, Appetitverlust, Ausschlag, Pruritus und Vaginalinfektionen.

In Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Azithromycin und Metronidazol wurden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Abdominalschmerz, Erbrechen, Reaktionen an der Infusionsstelle, Stomatitis, Schwindelgefühl und Dyspnoe mit relativ höherer Häufigkeit berichtet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aufgrund der Erfahrungen in klinischen Studien und im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Azithromycin stehen

§ Nebenwirkungshäu­figkeit abgeschätzt mittels „Dreierregel“

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die sich möglicherweise oder sehr wahrscheinlich aus der Prophylaxe oder Behandlung einer Mycobacterium-avium- Infektion ergeben. Die Daten stammen aus klinischen Studien bzw. Erhebungen nach Markteinführung.

Diese Nebenwirkungen unterscheiden sich entweder in ihrer Art oder Häufigkeit von den Nebenwirkungen, die für ein sofort freisetzendes Medikament bzw. ein Retardmedikament berichtet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:nzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die in Dosen oberhalb der empfohlenen Dosen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen nach normalen Dosen.

Symptome

Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Makrolid-Antibiotika sind ein reversibler Hörverlust, starke Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö.

Behandlung

Bei Überdosierung sind bei Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Maßnahmen angezeigt.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide.

ATC-Code: J01FA10

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Hieraus resultiert zumeist eine bakteriostatische Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve, Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der MHK (minimale Hemmkonzentration) des Erregers ab.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14– und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

– Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Linkosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (SB) kommt (sog. MLSB-Phänotyp).

– Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLSB-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Azithromycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe.

Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

Tabelle 3: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzwerte

1) Erythromycin kann als Testsubstanz zum Nachweis der Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin verwendet werden.

2) Grenzwerte beziehen sich auf eine Einzelgabe von 2 g in Monotherapie.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Azithromycin infrage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Tabelle 4: Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und -studien (Stand: Januar 2017).

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Mycobacterium avium1

Streptococcus pyogenes

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenza 2 Legionella

pneumophila1

Moraxella catarrhalis Neisseria

gonorrhoeae

Andere Mikroorganismen Chlamydia

trachomatis1 Chlamydophila

neumoniae1

Mycoplasma pneumoniae1

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)3

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae4

Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach peroraler Gabe werden die Plasmaspitzen­spiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht, die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshal­bwertszeit aus den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte gemessen als bei Personen unter 40 Jahren. Die klinische Bedeutung erscheint so gering, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.

In tierexperimentellen Studien wurden hohe Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten. Dies führte im Tiermodell zu hohen Azithromycin-Konzentrationen am Ort der Infektion.

Nicht-Linearität

Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.

Verteilung

Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu 50-fach höhere Spiegel als im Plasma, ein deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen und Prostata werden nach einer einzigen 500-mg-Dosis Konzentrationen über der MHK90 der zu erwartenden Erreger erzielt.

Die Serumproteinbindung von Azithromycin ist konzentration­sabhängig mit Werten von 12 % bei 0,5 μg/ml und 52 % bei 0,05 μg Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) wurde mit 31,1 l/kg errechnet.

Elimination

In einer Mehrfachdosis-Studie mit 12 Probanden, die eine tägliche 1-stündige 500-mg-Azithromycin-Infusion (Konzentration: 1 mg/ml) über 5 Tage erhielten, betrug die über 24 h im Urin ausgeschiedene Menge etwa 11 % nach der 1. Dosis und 14 % nach der 5. Dosis. Diese Werte sind höher als die berichteten jeweiligen Werte nach oraler Azithromycin-Gabe (6 % unverändert im Urin ausgeschiedene Menge). Ungefähr 12 % einer i. v. verabreichten Dosis werden innerhalb von 3 Tagen unverändert ausgeschieden, der größte Teil während der ersten 24 Stunden. Nach oraler Gabe wird Azithromycin hauptsächlich unverändert über die Galle ausgeschieden.

In der Galle wurden sehr hohe Konzentrationen von unverändertem Azithromycin nachgewiesen sowie 10 Metaboliten, die aus der N- und O-Demethylierung, der Hydroxylierung der Desosamin-und Aglykon-Ringe und der Spaltung des Cladinose-Konjugats resultieren. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von Azithromycin bedeutungslos sind.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die eine tägliche 1-stündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml über 2 bis 5 Tage erhielten, betrug die mittlere Cmax 3,63 ± 1,60 μg/ml, die AUC24 betrug 9,60 ± 4,80 μg × h/ml.

Bei Probanden, die eine 3-stündige intravenöse Infusion mit 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 1 mg/ml erhielten, betrugen die mittleren Cmax-, und AUC24-Werte 1,14 ± 0,14 μg/ml bzw. 8,03 ± 0,86 μg × h/ml.

Nierenfunktion­sstörung

Bei niereninsuffi­zienten Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von 10 bis 80 ml/min war die Pharmakokinetik nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate < 10 ml/min ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede gegenüber nierengesunden Patienten in AUC0–120 (8,8 μg × h/ml vs. 11,7 μg × h/ml), Cmax (1,0 μg/ml vs. 1,6 μg/ml) und CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).

Leberfunktion­sstörung

Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serumpharmako­kinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die Azithromycin-Clearance im Urin erhöht, eventuell um die verminderte hepatische Ausscheidung zu kompensieren.

Bioverfügbarkeit

Azithromycin wird nach oraler Verabreichung im ganzen Körper verteilt, die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 37 %.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidan­sammlung) wurde in verschiedenen Geweben (z. B. Auge, Spinalganglien, Leber, Gallenblase, Niere, Milz und/oder Pankreas) bei Mäusen, Ratten und Hunden nach Verabreichung hoher Azithromycin-Dosen festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Nach Absetzen der Azithromycin-Therapie war die Wirkung reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für die klinische Situation ist nicht bekannt.

Elektrophysio­logische Untersuchungen zeigten, dass Azithromycin das QT-Intervall verlängert.

In-vivo- und In-vitro- Untersuchungen zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmu­tationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Kanzerogenitätsstu­dien mit Azithromycin wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.

In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei Ratten verursachten Dosen von 100 und

200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen der mütterlichen Körpergewichtszu­nahme und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag (Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).

In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Spezies.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Zitronensäure, Natriumhydroxid, Stickstoff

6.2    inkompatibilitäten

Obwohl keine bestimmten Inkompatibilitäten bekannt sind, sollten Azithromycin Friedrich Eberth außer den in Abschnitt 4.2 genannten kompatiblen Infusionslösungen keine anderen intravenös verabreichten Wirkstoffe, Zusatzstoffe oder Arzneimittel hinzugefügt oder gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Die Azithromycin-Lösung (Konzentrat) ist nach Rekonstitution gemäß Anweisung bei einer Lagerung unter 30 °C 24 Stunden und bei einer Lagerung im Kühlschrank (+2 °C – +8 °C) 7 Tage lang chemisch und physikalisch stabil.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Benutzers und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, sofern die Rekonstitution/Ver­dünnung nicht unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Weißliches Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumdeckel

Azithromycin Friedrich Eberth ist erhältlich in

Originalpackungen mit 1 oder 10 Durchstechflas­chen und

Klinikpackungen mit 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7.    inhaber der zulassung

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Deutschland

Tel.: +49 9628 92 37 67–0

Fax: +49 9628 92 37 67–99

8.

2200523.00.00

9.    datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der zulassung

21.12.2018