Azithromycin Friedrich Eberth 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azithromycin Friedrich Eberth 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Azithromycin

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Azithromycin-Pulver (als Dihydrat), entsprechend 100 mg/ml nach Rekonstitution eines Pulvers für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azithromycin Friedrich Eberth wird angewendet zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)
• Entzündliche Beckenerkrankung, immer in Kombination mit einem anderen geeigneten Antibiotikum/anderen geeigneten Antibiotika (z. B. Metronidazol).

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Azithromycin sollte als tägliche Einzeldosis verabreicht werden. Dosierungsempfehlungen für erwachsene Patienten sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für die intravenöse Anwendung von Azithromycin

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer GFR ≥ 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer GFR < 10 ml/min sollte Azithromycin mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) vor. Daher sollte Azithromycin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da ältere Patienten anfälliger für Arrhythmien sind, ist wegen des Risikos für die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen und Torsade-de-Pointes-Tachykardie besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azithromycin Friedrich Eberth zur intravenösen Behandlung von ambulant erworbener Pneumonie in der pädiatrischen Population sind nicht erwiesen.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Azithromycin Friedrich Eberth zur Behandlung einer entzündlichen Beckenerkrankung bei Kindern unter 12 Jahren, und die Sicherheit und Wirksamkeit bei jugendlichen Mädchen sind nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution und Verdünnung

Als Art der Verabreichung wird ausschließlich die intravenöse Anwendung empfohlen. Nicht als intravenöse Bolusinjektion oder intramuskuläre Injektion verabreichen. Die Konzentration der Lösung

und die Infusionsgeschwindigkeit sollten entweder 1 mg/ml über 3 Stunden oder 2 mg/ml über 1 Stunde betragen. Die Dauer einer Azithromycin-Infusion mit 500 mg sollte mindestens 1 Stunde betragen.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erythromycin, andere Makrolid- oder Ketolid-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Möglichkeit der Resistenzbildung

Aufgrund der lang anhaltenden und nach Ende der Behandlung abnehmenden Azithromycin-Konzentrationen im Plasma und in den Geweben könnte Azithromycin die Entwicklung von Resistenzen begünstigen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Behandlung mit Azithromycin sollte nur dann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzprävalenz eingeleitet werden, wenn bevorzugte Therapieschemata nicht angezeigt sind.

Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

In Zusammenhang mit der Anwendung von Azithromycin wurden seltene schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten mit Todesfolge), sowie schwere Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), der Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des akut generalisierenden pustulösen Exanthems (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Einige dieser Reaktionen unter Azithromycin führten zu rezidivierenden Symptomen und erforderten eine längerfristige Beobachtung und Behandlung. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion sollte Azithromycin abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass es bei Absetzen der symptomatischen Behandlung zu einem Wiederauftreten der allergischen Symptomatik kommen kann.

QT-Intervall-Verlängerung

In Zusammenhang mit der Anwendung anderer Makrolid-Antibiotika einschließlich Azithromycin wurden Verlängerungen der kardialen Repolarisation und des QT-Intervalls beobachtet, welche ein Risiko der Entwicklung kardialer Arrhythmien und von Torsade-de-Pointes-Tachykardien bergen (siehe Abschnitt 4.8). Da die folgenden Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich Torsade-de-Pointes-Tachykardien) mit möglichem Herzstillstand führen können, sollte Azithromycin bei Patienten mit anhaltenden proarrhythmischen Zuständen (insbesondere Frauen und älteren Patienten), mit Vorsicht angewendet werden, wie z.B. bei:

• Patienten mit angeborener oder dokumentierter QT-Verlängerung
• Patienten, die derzeit andere Wirkstoffe anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5)

• Patienten mit Elektrolytstörungen, insbesondere bei Vorliegen einer Hypokaliämie und

  Hypomagnesiämie

• Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialen Arrhythmien oder schwerer

  Herzinsuffizienz

• älteren Patienten, da diese anfälliger für arzneimittelbedingte Effekte auf das QT-Intervall sein können.

Lebertoxizität

Da Azithromycin hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, sollte Azithromycin bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Azithromycin wurde über Fälle von fulminanter Hepatitis berichtet, die potenziell zu lebensbedrohlichem Leberversagen führte. Unter der Behandlung mit Azithromycin wurden auch Fälle von Hepatitis, cholestatischem Ikterus, hepatischer Nekrose und Leberversagen berichtet, teilweise mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten hatten möglicherweise bereits eine vorbestehende Lebererkrankung oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Patienten sollten angewiesen werden, die Anwendung von Azithromycin abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Anzeichen und Symptome einer Leberfunktionsstörung auftreten, z.B. eine sich rasch entwickelnde Asthenie in Verbindung mit Gelbsucht, dunklem Urin, Blutungsneigung oder hepatischer Enzephalopathie. In solchen Fällen sollten umgehend

Leberfunktionstests/Untersuchungen der Leber durchgeführt werden.

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) und pseudomembranöse Kolitis In Zusammenhang mit der Anwendung von Azithromycin wurde über CDAD und pseudomembranöse Kolitis berichtet, wobei der Schweregrad von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang reichen kann (siehe Abschnitt 4.8). CDAD und pseudomembranöse Kolitis müssen bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen während oder nach der Anwendung von Azithromycin eine Diarrhö auftritt. Es sollten ein Abbruch der Behandlung mit Azithromycin und die Einleitung unterstützender Maßnahmen zusammen mit einer spezifischen Behandlung gegen C. difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimittel sollten nicht gegeben werden.

Sexuell übertragbare Infektionen

Es ist sehr wahrscheinlich, dass Neisseria gonorrhoeae gegen Makrolid-Antibiotika, einschließlich des Azalids Azithromycin, resistent ist (siehe Abschnitt 5.1). Daher wird Azithromycin nicht für die Behandlung einer unkomplizierten Gonorrhoe und entzündlicher Beckenerkrankungen empfohlen, es sei denn, die Empfindlichkeit des Erregers gegenüber Azithromycin wurde durch Laborergebnisse bestätigt. Wird die Erkrankung nicht oder nur suboptimal behandelt, können im späteren Verlauf Komplikationen auftreten, wie z. B. Unfruchtbarkeit und ektope Schwangerschaften.

Darüber hinaus sollte eine durch Treponema pallidum verursachte Begleitinfektion ausgeschlossen werden, da andernfalls die Symptome einer sich entwickelnden Syphilis möglicherweise maskiert werden und dadurch die Diagnosestellung verzögert werden könnte.

Bei allen Patienten mit sexuell übertragbaren urogenitalen Infektionen sollten eine geeignete antibakterielle Therapie eingeleitet und mikrobiologische Nachuntersuchungen durchgeführt werden.

Myasthenia gravis

In Zusammenhang mit der Anwendung von Azithromycin wurde über Exazerbationen der Symptome einer Myasthenia gravis oder das erstmalige Auftreten eines Myasthenie-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht-empfindliche Erreger

Die Anwendung von Azithromycin kann zu einem übermäßigen Wachstum nicht-empfindlicher Erreger führen. Das Auftreten einer Superinfektion kann eine Unterbrechung der Behandlung oder die Einleitung anderer adäquater Maßnahmen erforderlich machen.

Ergotalkaloid-Derivate

Bei Patienten, die Ergotalkaloid-Derivate erhielten, wurde ein Ergotismus durch die gleichzeitige Anwendung bestimmter Makrolid-Antibiotika ausgelöst. Es liegen keine Daten zu einer möglichen Wechselwirkung zwischen Ergotalkaloiden und Azithromycin vor. Aufgrund der theoretischen

Möglichkeit eines Ergotismus sollten Azithromycin und Ergotalkaloid-Derivate nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 105,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 5,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Obwohl Azithromycin ein schwacher CYP450-Inhibitor ist und keine signifikanten Wechselwirkungen mit CYP450-Substraten hat, kann eine CYP3A4-Hemmung nicht vollständig ausgeschlossen werden. Daher ist bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite Vorsicht geboten.

Azithromycin ist ein Inhibitor des Transporters P-Glykoprotein (P-gp). Die gleichzeitige Anwendung von Azithromycin mit P-gp-Substraten, wie z. B. Digoxin und Colchicin, kann die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln erhöhen. Bei Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite werden Vorsicht, eine klinische Überwachung und/oder Arzneimittelspiegelbestimmung sowie, bei Bedarf, eine Anpassung der Dosis empfohlen. In diesem Zusammenhang sollte die relativ lange Halbwertszeit von Azithromycin berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Substanzen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Azithromycin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4), wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin und Procainamid) und der Klasse III (z. B. Dofetilid, Amiodaron und Sotalol), Antipsychotika (z. B. Pimozid), Antidepressiva (z. B. Citalopram), Fluorchinolone (z. B. Moxifloxacin und Levofloxacin), Cisaprid, Chloroquin und Hydroxychloroquin.

Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen für Azithromycin mit potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der Tabelle und im Text unten zusammengefasst. Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf klinischen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Azithromycin oder sind, wo angegeben, mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Azithromycin.

Tabelle 2: Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Azithromycin und anderen Arzneimitteln

keine Veränderung mit „↔“, nicht bestimmt mit „ND“ (not determined).

In klinischen Studien zur Bewertung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen von Azithromycin mit Carbamazepin, Cetirizin, Efavirenz, Fluconazol, Methylprednisolon, Midazolam, Rifabutin, Sildenafil, Theophyllin, Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Zidovudin wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Exposition gegenüber Azithromycin oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln festgestellt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit für das Muttertier bis zu mäßig toxischen Dosiskonzentrationen durchgeführt. In diesen Studien wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Es liegen jedoch keine geeigneten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor.

Es liegen weitreichende Erfahrungen aus Beobachtungsstudien zur Exposition gegenüber Azithromycin während der Schwangerschaft vor (über 7 000 Azithromycin-Expositionen in der Schwangerschaft). Die meisten dieser Studien deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen beim Fötus hin, wie z. B. schwere angeborene oder kardiovaskuläre Fehlbildungen.

Epidemiologische Evidenz bezüglich des Risikos für Fehlgeburten nach Azithromycin-Exposition in der Frühschwangerschaft sind nicht eindeutig. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Azithromycin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es klinisch erforderlich ist.

Stillzeit

Azithromycin wird in erheblichem Maße in die Muttermilch ausgeschieden. Es wurden keine schwerwiegenden nachteiligen Wirkungen von Azithromycin auf gestillte Säuglinge beobachtet. Nebenwirkungen wie Durchfall, Pilzinfektion der Schleimhäute sowie Überempfindlichkeit können bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen auch bei subtherapeutischen Dosen auftreten. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Azithromycin-Therapie verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Therapienutzen für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien an Ratten wurden nach Gabe von Azithromycin verminderte Trächtigkeitsraten festgestellt. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Azithromycin Friedrich Eberth hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurden unter der Anwendung von Azithromycin Schwindelgefühl, Benommenheit und Krämpfe berichtet, und einige Patienten berichteten über Seh- und/oder Hörstörungen. Dies sollte bei der Beurteilung eines Patienten bezüglich seiner Verkehrstüchtigkeit und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Behandlung am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen umfassen Diarrhö, Kopfschmerzen, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Übelkeit und abnorme Laborwerte. Weitere wichtige Nebenwirkungen umfassen anaphylaktische Reaktionen, Torsade-de-Pointes-Tachykardien, Arrhythmien einschließlich ventrikulärer Tachykardie, pseudomembranöse Kolitis und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4). In Zusammenhang mit der Anwendung von Azithromycin wurden schwere Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), der Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und des akut generalisierenden pustulösen Exanthems (AGEP), berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien und im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung identifiziert wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigend geordnet.

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die bei Dosierungen oberhalb der jeweils empfohlenen Dosis beobachteten Nebenwirkungen waren denen nach normalen Dosen ähnlich (siehe Abschnitt 4.8). Die typischen Symptome einer Überdosierung mit Azithromycin sind gastrointestinale Symptome, d. h. Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerz und Übelkeit.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sind eine allgemeine symptomatische Behandlung und eine Unterstützung der Vitalfunktionen indiziert.

Zur Wirkung einer Dialyse auf die Elimination von Azithromycin liegen keine Daten vor. Aufgrund des Eliminationsmechanismus von Azithromycin ist es jedoch unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Ausscheidung des Wirkstoffs führt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Makrolide ATC-Code: J01FA10

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Azithromycin beruht auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des Ribosoms und Hemmung der Translokation der Peptide.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen vom Quotienten aus AUC (Area Under the Curve, Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Azithromycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Efflux: Eine Resistenz kann durch Erhöhung der Anzahl von Effluxpumpen in der

  Zytoplasmamembran hervorgerufen werden, von der ausschließlich 14- und 15-gliedrige Makrolide betroffen sind (sog. M-Phänotyp).

• Veränderung der Zielstruktur: Durch Methylierung der 23S-rRNS ist die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen erniedrigt, wodurch es zur Resistenz gegenüber Makroliden (M), Lincosamiden (L) und Streptograminen der Gruppe B (S_B) kommt (sog. MLS_B-Phänotyp). Zu einer Resistenz führende Methylasen werden durch erm(erythromycin ribosome methylation)-Gene kodiert. Die Affinität zu den ribosomalen Bindungsstellen wird auch durch Mutationen in der 23S-rRNS-Zielstruktur oder durch Mutationen in den ribosomalen Proteinen der großen Untereinheit verringert.

• Die enzymatische Inaktivierung von Makroliden ist nur von untergeordneter klinischer

  Bedeutung.

Beim M-Phänotyp liegt eine vollständige Kreuzresistenz von Azithromycin mit Clarithromycin, Erythromycin bzw. Roxithromycin vor. Beim MLS_B-Phänotyp besteht zusätzlich eine Kreuzresistenz mit Clindamycin und Streptogramin B. Mit dem 16-gliedrigen Makrolid Spiramycin besteht eine partielle Kreuzresistenz.

Aufgrund der geringen Permeabilität der äußeren Membran sind die meisten Gram-negativen Spezies von Natur aus resistent gegen Makrolide.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Azithromycin festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Prävalenz der erworbenen Resistenz

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erstrebenswert. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation der Nutzen des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionsarten infrage gestellt ist, sollte bei Bedarf eine Beratung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin anzustreben.

Tabelle 4: Prävalenz der erworbenen Resistenz

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Haemophilus influenzae

Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis

Andere Mikroorganismen

Chlamydia trachomatis°

Chlamydophila pneumoniae°

Chlamydophila psittaci

Mycoplasma pneumoniae°

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pneumoniae⁺

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Neisseria gonorrhoeae

Von Natur aus resistente Organismen

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, der wissenschaftlichen Standardliteratur und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ Bei Penicillin-empfindlichen Streptococcus pneumoniae-Stämmen ist die Wahrscheinlichkeit einer Empfindlichkeit gegenüber Azithromycin höher als bei Penicillin-resistenten Streptococcus pneumoniae-Stämmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei hospitalisierten Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie, die eine tägliche 1-stündige intravenöse Infusion von 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 2 mg/ml über 2 bis 5 Tage erhielten, betrug die mittlere C_max ± S.D. 3,63 ± 1,60 µg/ml, die mittlere C_trough (C₂₄) nach Beginn der letzten Infusionsdosis 0,2 µg/ml und die mittlere AUC_0–24 9,6 ± 4,8 μg•h/ml.

Bei Probanden, die eine 3-stündige intravenöse Infusion mit 500 mg Azithromycin in einer Konzentration von 1 mg/ml erhielten, betrugen die mittleren C_max-, C_trough- (C₂₄) bzw. AUC_0–24-Werte 1,14 ± 0,14 µg/ml, 0,18 ± 0,02 µg/ml bzw. 8,03 ± 0,86 µg•h/ml.

Der Vergleich der pharmakokinetischen Plasmaparameter nach der ersten und fünften täglichen intravenösen Dosis von 500 mg Azithromycin bei gesunden Probanden zeigte nahezu keine Veränderungen in der C_max. Jedoch stieg die AUC_0–24 um 40–61 % an, was einem 2,2- bis 3-fachen Anstieg der C_trough(C₂₄)-Konzentrationen entspricht.

Verteilung

Azithromycin wird schnell und weitreichend aus dem Plasma in das extravaskuläre Kompartiment verteilt, einschließlich Geweben wie Mandeln, Lunge und gynäkologische Gewebe, sowie in das intrazelluläre Kompartiment, insbesondere in polymorphkernige Leukozyten, Makrophagen und Monozyten. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass in bestimmten Geweben deutlich höhere Azithromycin-Konzentrationen erreicht werden (bis zum 50-Fachen der im Plasma beobachteten maximalen Konzentration). Dies deutet auf eine umfangreiche Bindung an diese Gewebe mit einem Verteilungsvolumen im Steady State im Bereich von 23 bis 31 l/kg hin. Die Umverteilungsphase vom intrazellulären in das extrazelluläre Kompartiment und ins Plasma kann nach Behandlungsende zu länger anhaltenden niedrigen Konzentrationen führen.

Die Plasmaproteinbindung von Azithromycin, vorwiegend an saures Alpha-1-Glykoprotein, ist niedrig, und nimmt mit steigender Konzentration des Antibiotikums ab: 50 %, 23 % bzw. 7 % Proteinbindung bei Konzentrationen von 0,05, 0,1 bzw. 1 mg/l.

Biotransformation

Azithromycin wird in der Leber nur in geringem Maße metabolisiert. Der wichtigste Weg der Biotransformation ist die N-Demethylierung des Aminozuckers Desosamin. Andere Stoffwechselwege sind u. a. O-Demethylierung, Hydrolyse der Cladinose (Spaltung des Cladinose-Konjugats) und Hydroxylierung des Desosamin-Zuckers und des Makrolidrings.

Es gibt keine Hinweise für eine klinisch relevante Induktion oder Inhibition von Cytochrom CYP 3A4 in der Leber durch die Bildung eines Cytochrom-Metabolit-Komplexes. Auch ein durch diesen Stoffwechselweg selbst induzierter Metabolismus von Azithromycin wurde nicht nachgewiesen.

Elimination

Azithromycin wird hauptsächlich unverändert über (aktive) biliäre Exkretion ausgeschieden sowie in Form von Metaboliten, die keine antibakterielle Wirkung aufweisen. Die Ausscheidung über den Urin stellt mit weniger als 6 % einer oral eingenommenen Dosis und ungefähr 20 % des in den systemischen Kreislauf gelangenden Wirkstoffs einen untergeordneten Ausscheidungsweg dar. Mehr als 50 % der Ausscheidung über den Stuhl und 12 % der Ausscheidung über den Urin erfolgen in unveränderter Form des Wirkstoffs.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 500 mg Azithromycin wurde eine Plasma-Clearance von 630 ml/min mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 68 Stunden geschätzt. Die renale Clearance liegt im Allgemeinen im Bereich zwischen 100 und 189 ml/min und ist somit deutlich niedriger als die Plasma-Clearance, was aufgrund der relativ geringen Beteiligung der Nieren an der Elimination zu erwarten ist.

Linearität/Nicht-Linearität

Nach oraler Gabe einer Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung lag die Dosisproportionalität für die AUC_0-24 und C_max im Bereich von 250 mg bis 1 000 mg.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Azithromycin wurde bei 43 Erwachsenen (im Alter von 21 bis 85 Jahren) nach oraler Gabe einer Einzeldosis mit 1,0 g Azithromycin (4 x 250 mg Kapseln) an Probanden mit

einer GFR > 80 ml/min (n = 12), einer GFR zwischen 10 und 80 ml/min (n = 12) und mit einer GFR < 10 ml/min (n = 19) untersucht.

Bei Probanden mit einer GFR zwischen 10 und 80 ml/min wurde die Pharmakokinetik von Azithromycin nicht beeinflusst (Anstieg der mittleren C_max- bzw. AUC_0–120-Werte um 5,1 % bzw. 4,2 %, im Vergleich zu Probanden mit einer GFR > 80 ml/min). Bei Probanden mit einer GFR < 10 ml/min stiegen die mittleren C_max- bzw. AUC_0–120-Werte um 61 % bzw. 35 % im Vergleich zu Probanden mit einer GFR > 80 ml/min an.

Es liegen keine Daten zu dialysepflichtigen Patienten vor. Aufgrund des Eliminationsmechanismus von Azithromycin ist es jedoch unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Ausscheidung des Wirkstoffs führt.

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Azithromycin wurde bei 22 Erwachsenen nach oraler Gabe einer Einzeldosis mit 500 mg Azithromycin (2 x 250 mg Kapseln) an Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 6), mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n = 10) und mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n = 6) untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die Pharmakokinetik von Azithromycin bei Probanden mit Child-Pugh-Klasse A bzw. B 3 % bzw. 19 % niedriger bezüglich der AUC_0–inf und 34 % bzw. 72 % höher bezüglich der C_max.

Ältere Patienten

Bei älteren Probanden (> 65 Jahre), die 500 mg Azithromycin (2 x 250 mg Kapseln) an Tag 1, gefolgt von 250 mg an Tag 2 bis 5 in nüchternem Zustand erhielten, betrug die AUC_0–24 an den Tagen 1 und 5 jeweils 3,0 bzw. 2,7 μg•h/ml. Im Vergleich zu jüngeren Probanden (< 40 Jahre) wurde an Tag 5 ein Anstieg der AUC_0–24 um 29 %, der C_max um 8 % und der T_max um 37,5 % beobachtet. Da diese Differenzen nicht als klinisch signifikant betrachtet werden, ist bei älteren Teilnehmern mit normaler Nieren- und Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine Nebenwirkungen erkennen, die für den Menschen eindeutig relevant sind und nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation berücksichtigt wurden.

Phospholipidose (intrazelluläre Phospholipidansammlung) wurde jedoch in verschiedenen Geweben bei Mäusen, Ratten und Hunden nach mehreren Azithromycin-Dosen festgestellt. In ähnlichem Ausmaß wurde Phospholipidose im Gewebe von neugeborenen Ratten und Hunden beobachtet. Es wurde gezeigt, dass die Wirkung nach Absetzen der Azithromycin-Therapie reversibel war. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist im Allgemeinen nicht bekannt.

In tierexperimentellen Studien zur Untersuchung einer möglichen Embryotoxizität bei für das Muttertier bis zu mäßig toxischen Dosen (dem 2- bis 3-Fachen der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Dosis von 500 mg basierend auf der Körperoberfläche) wurden bei Mäusen und Ratten keine teratogenen Effekte beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Azithromycin die Plazentaschranke passiert. Bei Ratten führten Azithromycin-Dosen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag (das 2- bis 3-Fache der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Dosis von 500 mg basierend auf der Körperoberfläche) zu einer leichten Verzögerung der fetalen Ossifikation und der mütterlichen Körpergewichtszunahme. In Peri- und Postnatalstudien wurden bei Ratten nach Azithromycin-Dosen von 200 mg/kg/Tag (das 3-Fache der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Dosis von 500 mg basierend auf der Körperoberfläche) leichte Verzögerungen beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zitronensäure, Natriumhydroxid, Stickstoff

6.2 Inkompatibilitäten

Obwohl keine bestimmten Inkompatibilitäten bekannt sind, sollten Azithromycin Friedrich Eberth außer den in Abschnitt 6.6 genannten kompatiblen Infusionslösungen keine anderen intravenös verabreichten Wirkstoffe, Zusatzstoffe oder Arzneimittel hinzugefügt oder gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die Azithromycin-Lösung (Konzentrat) ist nach Rekonstitution gemäß Anweisung bei einer Lagerung unter 30 °C 24 Stunden und bei einer Lagerung im Kühlschrank (+2 °C – +8 °C) 7 Tage lang chemisch und physikalisch stabil.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Benutzers und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, sofern die Rekonstitution/Verdünnung nicht unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weißliches Pulver in einer Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumdeckel

Azithromycin Friedrich Eberth ist erhältlich in

Originalpackungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen und

Klinikpackungen mit 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen an die Entsorgung.

Die Lösung zur intravenösen Anwendung sollte folgendermaßen zubereitet werden:

Auflösung des Pulvers

Der Inhalt einer Flasche mit 500 mg Azithromycin-Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird durch Zugabe von 4,8 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und geschüttelt, bis sich das gesamte Pulver gelöst hat.

Es wird empfohlen, eine Standard-5-ml-Spritze zur Abmessung der genauen Menge von 4,8 ml Wasser für Injektionszwecke zu verwenden. Die so zubereitete Lösung (Konzentrat) enthält 100 mg Azithromycin pro ml. Parenterale Produkte sollten vor der Anwendung visuell auf Partikel geprüft werden. Lösungen, die Partikel enthalten, müssen verworfen werden.

Vor der Anwendung wird die Lösung wie unten beschrieben weiter verdünnt.

Verdünnung und Anwendung der rekonstituierten Infusionslösung

5 ml der 100-mg/ml-Azithromycin-Lösung werden in die geeignete Menge eines der nachfolgend aufgeführten Verdünnungsmittel überführt.

Lösungsmittel:

• 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung
• 0,45%ige Natriumchlorid-Lösung
• 5 % Glucose in Wasser
• Ringer-Laktat-Lösung
• 5 % Glucose in Ringer-Laktat-Lösung
• 5 % Glucose in 0,3%iger Natriumchlorid-Lösung
• 5 % Glucose in 0,45%iger Natriumchlorid-Lösung

7. INHABER DER ZULASSUNG

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Deutschland

Tel.: +49 9628 92 37 67-0

Fax: +49 9628 92 37 67-99

info@eberth.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

2200523.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG/VERLÄNGERUNG

DER ZULASSUNG

21.12.2018

10. STAND DER INFORMATION

September 2025