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Bapiri 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung - Zusammengefasste Informationen

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bapiri 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bapiri 0,3 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Ein ml Lösung enthält 0,3 mg Bimatoprost und 5 mg Timolol (als 6,8 mg Timololmaleat).

Jede Flasche enthält 3 ml oder 9 ml Lösung.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Phosphate.

Jeder ml Lösung enthält 1,4 mg Phosphate.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung.

Transparente, farblose Lösung

pH – Wert: 6,8 – 7,6

Osmolalität: 270 – 320 mOsmol/kg

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei erwachsenen Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die auf die topische Anwendung von Betablockern oder Prostaglandina­naloga nur unzureichend ansprechen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich älterer Patienten)

Es wird empfohlen, einmal täglich entweder morgens oder abends einen Tropfen Bapiri in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung soll jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Vorhandene Literaturdaten von Bimatoprost/Timolol weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendruc­ksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Wird eine Anwendung vergessen, ist die Therapie mit der nächsten planmäßigen Dosis fortzusetzen. Pro Auge darf nicht mehr als ein Tropfen pro Tag eingetropft werden.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Bapiri wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht und darf daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bapiri bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Bei nasolakrimaler Okklusion oder 2-minütigem Schließen der Augenlider wird die systemische Absorption reduziert. Dies kann zu einer Abnahme der systemischen Nebenwirkungen und einer Zunahme der lokalen Aktivität führen.

Wird mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 5 Minuten auseinanderliegen. Augensalben müssen zuletzt angewendet werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Reaktive Atemwegserkran­kungen einschließlich Bronchialasthma oder anamnestisch bekanntem Bronchialasthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syndrom, sinuatrialer Block, atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades, der nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert wird. Manifeste Herzinsuffizienz, kardiogener Schock.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel können auch die Wirkstoffe (Timolol/Bima­toprost) von Bapiri systemisch resorbiert werden. Eine vermehrte systemische Resorption der Einzelwirkstoffe wurde nicht beobachtet.

Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemisch eingesetzten Betablockern. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verabreichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzerkrankung, PrinzmetalAngina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie muss die Behandlung mit Betablockern kritisch überprüft und es sollte eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Erwägung gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen müssen auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen hin überwacht werden.

Aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Leitungszeit dürfen Betablocker Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Kreislaufstörungen bzw. -erkrankungen (z. B. schwere Formen der Raynaud-Erkrankung bzw. des Raynaud-Syndroms) müssen mit Vorsicht behandelt werden.

Atemwegserkran­kungen

Die Atemwege betreffende Nebenwirkungen, einschließlich Tod durch Bronchospasmus bei Asthmapatienten, wurden nach der Verabreichung einiger ophthalmischer Betablocker berichtet.

Bei Patienten mit leichter/moderater chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist Bapiri mit Vorsicht und nur dann anzuwenden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Endokrine Erkrankungen

Betablocker dürfen bei Patienten mit Neigung zu spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes nur mit Vorsicht angewendet werden, da sie die Anzeichen und Symptome eines akuten Blutzuckerabfalls maskieren können.

Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreose maskieren.

Hornhauterkran­kungen

Ophthalmische Betablocker können zu Augentrockenheit führen. Patienten mit Hornhauterkran­kungen sind mit Vorsicht zu behandeln.

Andere Betablocker

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können bei Patienten, die bereits einen systemischen Betablocker erhalten, durch die Gabe von Timolol verstärkt werden. Die Reaktion dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Unter einer Behandlung mit Betablockern reagieren Atopiker und Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte möglicherweise stärker auf wiederholte Kontakte mit solchen Allergenen, während sie möglicherweise nicht bzw. nur unzureichend auf die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen üblicherweise eingesetzte Dosierung von Adrenalin ansprechen.

Aderhautablösung

Bei der Behandlung mit Substanzen, die die Kammerwasserse­kretion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), wurde nach filtrierenden Verfahren über Aderhautablösung berichtet.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker können die systemische Wirkung von Beta-Agonisten, z. B. Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Leber

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Leberinsuffizienz oder anormalen Alaninaminotran­sferase- (ALT), Aspartatamino­transferase- (AST) und/oder BilirubinAusgan­gswerten hatte Bimatoprost über 24 Monate keine Nebenwirkungen auf die Leberfunktion. Bei der Anwendung von Timolol am Auge sind Nebenwirkungen auf die Leberfunktion nicht bekannt.

Augen

Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über die Möglichkeit einer Prostaglandina­nalogaassozii­erten Periorbitopathie (PAP) und einer verstärkten braunen Irispigmentierung informiert werden, da diese Veränderungen während der Behandlung mit Bimatoprost und Bimatoprost/Timolol beobachtet wurden. Einige dieser Veränderungen können bleibend sein und ein eingeschränktes Blickfeld sowie – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten von Makulaödemen, einschließlich zystoider Makulaödeme, unter Bimatoprost und Timolol wurde berichtet. Bapiri sollte daher bei aphaken Patienten, pseudophaken Patienten mit Ruptur des hinteren Kapselsacks oder Patienten mit bekannten Risikofaktoren für ein Makulaödem (z. B. intraokuläre Operationen, retinale Venenverschlüsse, entzündliche Augenerkrankungen und diabetische Retinopathie) nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung von Bapiri sollte bei Patienten mit akuten intraokulären Entzündungen (z. B. Uveitis) mit Vorsicht erfolgen, da sie die Entzündung verschlimmern kann.

Haut

In Bereichen, in denen Bapiri Lösung wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, besteht die Möglichkeit von Haarwachstum. Daher ist es wichtig, Bapiri nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass Flüssigkeit über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.

Weitere Informationen

Bimatoprost/Timolol wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, neovaskulärem, entzündlichem Winkelblock-, Kongenital- oder Engwinkelglaukom nicht untersucht.

Studien zu Bimatoprost 0,3 mg/ml bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie haben gezeigt, dass die häufigere Exposition des Auges gegenüber mehr als einer Bimatoprost-Dosis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann. Patienten, die Bimatoprost und Timolol in Kombination mit anderen Prostaglandina­naloga verwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.

Patienten mit einer Kontaktüberem­pfindlichkeit gegen Silber in der Vorgeschichte sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden, da abgegebene Tropfen Spuren von Silber enthalten können.

Bapiri enthält keine Konservierungsstof­fe und wurde bei Patienten mit Kontaktlinsen nicht untersucht. Kontaktlinsen sollten vor der Instillation entfernt werden und können frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit der festen Kombination Bimatoprost/Timolol durchgeführt.

Wird eine ophthalmische Betablocker-Lösung gleichzeitig mit oral verabreichten CalciumKanal-Blockern, Guanethidin, beta-adrenergen blockierenden Substanzen, Parasympathiko­mimetika, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron) und Digitalisglykosiden angewendet, kann es zu additiven Wirkungen mit der Gefahr eines Blutdruckabfalls und/oder einer ausgeprägten Bradykardie kommen.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verlangsamter Puls, Depression) wurde während der kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Quinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Gelegentlich wurde eine Mydriasis aufgrund der gleichzeitigen Anwendung von ophthalmischen Betablockern und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung der fixen Kombination von Bimatoprost und Timolol bei Schwangeren vor. Bapiri darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bimatoprost

Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten von exponierten Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionsto­xizität bei hohen maternal-toxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Epidemiologische Studien haben keine Hinweise auf Missbildungen ergeben, aber bei oraler Gabe von Betablockern ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzöge­rungen gezeigt. Darüber hinaus wurden beim Neugeborenen Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Blutdruckabfall, Atemnot und Hypoglykämie) beobachtet, wenn Betablocker bis zur Entbindung verabreicht wurden.

Wenn Bimatoprost/Timolol bis zur Entbindung angewendet wird, ist das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig zu überwachen. Tierexperimentelle Studien mit Timolol haben bei Dosen, die signifikant über den in der klinischen Praxis zur Anwendung kommenden lagen, Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Timolol

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in die Muttermilch gelangen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorrufen zu können.

Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Bimatoprost

Es ist nicht bekannt, ob Bimatoprost beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei säugenden Ratten wird Bimatoprost jedoch in die Milch sezerniert. Bapiri soll in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von Bapiri auf die menschliche Fertilität vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bapiri hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte wie auch bei anderen Augenarzneimitteln der Patient abwarten, bis er wieder klar sehen kann, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

4.8    nebenwirkungen

Bapiri

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien mit Bimatoprost/Timolol berichteten Nebenwirkungen beschränkten sich auf die bereits für die einzelnen Wirkstoffe Bimatoprost und Timolol berichteten Nebenwirkungen.

Es wurden keine neuen, für Bimatoprost/Timolol spezifischen Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet.

Die meisten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Bimatoprost/Timolol berichtet wurden, betrafen die Augen und waren von leichter Ausprägung. Keine Nebenwirkung war schwerwiegend. Basierend auf klinischen Daten über einen Zeitraum von 12 Monaten war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung eine Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht ausgeprägt und vermutlich von nicht-entzündlicher Art) bei ca. 26 % der Patienten und führte bei 1,5 % der Patienten zum Therapieabbruch.

Tabelle der Nebenwirkungen

Tabelle 1 enthält die Nebenwirkungen, die während klinischer Studien sowohl mit der konservierungsmit­telfreien Einzeldosisfor­mulierung von Bimatoprost/Ti­molol, als auch der Mehrfachdosis­formulierung von Bimatoprost/Timolol mit Konservierungsmit­tel oder nach der Markteinführung berichtet wurden (wobei innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe die schwerwiegendsten Nebenwirkungen zuerst und die am wenigsten schwerwiegenden zuletzt genannt werden).

Die Häufigkeit der unten aufgeführten möglichen Nebenwirkungen wird anhand der folgenden Konvention definiert:

Sehr häufig

≥ 1/10

Häufig

≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich

≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten

≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten

< 1/10.000

Nicht bekannt

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 1

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkung

Erkrankungen des

Immunsystems

nicht bekannt

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anzeichen oder Symptome von allergischer Dermatitis, Angioödem, Augenallergie

Psychiatrische Erkrankungen

nicht bekannt

Schlaflosigkeit2, Albträume2

Erkrankungen des

Nervensystems

häufig

Kopfschmerzen

nicht bekannt

Geschmacksstörung2, Schwindel2

Augenerkrankungen

sehr häufig

Hyperämie der Bindehaut, Prostaglandina­naloga-assoziierte

Periorbitopathie

häufig

Keratitis punctata, Hornhauterosion2, Augenbrennen2, Bindehautreizung1, Augenjucken, Augenstechen2, Fremdkörpergefühl, trockenes Auge, Erythem des Augenlids, Augenschmerzen, Lichtscheu, Augensekret2, Sehstörungen2, Juckreiz am Augenlid, Verschlechterung der Sehschärfe2, Blepharitis2, Augenlidödem, Augenreizung, Tränensekretion verstärkt, Wimpernwachstum

gelegentlich

Iritis2, Bindehautödem2, Lidschmerzen2, anomale Sinnesempfindung des Auges1, Asthenopie, Trichiasis2, verstärkte Irispigmentierung2, Retraktion des Augenlids2, Verfärbung von Wimpern (Dunkelverfärbung)1

nicht bekannt

Zystoides Makulaödem2, Schwellung des Auges, verschwommenes Sehen2, Augenbeschwerden

Herzerkrankungen

nicht bekannt

Bradykardie

Gefäßerkrankungen

nicht bekannt

Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

häufig

Rhinitis2

gelegentlich

Dyspnoe

nicht bekannt

Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehender bronchospastischer Erkrankung)2, As­thma

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

häufig

Lidpigmentierung2, Hirsutismus2, Hauthyperpigmen­tierung (periokulär)

nicht bekannt

Alopezie2, Hautverfärbung (periokulär)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

nicht bekannt

Ermüdung

Prostaglandina­naloga einschließlich Bapiri können periorbitale Lipodystrophien verursachen, die zu einer Vertiefung der Augenlidfurche, Ptosis, Enophthalmus, Retraktion des Augenlids, Rückbildung von Dermatochalasis und Sichtbarkeit der Sklera oberhalb des Unterlids führen können. Die Veränderungen sind in der Regel leicht, können bereits einen Monat nach Beginn der Behandlung mit Bapiri auftreten und können möglicherweise das Blickfeld einschränken, selbst wenn der Patient selbst dies nicht bemerkt. PAP wird auch mit periokulärer Hauthyperpigmen­tierung oder -verfärbung und Hypertrichose in Zusammenhang gebracht. Alle Veränderungen wurden jedoch als teilweise oder vollständig reversibel berichtet, sobald die Behandlung abgesetzt oder auf eine andere Behandlung umgestellt wurde.

Hyperpigmentierung der Iris

Eine verstärkte Irispigmentierung ist wahrscheinlich bleibend. Die veränderte Pigmentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeitwirkungen einer verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Veränderungen der Irisfarbe aufgrund einer ophthalmischen Anwendung von Bimatoprost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar. Typischerweise erstreckt sich die braune Pigmentierung im Pupillenbereich konzentrisch in Richtung des Irisrandes und die gesamte Iris oder Teile davon werden bräunlicher. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Behandlung beeinflusst zu werden. Nach 12-monatiger Behandlung mit Bimatoprost/Timolol lag die Häufigkeit einer Irispigmentierung bei 0,2 %. Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit mit Bimatoprost 0,3 mg/ml Augentropfen 1,5 % und erhöhte sich nach 3-jähriger Behandlung nicht.

Wie andere topisch applizierte Augenarzneimittel wird Bimatoprost/Timolol in den Blutkreislauf resorbiert. Die Resorption von Timolol kann ähnliche Nebenwirkungen wie bei systemischen Betablockern verursachen. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach der topischen ophthalmischen Verabreichung ist niedriger als bei einer systemischen Verabreichung. Informationen zur Reduzierung der systemischen Resorption, siehe Abschnitt 4.2.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die für einen der beiden Wirkstoffe (Bimatoprost oder Timolol) beobachtet wurden und möglicherweise auch mit Bimatoprost/Timolol auftreten können, sind nachfolgend in Tabelle 2 aufgeführt:

Tabelle 2

Systemorganklasse

Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems

Systemische allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie1

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Hypoglykämie1

Psychiatrische Erkrankungen

Depression1, Gedächtnisverlust1, Halluzination1

Erkrankungen des Nervensystems

Synkope1, Apoplexie1, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis1, Parästhesien1, zerebrale Ischämie1

Augenerkrankungen

Verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut1, Doppelbilder1, Ptosis1, Aderhautablösung nach Filtrationschi­rurgie (siehe Abschnitt 4.4)1, Keratitis1, Blepharospasmus2, Netzhautblutung2, Uveitis2

Herzerkrankungen

Atrioventrikulärer Block1, Herzstillstand1, Herzrhythmusstörun­gen1, Herzinsuffizienz1, dekompensierte Herzinsuffizienz1, Brustschmerzen1, Palpitationen1, Ödem1

Gefäßerkrankungen

Blutdruckabfall1, Raynaud-Phänomen1, kalte Hände und Füße1

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Asthma Exazerbation2, COPD Exazerbation2, Husten1

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Übelkeit1,2, Durchfall1, Dyspepsie1, Mundtrockenheit1, Abdominalschmer­zen1,

Erbrechen1

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Psoriasisartiger Ausschlag1 oder

Verschlimmerung der Psoriasis1, Hautausschlag1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkran­kungen

Myalgie1

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sexuelle Dysfunktion1, verminderte Libido1

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie1,2

Untersuchungen

Anormale Leberfunktion­stests2

1 Nebenwirkungen, die bei Timolol beobachtet wurden

2 Nebenwirkungen, die bei Bimatoprost beobachtet wurden

Berichtete Nebenwirkungen von phosphathaltigen Augentropfen

Sehr selten wurden bei einigen Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine topische Überdosierung bei der Behandlung mit Bimatoprost/Timolol ist nicht zu erwarten oder mit Toxizität in Verbindung zu bringen.

Bimatoprost

Falls Bimatoprost/Timolol versehentlich eingenommen wurde, könnte die folgende Information hilfreich sein: Bei zweiwöchiger oraler Verabreichung an Ratten und Mäusen hatten BimatoprostDosen von bis zu 100 mg/kg/Tag keinerlei toxische Wirkungen. Diese Dosis, ausgedrückt in mg/m2, ist um das mindestens 70-Fache höher als die Dosis, die bei versehentlicher Einnahme eines Flascheninhaltes Bapiri durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht erreicht wird.

Timolol

Symptome einer systemischen Timolol-Überdosierung umfassen: Bradykardie, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit und Herzstillstand. In einer Studie an Patienten mit Niereninsuffizienz konnte gezeigt werden, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

Im Falle einer Überdosierung sollte symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

5.1 pharmakody­namische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmika – Betablocker – ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Bapiri enthält zwei Wirkstoffe, Bimatoprost und Timolol. Diese beiden Komponenten senken einen erhöhten Augeninnendruck über komplementäre Wirkmechanismen, wobei die kombinierte Wirkung eine im Vergleich zu einer allein verabreichten Komponente stärkere Senkung des Augeninnendrucks bewirkt.

Bimatoprost/Timolol zeichnet sich durch einen raschen Wirkungseintrit­t aus.

Bimatoprost ist ein Wirkstoff mit potenter augeninnendruc­ksenkender Wirkung. Es ist ein synthetisches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Prostaglandin F2α (PGF2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Prostaglandin­rezeptoren wirkt. Bimatoprost ahmt selektiv die Wirkungen von vor kurzem entdeckten körpereigenen Substanzen, so genannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert. Der Mechanismus, über den Bimatoprost beim Menschen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserab­flusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveoskleralen Abflusses.

Timolol ist ein nichtselektiver adrenerger β1– und β2-Rezeptorenblocker ohne nennenswerte sympathikomime­tische Eigenwirkung, ohne direkte myokarddepres­sorische Wirkung und ohne lokalanästhetische (membranstabi­lisierende) Eigenschaften. Timolol senkt den Augeninnendruck durch eine Verminderung der Kammerwasserpro­duktion. Der genaue Wirkmechanismus ist zwar nicht eindeutig geklärt, doch ist eine Hemmung der gesteigerten cAMP-Synthese infolge endogener β-adrenerger Stimulation wahrscheinlich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen­studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bimatoprost/Timolol Einzeldosis ohne Konservierungsstoff mit der von Bimatoprost/Timolol Mehrfachdosis-Formulierung mit Konservierungsstoff (Benzalkonium­chlorid) bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension verglichen. Bimatoprost/Timolol Einzeldosis ohne Konservierungsstoff war der Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung mit Konservierungsstoff im Hinblick auf die augeninnendruc­ksenkende Wirkung nicht unterlegen: Die Obergrenze des 95 %igen Konfidenzintervalls für den Unterschied zwischen den Behandlungen lag zu jedem untersuchten Zeitpunkt (0, 2 und 8 Stunden) in Woche 12 (bei der Primäranalyse) innerhalb der vordefinierten Spanne von 1,5 mm Hg, sowie auch in den Wochen 2 und 6 für die mittlere Senkung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges gegenüber dem Ausgangswert (Augeninnendruck des schlechteren Auges bezieht sich auf das Auge mit dem höheren mittleren tageszyklischen Augeninnendruck zum Ausgangswert).

Tatsächlich wurde für die Obergrenze des 95 %igen Konfidenzintervalls ein Wert von 0,14 mm Hg in Woche 12 nicht überschritten.

Bei beiden Behandlungsgruppen ergab sich gegenüber dem Ausgangswert eine statistisch und klinisch signifikante mittlere Senkung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges zu allen im Verlauf der Studie untersuchten Zeitpunkten (p < 0,001). Die mittlere Änderung des Augeninnendrucks des schlechteren Auges gegenüber dem Ausgangwert lag während des gesamten 12-wöchigen Studienzeitraums im Bereich von –9,16 bis –7,98 mm Hg bei der Gruppe mit der Bimatoprost/Timolol Einzeldosis ohne Konservierungsstof­fe und im Bereich von –9,03 bis – 7,72 mm Hg bei der Gruppe mit Bimatoprost/Timolol Multidosis-Formulierung mit Konservierungsstof­fen (Benzalkonium­chlorid).

Bimatoprost/Timolol Einzeldosis ohne Konservierungsstof­fe erzielte – verglichen mit der Bimatoprost/Timolol Mehrfachdosis-Formulierung mit Konservierungsstof­fen – zu allen untersuchten Zeitpunkten in Woche 2, 6 und 12 eine äquivalente Senkung des Augeninnendrucks unabhängig vom behandelten Auge (Durchschnitt beider Augen oder schlechteres Auge).

Wie sich aus Studien mit Bimatoprost/Timolol (Mehrfachdosis-Formulierung mit Konservierungsstof­fen) ergab, ist die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Bimatoprost/Timolol der Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Bimatoprost (einmal täglich) und Timolol (zweimal täglich) nicht unterlegen.

Vorhandene Literaturdaten zu Bimatoprost/Timolol (Mehrfachdosis-Formulierung mit Konservierungsstof­f) weisen darauf hin, dass die abendliche Anwendung eine höhere augeninnendruc­ksenkende Wirkung als die morgendliche Anwendung hat. Bei der Überlegung, ob die Anwendung morgens oder abends erfolgen soll, ist jedoch auch die Wahrscheinlichkeit der Therapietreue (Compliance) zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bimatoprost/Timolol bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Bimatoprost/Ti­molol Arzneimittel

Die Bimatoprost- und Timolol-Plasmakonzentra­tionen wurden in einer Crossover-Studie bestimmt, in der die monotherapeutische Anwendung der beiden Komponenten bei gesunden Probanden mit Bimatoprost und Timolol verglichen wurde. Dabei war die systemische Resorption der beiden Einzelkomponenten minimal und wurde durch die gemeinsame Applikation in einer einzigen Formulierung nicht beeinflusst.

In zwei 12-Monatsstudien mit Bimatoprost/Timolol Mehrfachdosis mit Konservierungsstof­fen wurde die systemische Resorption bestimmt. Dabei fand sich für keine der beiden Einzelkomponenten eine Wirkstoffkumu­lation.

Bimatoprost

Bimatoprost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge ist die systemische Belastung durch Bimatoprost sehr gering, wobei eine Wirkstoffkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je einem Tropfen 0,03 % Bimatoprost in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Verabreichung die Plasmaspitzen­spiegel erreicht. Innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Konzentration im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von Cmax und AUC0–24 h waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng·h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht eingestellt hatte.

Die Verteilung von Bimatoprost in die Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bimatoprost vor allem im Plasma gefunden. Die Plasmaprotein­bindung von Bimatoprost liegt bei ca. 88 %.

Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bimatoprost gefunden. Die Metabolisierung von Bimatoprost erfolgt danach durch Oxidation, N-Deethylierung und Glukuronidierung zu einer Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.

Bimatoprost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden Probanden wurden bis zu 67 %

einer intravenös verabreichten Dosis über den Urin und 25 % der Dosis über die Fäzes ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Eliminationshal­bwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut lag bei 1,5 l/h/kg.

Charakteristika bei älteren Patienten

Nach zweimal täglicher Applikation lag die mittlere AUC0–24 h bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng·h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng·h/ml). Dieser Befund ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen einer Akkumulation von Bimatoprost im Blut, und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

Timolol

Nach Anwendung von 0,5-prozentigen Augentropfen am Auge von Patienten, die sich einer Kataraktoperation unterzogen, betrug eine Stunde nach der Anwendung die TimololSpitzen­konzentration im Kammerwasser 898 ng/ml. Ein Teil der Dosis wird systemisch resorbiert und dann umfangreich in der Leber metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als Timolol und dessen Metabolite über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaprotein­bindung von Timolol ist gering.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bimatoprost/Ti­molol Arzneimittel

Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung von Bimatoprost/Timolol Mehrfachdosis­Formulierung mit Konservierungsstof­fen am Auge ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der Einzelkomponenten ist gut belegt.

Bimatoprost

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien an Nagern führte eine systemische Exposition, die um das 33– bis 97-Fache über derjenigen lag, die nach Anwendung am Auge beim Menschen erreicht wird, speziesspezifisch zu Aborten.

Bei Affen wurden nach täglicher, okulärer Anwendung von Bimatoprost-Konzentrationen ≥ 0,03 % über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung sowie reversible dosisabhängige periokuläre Veränderungen beobachtet, die durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnet waren. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninproduktion in den Melanozyten, und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wurde. Es wurden keine Funktionsbeein­trächtigungen oder mikroskopischen Veränderungen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten beobachtet, und der den periokulären Veränderungen zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Timolol

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriummonohy­drogenphosphat-Dodecahydrat

Citronensäure-Monohydrat

Natriumchlorid

Salzsäure oder Natriumhydroxid-Lösung (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2      inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

Vor dem ersten Öffnen: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 90 Tage.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.4.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Nach dem ersten Öffnen der Flasche unter 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Packung besteht aus einer weißen LDPE-Flasche (5 ml), die 3 ml Lösung enthält, oder einer weißen LDPE-Flasche (11 ml), die 9 ml Lösung enthält, mit einem Mehrfachdosis-HDPE-Tropfapplikator. Dieser verhindert eine Kontamination des Inhalts durch ein Silikonventil­system, das den Luftrücklauf in die Flasche filtert. Des Weiteren einem manipulationssiche­ren HDPE-Schraubverschluss und einem Karton.

Folgende Packungsgrößen sind erhältlich: Kartons mit 1 oder 3 Flaschen mit 3 ml Lösung oder 1 Flasche mit 9 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

TRB Chemedica AG

Otto-Lilienthal-Ring 26

85622 Feldkirchen

Deutschland

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2205668.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

20.12.2021

10.    stand der information

20.02.2024

Das Medikament ist im ATC-Baum enthalten: